醫(yī)藥工藝用水系統設計

醫(yī)藥工藝用水系統設計

《醫(yī)藥工藝用水系統設計規(guī)范》編制組武漢醫(yī)藥設計院醫(yī)藥工藝用水系統設計醫(yī)藥工藝用水的范疇（簡介）醫(yī)藥工藝用水的水質（簡介）醫(yī)藥工藝用水的用途（簡介）GMP2010版對醫(yī)藥工藝用水的要求（簡介）醫(yī)藥工藝用水系統設計（重點介紹）管路設計（重點介紹）管道的材質、閥門和附件（簡介）醫(yī)藥工藝用水的范疇

醫(yī)藥工藝用水醫(yī)藥生產工藝中使用的水飲用水純化水注射用水滅菌注射用水不屬于醫(yī)藥工藝醫(yī)藥工藝用水的水質應符合《中華人民共和國藥典》的質量標準醫(yī)藥生產工藝規(guī)程相關要求醫(yī)藥工藝用水至少應當采用飲用水。醫(yī)藥工藝用水的用途飲用水中藥材洗滌、浸潤和提取純化水的原水醫(yī)藥工藝用水的用途純化水無菌制劑的原料提取非無菌制劑的配料直接接觸非無菌產品的設備、容器、包材的最后一次清洗非無菌原料藥的精制工藝用水注射用水的原水純蒸汽的水源醫(yī)藥工藝用水的用途注射用水無菌原料藥精制工藝用水直接接觸無菌原料藥的包材的最后清洗用水無菌制劑的配料直接接觸無菌制劑的包材的最后清洗用水純蒸汽的水源GMP2010版對醫(yī)藥工藝用水的要求第九十六條制藥用水應當適合其用途，并符合《中華人民共和國藥典》的質量標準及相關要求。制藥用水至少應當采用飲用水。第九十七條水處理設備及其輸送系統的設計、安裝、運行和維護應當確保制藥用水達到設定的質量標準。水處理設備的運行不得超出其設計能力。第九十八條純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應當無毒、耐腐蝕；儲罐的通氣口應當安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設計和安裝應當避免死角、盲管。GMP2010版對醫(yī)藥工藝用水的要求第九十九條純化水、注射用水的制備、貯存和分配應當能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。第一百條應當對制藥用水及原水的水質進行定期監(jiān)測，并有相應的記錄。第一百零一條應當按照操作規(guī)程對純化水、注射用水管道進行清洗消毒，并有相關記錄。發(fā)現制藥用水微生物污染達到警戒限度、糾偏限度時應當按照操作規(guī)程處理。醫(yī)藥工藝用水系統設計醫(yī)藥工藝用水系統設計流程確定設備設計與選擇工藝用水的分配輸送工藝用水系統的清洗、消毒或滅菌工藝用水的水質監(jiān)控流程確定應根據原水水質、產品對工藝用水水質的要求選擇醫(yī)藥工藝用水工藝流程純化水工藝流程有多種選擇預處理、離子交換法與一級反滲透組合工藝預處理、二級反滲透法預處理、二級反滲透與電法去離子系統組合純化水制備工藝流程比較工藝用水制備流程電導率25℃（μs/cm）備注一級反滲透+離子交換法0.0725±0.025符合藥典要求≯5.1，水質最高二級反滲透法1.55±0.162符合藥典要求≯5.1，水質第三二級反滲透+電法去離子0.20±0.558符合藥典要求≯5.1，水質其次高注射用水制備流程中國藥典規(guī)定的方法以純化水為原水，蒸餾法制備蒸餾是世界各國制備注射用水首先方法蒸餾方法以相變?yōu)榛A制備的注射用水水質穩(wěn)定蒸餾是一個消毒滅菌過程在蒸餾水機新鮮注射用水出口處取樣總是檢不出細菌蒸餾方法可靠、使用安全注射用水制備流程美國藥典規(guī)定的方法注射用水可以由飲用水經蒸餾或反滲透制得并不要求必須用純化水為源水來制備注射用水美國的飲用水標準與中國的并不相同對水質的控制絕不局限于以往的項目及指標上，而且延伸到了系統的設計、建造、驗證及運行監(jiān)控等各個方面反滲透法制備注射用水的穩(wěn)定性不如蒸餾法

反滲透裝置是在常溫下運行，不具備可靠的的抗微生物污染的能力在日本法規(guī)規(guī)定的方法蒸餾、反滲透、超濾設備設計與選擇

預處理設備應根據原水水質配備，出水水質應符合后續(xù)處理設備的進水要求原水中的游離氯超過后續(xù)設備進水標準時，會影響設備的運行使用壽命和出水水質，離子交換柱電滲析器電法去離子系統反滲透裝置當原水中鐵、錳含量較高，超過后續(xù)去離子設備的進水標準時，會影響設備的運行使用壽命和出水水質設備設計與選擇設備應考慮清洗消毒措施多介質過濾器需定期反沖洗必要時可以對多介質過濾器進行化學或加熱消毒（ISPE／WHO）活性炭過濾器應能定期反沖和消毒反滲透水處理裝置應定期進行化學清洗和消毒若反滲透膜具有承受80℃以上巴氏消毒的性能，那么可將巴氏消毒作為首選的消毒方法設備設計與選擇應根據實際用水量的要求選擇反滲透裝置反滲透裝置的容量選擇過大而導致運行率太低，會造成微生物在組件內大量繁殖，因此，產能過大不利于控制水質當采用電法去離子（EDI）設備時，宜以反滲透作為它的前處理工序RO裝置適合于含鹽量高的水源，RO除鹽容量很大，能保持較高脫鹽率EDI裝置適合于含鹽量低的水源，交換容量非常有限設備設計與選擇多效蒸餾水機宜設置原水進料箱和原水高壓泵多效蒸餾水機宜通常要求進水壓力≥0.5MPa電力成本較低的地區(qū)，選用熱壓式蒸餾水機較為經濟汽壓式蒸餾水機蒸汽耗量小，但電量消耗較大設備設計與選擇工藝用水貯罐應采用無毒、不釋放顆粒的耐腐蝕材料制造工藝用水貯罐廣泛使用低碳優(yōu)質不銹鋼制造符合衛(wèi)生消毒要求的材料低碳不銹鋼聚丙烯聚偏氟乙烯聚四氟乙烯等聚偏氟乙烯（PVDF）被認為可以在80℃定期消毒或121℃下的蒸汽殺菌WHO藥品生產質量管理規(guī)范附錄3制藥用水中規(guī)定制藥用水系統如果使用不銹鋼材料，級別至少是316L設備設計與選擇工藝用水貯罐最低處有排（放）口，可排盡，不積水排水管口設置在貯罐的最低處應當考慮到必要時將罐內的水全部排空的要求罐底排水管的管徑應按照輸送泵進水要求計算排水管路少設彎頭,減少泵吸入管路損失設備設計與選擇工藝用水貯罐應設有液位計量裝置適合工藝用水貯罐的液位計量裝置都是電信號液位控制裝置液位開關電容式液位計隔膜壓力式液位計稱重式液位計雷達液位計等為確保系統安全運行,罐內還可加設高低液位報警開關或與輸送泵聯鎖的流量開關。設備設計與選擇工藝用水貯罐再循環(huán)系統貯罐頂部應設置噴淋裝置（噴淋球或噴淋管）噴淋裝置的選型及安裝位置的確定與罐頂設計應結合考慮確保貯罐頂及罐頂件所有的內表面隨時處于濕潤更新狀態(tài)，并維持腔體內的溫度>80℃回水的壓力與流量應確保噴淋裝置能有效的工作噴淋裝置的設計要考慮易于拆裝噴淋裝置需定期拆下檢查設備設計與選擇工藝用水貯罐在貯罐的的通氣口應安裝不脫落纖維的0.22цm的疏水性通氣過濾器聚四氟乙烯或聚偏氟乙烯過濾器筒體為316L不銹鋼,內壁拋光，具有衛(wèi)生級接口過濾器通量要考慮最大的泵流量或蒸汽消毒后迅速冷凝時的最大氣流速度(無正壓保護系統時)注射用水貯罐通氣過濾器的不銹鋼外殼宜采用電或蒸汽加熱使過濾器高于罐內水溫10℃左右。為了避免通氣過濾器的疏水性濾芯表面形成水膜或被二次蒸汽凝結水堵塞過濾器的出氣口應裝有切斷閥，并應設置在方便安裝、拆換的位置通氣過濾器需定期拆卸、清洗、滅菌、烘干,進行完整性測試，再裝于罐上進行SIP設備設計與選擇工藝用水貯罐當采用大于等于0.1MPa蒸汽滅菌時貯罐應按壓力容器設計貯罐上應設置泄壓閥或防爆膜防爆膜應配有破裂指示劑，以便及時發(fā)現破裂，避免系統的完整性受到損害泄壓閥或防爆膜應達到衛(wèi)生設計標準加熱貯存的工藝用水貯罐罐體應保溫保溫材料氯元素含量不得超過25mg/Kg，以避免氯離子所致的腐蝕保溫材料不應采用石棉制品保溫層表面應平整、光潔，不得有顆粒性物質脫落，并應用金屬薄板包裹保護設備設計與選擇工藝用水貯罐貯罐保持在0.1-0.2BAR無油空氣(與氮氣比較)的好處:低安裝成本,低操作成本,無窒息危險改善氧化層氮氣好處:對抗氧性產品有好處抑制了好氧性細菌的滋生有效控制了電導率和PH(無CO2)設備設計與選擇設備設計與選擇水泵應采用衛(wèi)生設計泵上所有與注射用水接觸的零部件表面的Ra=0.8μm易拆卸的結構形式易清潔的開式葉輪注射水輸送泵的密封宜采用加注射水潤滑沖洗的雙端面密封純化水輸送泵的密封加純化水潤滑沖洗的雙端面密封硬質碳化硅單機械密封設備設計與選擇泵應處于供水系統的低點為了排除離心泵供水時可能引起微粒污染的氣蝕，應充分考慮泵的性能曲線和吸水壓頭要求泵外殼底部應能使系統完全排除積水泵出水口宜設置為45°角使泵內上部空間無容積式氣隙,避免純蒸汽滅菌后殘余蒸汽聚集在泵體的上部，從而影響泵的運轉。尤其是注射用水輸送泵應更加重視抗微生物污染的適宜性設備設計與選擇輸送泵的選型應滿足系統運行過程中可能提供的高峰用水量+回水流量系統管道阻力較大情況下的系統壓力相對于外部大氣正壓狀態(tài)外輸送泵的選型還應考慮防止微生物污染系統具有一定汽蝕條件下可以正常運轉注射用水輸送泵宜采用變頻泵,通過改變泵的轉速,使整個循環(huán)回路流速始終處于1.0m/s（ISPE0.914）以上建議不采用備用泵設計,以避免微生物污染的風險如果系統配置了備用泵，應定時讓泵交替運行，并以支路連續(xù)循環(huán)的方式將少部分水以不小于1.0m/s的速度始終通過備用泵工藝用水的分配輸送工藝用水的分配輸送應當能夠防止微生物的滋生

分配輸送方式純化水采用常溫系統輸送循環(huán)輸送（推薦）非循環(huán)輸送注射用水批次操作罐系統批次操作罐系統要求至少使用二個罐，用戶在使用一個貯罐的同時，另一個貯罐在注水或進行檢驗，水在檢驗合格后才能使用通常情況下，貯罐中的水在24h后被排空，在重新注水之前需要對罐進行滅菌合格后由QA放行此類系統非常少見動態(tài)/連續(xù)操作罐系統對單個貯罐連續(xù)注水以滿足最大用水負荷，并連續(xù)為用戶提供穩(wěn)定水質的水。工藝用水的分配輸送注射用水的分配輸送系統批次操作罐系統工藝用水的分配輸送注射用水的分配輸送系統動態(tài)/連續(xù)操作罐系統

單管式循環(huán)管道系統

工藝用水的分配輸送注射用水的分配輸送系統動態(tài)/連續(xù)操作罐系統

并聯雙管式循環(huán)管道系統

工藝用水的分配輸送注射用水的分配輸送系統動態(tài)/連續(xù)操作罐系統

獨立雙管式循環(huán)管道系統工藝用水的分配輸送注射用水的分配輸送系統具體設置可根據工藝過程的需要進行決定單管式主要用于用水點少或相對較集中、管線較短的場合并列雙管式主要用于水點多、用水區(qū)域范圍較大,單循環(huán)配水環(huán)路供水不經濟、或不宜采用加大流速的的場合獨立雙管式循環(huán)管道系統主要用于用水點溫度要求不同的場合工藝用水的分配輸送注射用水的分配輸送系統ISPE列出的8種形式

工藝用水的分配輸送工藝用水的分配輸送工藝用水的分配輸送工藝用水的分配輸送工藝用水的分配輸送工藝用水的分配輸送工藝用水的分配輸送工藝用水的分配輸送中國GMP2010版注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)輸送分配輸送管路防止微生物的滋生的保證措施工藝用水的分配輸送管路要盡量避免采用子回路輸送工藝用水輸送管路應符合以下要求總長度(不含管道彎曲、彎頭等)小于400m循環(huán)回水的壓力能確保噴淋裝置能有效的工作：靜止噴淋裝置工作壓力為0.1~0.3MPa,；旋轉噴射裝置的正常操作壓力約0.3~1.3MPa循環(huán)供水管路的直徑DN不大于65mm循環(huán)回水流速≥1.0m/s此外循環(huán)輸送管路供水干管水流流速宜大于1.5m/s循環(huán)回水流量宜大于泵出口流量的50%使用點不參與主回路循環(huán)的支管長度不宜大于這段管徑的3倍。工藝用水的分配輸送為了保證循環(huán)回路流速達到規(guī)定的要求、管內始終保持正壓以及合理運行費用，可使用變頻泵在回水管路上設置流量計和壓力控制閥門來解決對于多循環(huán)回路的注射用水系統，也可以采用每個環(huán)路單獨配置水泵的辦法來解決工藝用水的分配輸送循環(huán)回水流速≥1.0m/s，流體保持湍流工藝用水的分配輸送工藝用水的分配輸送為什么循環(huán)回水流量要宜大于泵出口流量的50%工藝管路流量的設計秒流量為Q=Qmax+Q回

回水流量Q回的加入可使管路內的注射用水在各種使用條件下都處于湍流狀態(tài),同時又不致由于流速的過分增加造成能耗的增加一般，回水流量不要小于工藝最大用水量，即當管徑一定時,管內流速在極端條件下相差1~2倍IPSE的專家建議循環(huán)返回貯罐的預計消耗流量的典型設計值至少為最大值的1.5倍回水流量取值太小，如Q回=0.3Qmax，在用水量高峰條件下、泵功率不能改變時，會使回水管內流速降低，甚至造成不充滿的回流，用水點可能產生真空工藝用水的分配輸送工藝用水的分配輸送特別指出：L/D≤3L表示主回路管道的外壁到支管端頭的距離有資料建議：L/D≤6L是指主回路管道的中心線到支管端頭的距離上述的L的意義完全不同WHOGMP制藥用水（附錄3）規(guī)定L/D≤1.5ASMEBPE標準L/D≤2。工藝用水的分配輸送工藝用水的分配輸送上述對L/D進行規(guī)定的目的在注射用水系統設計中要消除死角或盡可能減少死角的長度不是盲目去追求一定要達到某一嚴格的限度標準應該將注射用水系統設計的重點落實在系統長期監(jiān)控的最終結果上如果L/D≤3，不會對注射用水的質量造成影響，系統微生物及細菌能有效控制，稍長也是可以的相反，如果可能對注射用水的質量造成影響，任何死角都是不允許的即便是沒有分支的單路管道，如果不進行維護，不經常清洗或滅菌，也可以產生死角應該指出：如果沒有專用組件，很多支管尺寸很難滿足規(guī)定的L/D，尤其是L/D≤2或L/D≤1.5隨著技術的進步，零死角閥門也已經在注射用水分配系統中得到應用。工藝用水的分配輸送注射用水二級循環(huán)輸送系統當不能滿足上述保證措施要求時應設置子回路系統輸送工藝用水當采用二次分配系統循環(huán)輸送注射用水時，二次貯罐應作為用水點參與一次循環(huán)管路循環(huán)，且應在所服務的生產車間內布置二次貯罐，如圖例如：在站房設一個中央制水系統，設一級分配循環(huán)回路，在每個單體或車間或車間組合設獨立子回路工藝用水系統的清洗、消毒或滅菌工藝用水貯罐和循環(huán)系統應設置清洗、消毒或滅菌設施在正常、連續(xù)生產情況下或當水質劣化、微生物指標超過糾偏限度時，工藝用水貯罐和循環(huán)系統必須根據驗證要求及監(jiān)控結果實施定期或不定期清洗、消毒或滅菌，以保證工藝用水系統內微生物的數量始終處于受控制的狀態(tài)注射用水應在位清洗、在位滅菌

巴氏消毒、純蒸汽滅菌設施注射用水熱貯存輸送系統未見采用臭氧消毒或滅菌的系統純化水輸送系統常見采用臭氧消毒或滅菌的系統巴氏消毒時存在以下問題80℃水的蒸汽壓接近0.5MPa（絕壓）可能造成泵抽氣端空穴（氣蝕）蒸汽可能堵塞呼吸器聚冷產生局部真空，導致泄爆膜脫落等巴氏消毒需要采取相應措施（如圖）工藝用水系統的清洗、消毒或滅菌工藝用水系統的清洗、消毒或滅菌注射用水輸送管道采用蒸汽滅菌時宜安裝適合的疏水器，以利于排放冷凝水和空氣蒸汽導入口位置應合理，確保系中所有點均能得到徹底滅菌裝在WFI系統用于自動排凝結水的疏水器熱動力型帶溫度檢測316或316L不銹鋼制造具有衛(wèi)生接口和自排功能工藝用水檢測和控制工藝用水系統取樣點應覆蓋所有關鍵區(qū)域蒸餾水機出水口取樣(WFI)或純化水機出口取樣（PW）貯罐的取樣(PW&WFI)所有使用點閥門（含封閉管使用點）(PW&WFI)泵出口(PW&WFI)換熱器出水口(PW&WFI)回水管(PW&WFI)UV燈出口（PW）工藝用水檢測和控制中國GMP2010版規(guī)定發(fā)現制藥用水微生物污染達到警戒限度、糾偏限度時應當按照操作規(guī)程處理工藝用水檢測系統應具備在水質超標或流速低于限度時程序報警或鎖定（停止運行）功能美國藥典和歐洲藥典都要求為控制制藥用水系統建立適當的警戒水平和糾偏限度目的就是建立各種規(guī)程,以便于在監(jiān)控結果顯示某種超標風險時實施這些規(guī)程,而不是用以判斷制藥用水的合格與不合格監(jiān)控結果超過糾偏限度時,說明制藥用水系統有偏離正常運行條件的趨勢,應采取措施,使制藥用水系統調整到正常的運行狀態(tài)工藝用水檢測和控制工藝用水系統應安裝流速、流量、壓力、溫度、電導率和總有機碳等在線檢測儀表，下述參數應得到有效的監(jiān)控貯罐的水位.(PW&WFI)貯罐的壓力（氮封,蒸汽或過熱水滅菌時）、溫度.(WFI)輸送泵供水的溫度(WFI)輸送泵供水的壓力(PW&WFI)回水升溫換熱器產品進口溫度(WFI)回水升溫換熱器產品出口溫度(PW&WFI)回水的流量（泵變頻維持流量穩(wěn)定）和壓力（PW&WFI）純蒸汽滅菌時系統的壓力(WFI)在線的電導率檢測儀（必需）（PW&WFI）在線的TOC檢測儀（PW&WFI）工藝用水控制系統應對缺水、過壓、過流、過熱、不合格水排放等問題有保護功能，并應根據反饋信號進行相應控制、協調系統的運行工藝用水檢測和控制管路設計管道流速流速允許范圍為1.0~3m/