微生物與寄生蟲：感染與腫瘤組總論及HIVHBV

感染與腫瘤什么是感染？感染指病原體突破機(jī)體防御屏障，通過與免疫系統(tǒng)相互作用，造成組織器官不同程度損傷的病理過程。感染共同特點(diǎn)：1.病原體侵入并定植于某一組織2.通過適應(yīng)宿主環(huán)境而增殖3.抵抗或逃避機(jī)體防御機(jī)制4.釋放毒性物質(zhì)5最終導(dǎo)致組織損傷細(xì)胞癌變（Cellcarcinoma

）癌癥是細(xì)胞的遺傳性紊亂（geneticdisorder

），是細(xì)胞水平的多基因遺傳疾病。原癌基因（oncogene）：調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂的正?；?，擔(dān)當(dāng)其發(fā)生突變而保持活性時(shí)，細(xì)胞生長(zhǎng)失控。例如基因序列改變，原癌基因的低甲基化水平。抑癌基因（anti-oncogene）：抑制細(xì)胞分裂，當(dāng)其不能表達(dá)或基因失活時(shí)，導(dǎo)致細(xì)胞癌變。腫瘤發(fā)生（

tumorigenesis）

細(xì)胞癌變往往需要多個(gè)腫瘤相關(guān)基因的協(xié)同作用，要經(jīng)過多階段的演變，其中不同階段涉及不同腫瘤相關(guān)基因的激活與失活，這些基因的激活與失活在時(shí)間上有先后順序，在空間位置上也有一定的配合，所以腫瘤細(xì)胞表型的最終形成是這些被激活與失活的相關(guān)基因共同作用的結(jié)果。腫瘤微環(huán)境腫瘤微環(huán)境指腫瘤局部浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞及所分泌的活性介質(zhì)等與腫瘤細(xì)胞共同構(gòu)成的局部?jī)?nèi)環(huán)境。主要是由多種不同的蛋白質(zhì)和細(xì)胞組成。腫瘤微環(huán)境不僅僅起支架作用，還能夠分泌出大量的生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子，例如炎性/免疫細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、間充質(zhì)來源細(xì)胞(成纖維細(xì)胞)、細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix，ECM;其成分包括膠原蛋白、層粘連蛋白和蛋白多糖復(fù)合物)感染與腫瘤的關(guān)系免疫細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境的形成中起關(guān)鍵作用。比如腸癌引起固有淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)失調(diào)（Th1，Th17，Th2），并刺激TAMs（腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞），從而抑制機(jī)體免疫功能。MDSCs（髓系抑制細(xì)胞）在癌癥和其他疾病中具有負(fù)向調(diào)控免疫應(yīng)答的功能。正常情況下，是樹突狀細(xì)胞(DC)、巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞的前體，能迅速地分化為成熟的粒細(xì)胞、DCs和巨噬細(xì)胞，并進(jìn)入相應(yīng)的器官、組織，發(fā)揮正常免疫功能。慢性炎癥（chronicinflammation）致炎因子持續(xù)存在并且損傷組織是發(fā)生慢性炎癥的根本原因。慢性炎癥還可潛隱緩慢地逐漸發(fā)生，臨床上開始并無急性炎癥表現(xiàn)，常見于細(xì)胞內(nèi)感染（如結(jié)核桿菌、病毒感染），這些病原體的毒力不強(qiáng)，但可引起免疫反應(yīng)，促使細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子。細(xì)菌、病毒、立克次體、支原體、真菌、螺旋體和寄生蟲等為炎癥最常見的原因。它們通過在體內(nèi)繁殖，產(chǎn)生、釋放毒素直接導(dǎo)致細(xì)胞和組織損傷，而且還可通過其抗原性誘發(fā)免疫反應(yīng)導(dǎo)致慢性炎癥。在腫瘤、感染、炎癥、敗血癥、外科損傷等其它病理?xiàng)l件下，受細(xì)胞因子的作用，這些髓系來源的前體細(xì)胞成熟受阻，因而停留在各個(gè)分化階段，成為具有免疫抑制功能的MDSCs，并通過細(xì)胞因子趨化聚集在炎癥部位。核粒桿菌是革蘭氏陰性口腔細(xì)菌，在腫瘤和腺癌中多見。當(dāng)小鼠體內(nèi)不適合核粒桿菌的寄生地時(shí)，口腔上皮中分泌大量的CCL2，可能通過CCL2募集MDSCs是細(xì)菌或腫瘤保護(hù)自身免疫逃逸時(shí)的一種普遍方式。一般慢性炎癥的基本病理變化癥的基本病理變化包括局部組織的變質(zhì)（alteration）、滲出（exudation）和增生（proliferation）。2002年《自然》雜志副刊刊登了Coussens和Werb寫的“炎癥與癌癥”的綜述文章：

1.很多慢性炎癥伴有癌癥如支氣管炎與肺癌，返流性食管炎與食管癌，腸道炎癥與大腸癌，慢性胰腺炎與胰腺癌，膀胱炎與膀胱癌，紫外線皮膚炎癥與黑色素瘤，等等。

2.很多癌癥伴有感染背景

如肝細(xì)胞癌與乙型/丙型肝炎（病毒），膽管細(xì)胞癌與膽管炎（肝吸蟲），膽囊癌與膽囊炎膽石癥（細(xì)菌），胃癌與胃炎，胃潰瘍（幽門螺桿菌），皮膚癌與慢性骨髓炎（細(xì)菌），宮頸癌與慢性宮頸炎（人乳頭狀瘤病毒），等等?？傊芏喟┌Y發(fā)生在感染、慢性刺激和炎癥的部位，無論是病毒、細(xì)菌或其他原因引起的炎癥都與癌癥有密切關(guān)系。新近發(fā)現(xiàn)的肝癌危險(xiǎn)因素中還包括一些代謝疾病，如肥胖、非酒精性脂肪肝等，可能導(dǎo)致癌癥，也同樣通過炎癥這一渠道。

病毒HBV，HPV，HCV，HIV，EBV，CMV，AAV，HTLV寄生蟲弓形蟲，華支睪吸蟲，曼氏血吸蟲真菌黃曲霉菌毒素細(xì)菌幽門螺旋桿菌（Helicobacterpylori）關(guān)于阿司匹林，最值得介紹的是2010年《柳葉刀》的一篇文章，這是8個(gè)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、包括25570名病人的長(zhǎng)期研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)每天用藥75毫克（這是一個(gè)較小的劑量），5年后癌癥風(fēng)險(xiǎn)降低了30%～40%。如果用藥20年，癌癥風(fēng)險(xiǎn)的下降分別為：前列腺癌10%、肺癌30%，結(jié)腸癌40%、食管癌60%。但是生效時(shí)間較長(zhǎng)：用藥5年生效的有咽喉癌、胰腺癌、腦癌和肺癌，用藥10年生效的有直腸癌、胃癌，用藥15年生效的有前列腺癌。而阿司匹林防癌的機(jī)制可能是抑制一個(gè)稱為COX2的分子。人類免疫缺陷病毒

（humanimmunodeficiencyvirus,HIV）

HIV分類HIV-1:

全球流行；毒株各主要基因間的變異率小；實(shí)驗(yàn)室的臨床研究主要以HIV-1為主。HIV-2:

西非流行；與HIV-1間各基因的變異率可達(dá)

60%，而與SIVmac基因間變異率只有30%；毒力較弱，引起的病程較長(zhǎng)，癥狀較輕。

SIV:

猴免疫缺陷病毒，感染獼猴，引起與人艾滋病相似的疾病。生物學(xué)特性形態(tài)與結(jié)構(gòu)

核酸：兩條相同單正鏈RNA與核衣殼蛋白(P7)結(jié)合，形成雙體結(jié)構(gòu)

衣殼：雙層內(nèi)層為衣殼蛋白（P24)

外層為內(nèi)膜蛋白（P17)包膜:

脂質(zhì)雙層刺突:

gp120，gp41

核衣殼HIVgp120與靶細(xì)胞表面的CD4分子結(jié)合；gp120構(gòu)象變化，暴露出其掩蓋的gp41；gp120-CD4結(jié)合CCR5，gp41的N端嵌入細(xì)胞膜，病毒包膜與細(xì)胞膜融合，病毒核心進(jìn)入靶細(xì)胞。HIV侵入免疫細(xì)胞機(jī)制示意圖傳播途徑1.同性或異性性行為2.輸入帶有HIV的血液或血制品、器官或骨髓移植、人工受精、靜脈吸毒者共用污染的注射器及針頭3.母嬰垂直傳播HIV相關(guān)腫瘤惡性程度較高的非霍奇金淋巴瘤（如伯基特淋

巴瘤和免疫母細(xì)胞瘤）原發(fā)性腦部非霍奇金淋巴瘤卡波西肉瘤侵襲性宮頸癌非霍奇金淋巴瘤高度惡性的Burkitt淋巴瘤（BL）中度惡性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）為多見T細(xì)胞淋巴瘤少見艾滋病患者與普通人群相比，非霍奇金淋巴瘤發(fā)生概率明顯升高病理分型侵襲性宮頸癌人類乳頭瘤病毒是引起宮頸異常和原位癌的病因之一，HIV感染者和普通人群相比，風(fēng)險(xiǎn)高10%疾病進(jìn)展迅速，預(yù)后差HAART治療對(duì)宮頸異常者有益原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCL）定義為病變?cè)陲B腦和脊髓，無全身其他部位侵犯AIDS相關(guān)性發(fā)病率2-6%卡波西肉瘤卡波西肉瘤是HIV感染者最常見腫瘤，是AIDS相關(guān)性腫瘤臨床診斷根據(jù)典型皮膚損傷表現(xiàn)，也可通過組織病理學(xué)確診。內(nèi)臟累及較少，大概10%患者，通過CT，氣管鏡和內(nèi)窺鏡發(fā)現(xiàn)。HIV對(duì)CD4+T細(xì)胞損害的機(jī)制1）病毒感染對(duì)細(xì)胞的直接殺傷作用病毒包膜糖蛋白插入細(xì)胞膜或病毒的出芽釋放，增加了細(xì)胞膜的通透性；HIV增殖時(shí)可產(chǎn)生大量未整合的病毒cDNA,干擾細(xì)胞的正常生物合成；導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞融合，形成多核巨細(xì)胞，喪失正常分裂能力，導(dǎo)致細(xì)胞溶解。HIV對(duì)CD4+T細(xì)胞損害的機(jī)制2)免疫病理所引起的細(xì)胞損傷：受染細(xì)胞膜上表達(dá)病毒的包膜糖蛋白，可激活特異性CTL的識(shí)別，或特異性抗體介導(dǎo)的ADCC作用而破壞細(xì)胞；HIV誘導(dǎo)自身免疫，激活大量CD4+T細(xì)胞，造成細(xì)胞免疫缺損。3)HIV感染誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡：病毒激活T細(xì)胞凋亡基因，表達(dá)FAS受體治療方法1.核苷類化合物奇多夫定（azidothymidine，AZT，疊氮胸苷）作用靶點(diǎn)病毒反轉(zhuǎn)錄酶副作用抑制骨髓，易致病毒耐藥拉夫米定（lamivudine，雙脫氧硫代胞嘧啶核苷，3TC）也可治療HBV副作用病毒聚合酶突變而耐藥2非核苷類化合物膦甲酸鈉（phosphonoformicacid，PFA，foscarnet）抑制HIV反轉(zhuǎn)錄酶奈韋拉平（nevirapine），吡啶酮（pyridone），地拉韋啶（delavird