龍腦龍腦的研究與應(yīng)用

龍腦龍腦的研究與應(yīng)用

龍腦也被稱為婆羅洲。根據(jù)來源，它分為自然龍腦和合成龍腦。自然龍腦根據(jù)不同的旋轉(zhuǎn)光分為右旋龍腦（1m）和左龍腦（艾片）。合成龍腦是龍腦和異龍腦的混合體。天然右旋龍腦(d-Bormeol)自古就是一種珍貴藥材和名貴香料,它廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、香料、化妝品、食品工業(yè)上。右旋龍腦的消炎、鎮(zhèn)痛作用優(yōu)于左旋和消旋冰片,在龍腦香氣評定中的等級遠高于其它冰片產(chǎn)品。目前天然右旋龍腦均從植物中提取,來源單一,以往我國右旋龍腦基本依賴進口,價格較高,因此尋找右旋龍腦的新來源具有重大價值。1天然膠片梅片天然右旋龍腦主要應(yīng)用在醫(yī)藥、香料、化妝品和食品工業(yè)方面。我國自古就有應(yīng)用龍腦的習(xí)俗,功效為通諸竅,散郁火,去翳明目,消腫止痛;主治中風(fēng)口噤,熱痛神昏,驚癇痰迷,氣閉耳聾,喉痹,口瘡,中耳炎,癰腫,痔瘡,目赤翳膜,蟯蟲病等。許多傳統(tǒng)中藥,如云南白藥、雙料喉風(fēng)散等均以天然冰片(梅片)入藥,現(xiàn)在由于價格高,許多場合以合成冰片代替,但急救、兒童用藥等仍用天然冰片?，F(xiàn)代制藥也很重視龍腦的應(yīng)用開發(fā),如德國研制龍腦抗癌制劑已獲專利;右旋龍腦在抑制癌細胞生長方面的作用正在研究,有多個添加天然龍腦的藥物配方被研制出來,用于治療直腸癌、宮頸癌、陰道癌、血管癌、惡性淋巴瘤和治療癌癥疼痛等方面已取得不同程度的效果;日本已從龍腦香科植物中提取到抑癌效果明顯的化合物,也從側(cè)面體現(xiàn)了龍腦的應(yīng)用潛力;保加利亞也在做龍腦治療皰疹的生物實驗。右旋龍腦可用作高級香水的定型劑,用于配置高級香水,目前市場上可以購買到龍腦香水。按美國食用香料制造者協(xié)會規(guī)定,龍腦可作香料添加劑;按我國食品添加劑使用衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn),龍腦可用于配置薄荷、白檸檬和果仁等香精。天然龍腦的應(yīng)用研究還在繼續(xù)進行,如菲律賓用龍腦制昆蟲驅(qū)避劑和空氣脫臭劑。2右旋龍腦生產(chǎn)方法2.1提取天然右旋龍腦的最佳條件天然冰片為龍腦香科植物龍腦香樹脂的加工品或樹干及樹枝經(jīng)水蒸餾升華,冷卻后所得的結(jié)晶(龍腦冰片),主產(chǎn)印度尼西亞的蘇門答臘等地。經(jīng)過多年努力,我國科研人員發(fā)現(xiàn)了三種樟科植物可提取天然冰片。中國科學(xué)院植物研究所在江西發(fā)現(xiàn)了已趨瀕危而經(jīng)濟價值高的樟樹的一個種內(nèi)新類型——龍腦樟,證明了龍腦樟是一個穩(wěn)定的種內(nèi)類型,其葉是提取右旋龍腦的原料。江西吉安林科所的科研人員利用龍腦樟的樹葉生產(chǎn)天然冰片,湖南新晃縣利用油樟的一種化學(xué)型——龍腦型植物,華南植物研究所利用陰香的一種化學(xué)型——梅片樹提取天然右旋龍腦。三種新資源都屬于樟科植物,分屬不同種(即樟、油樟、陰香)植物中的一種化學(xué)型。上述天然右旋龍腦均從樹葉中提取,而樹葉生長周期短,因此這些樟科植物葉片被認為是我國提取天然右旋龍腦的最佳天然資源。新晃林業(yè)局孫秀泉等以含右旋龍腦樟樹枝葉為原料經(jīng)水蒸氣蒸餾、升華得到70%～80%粗d-龍腦,工藝如圖1,已取得發(fā)明專利。宋永芳等為制備高純度天然d-龍腦,進行了不同溶劑、不同溶劑量、結(jié)晶次數(shù)和結(jié)晶時間對d-龍腦純度影響的研究。結(jié)果表明,汽油是結(jié)晶d-龍腦最好的溶劑,當(dāng)物料比為1:1.7～2.0、結(jié)晶時間4d以上時,天然d-龍腦的純度可達99%以上。2005,懷化市第一個世界銀行貸款農(nóng)業(yè)綜合開發(fā)科技項目——新晃龍腦樟項目正式啟動。計劃用4年時間在新晃建設(shè)原料基地466.67公頃,達到年產(chǎn)右旋龍腦(天然冰片)35噸的規(guī)模。吉安林科所工藝如圖2所示,流程與上述基本相同,通過實驗研究確定了各步的工藝條件,已進行產(chǎn)業(yè)化開發(fā),產(chǎn)品已列2005版中國藥典新增品種和國家重點新產(chǎn)品。廣東梅州制藥廠曾利用華南植物研究所技術(shù),在梅州建立梅片樹種植基地,提取天然梅片主要供本廠生產(chǎn)喉風(fēng)散用,其生產(chǎn)工藝與上述工藝流程基本相同。目前從植物中提取仍是天然右旋龍腦生產(chǎn)的唯一方法,下述化學(xué)合成法和生物法由于技術(shù)原因仍未能得到純的右旋龍腦。目前科研人員在種苗培育、推廣種植及產(chǎn)品開發(fā)等方面仍在繼續(xù)研究中。2.2催化劑和龍腦的制備由于天然龍腦從植物中提煉而成,其生產(chǎn)成本高,資源稀缺,價格昂貴,滿足不了人們對龍腦的需求,而合成龍腦原料易得,價格低廉,因此許多廠家用合成龍腦代替天然龍腦,有人甚至認為這是發(fā)展的必然趨勢。目前工業(yè)上以松節(jié)油中的α-蒎烯作原料,經(jīng)有機酸加成反應(yīng)成酯,再經(jīng)皂化反應(yīng)制得合成冰片。合成冰片中右旋龍腦及其異構(gòu)體的相對含量受反應(yīng)條件的影響,反應(yīng)難以控制,易發(fā)生爆炸,產(chǎn)量低,產(chǎn)品中異龍腦含量高。因此,提高合成龍腦的產(chǎn)率和產(chǎn)品中龍腦含量以及合成工藝的安全性是亟待解決的問題。劉鑄晉等采用自制的GC-82型固體酸為催化劑,以α-蒎烯直接水合生成龍腦,產(chǎn)物中含46%龍腦、11.7%α-松油醇和其它萜烯產(chǎn)物。反應(yīng)是立體選擇性的,產(chǎn)物中分離得到龍腦含正龍腦90.7%、異龍腦9.3%。副反應(yīng)生成的萜烯餾分可重復(fù)利用。GC-82型催化劑有很好的活性、選擇性及相當(dāng)好的穩(wěn)定性與再生性,再生后催化劑的性能基本可恢復(fù)到新生催化劑的水平。還考察了溫度效應(yīng)、蒎烯和催化劑及水的配比、溶劑效應(yīng)等問題。陳慧宗等以納米固體超強酸為催化劑,以α-蒎烯和草酸為原料合成龍腦,產(chǎn)率和龍腦含量較高。反應(yīng)式如下:結(jié)果發(fā)現(xiàn)低溫時龍腦含量高,但太低溫影響產(chǎn)率,兼顧產(chǎn)率和龍腦含量,以(65℃1h,75℃4h,90℃1h)程序升溫方式效果最好;催化劑用量為a-蒎烯質(zhì)量分數(shù)的3%時產(chǎn)率最高,達70.9%,并且龍腦含量較高,達48%;該催化劑有較好的再生重復(fù)使用性;用柱層析法能將龍腦、異龍腦完全分離,得到純度為99%以上的龍腦。張淑嫻等用含銅催化劑(Ⅰ)和含鋅催化劑(Ⅱ)在常壓下的液相和氣相催化異構(gòu)化反應(yīng),發(fā)現(xiàn)異龍腦在常壓下可部分催化脫氫生成樟腦,部分催化異構(gòu)化生成龍腦,最后得到樟腦、龍腦和異龍腦的混合物。合成冰片含有左旋龍腦和右旋龍腦等,一般認為是消旋體,朱炳輝等認為α-蒎烯是一手性化合物且橋環(huán)上存在兩個甲基,它與有機酸起加成反應(yīng)以及生成物的皂化反應(yīng)的反應(yīng)歷程較為復(fù)雜,空間效應(yīng)起一定的作用,反應(yīng)條件將會影響各生成物的相對含量;合成冰片中由于異龍腦的旋光異構(gòu)體的相對含量較為接近,所以其旋光度主要是取決于左旋龍腦與右旋龍腦含量的差值;不同批次的合成冰片中右旋龍腦的含量變化范圍相當(dāng)大,而且常用的合成冰片生產(chǎn)工藝更傾向于生成較多的左旋龍腦和較少的右旋龍腦。他們采用手性毛細管柱作為分析柱,用氣相色譜法和氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法對天然冰片、艾片和合成冰片進行測定,合成冰片中的左旋龍腦與右旋龍腦可完全分離。中科院廣州化學(xué)研究所采用絲光沸石催化水合反應(yīng),龍腦產(chǎn)率28%～32%,產(chǎn)品比旋光度+320,催化劑使用壽命在兩年以上,正龍腦含量在95%以上,其高純度、高光學(xué)活性可接近天然龍腦產(chǎn)品。目前我國合成冰片的生產(chǎn)和消費量很大,但由于合成龍腦藥效較差,毒性較大,某些急救、兒科用的中成藥仍采用天然冰片入藥,隨著人們環(huán)保意識的增強和生活質(zhì)量的提高,回歸自然已是人心所向,天然右旋龍腦的開發(fā)應(yīng)用正受到重視。從上述結(jié)果看,通過改造工藝定向得到高右旋龍腦含量的龍腦,或通過合適的拆分方法從合成龍腦中分離得到高純度右旋龍腦是有可能的。2.3右旋龍腦的合成目前右旋龍腦的生產(chǎn)只能從植物中提取,受到資源和環(huán)境制約,根據(jù)植物細胞的特性,利用植物細胞培養(yǎng)生產(chǎn)高純度右旋龍腦理論上是可行的,而植物細胞培養(yǎng)具有產(chǎn)量高、少占地、不受自然條件限制、不受病蟲害侵擾等優(yōu)點,可以控制生物合成途徑獲得所需產(chǎn)物。目前已有大量的植物次生代謝物通過植物細胞培養(yǎng)成功獲得,我們已經(jīng)從產(chǎn)右旋龍腦陰香成功誘導(dǎo)得到愈傷組織,正在進行進一步研究。另外植物細胞培養(yǎng)進行生物轉(zhuǎn)化也有許多成功例子,利用植物細胞將右旋龍腦的前體物質(zhì)轉(zhuǎn)化為右旋龍腦也