B受體阻滯劑的臨床實踐

b-受體阻滯劑的臨床實踐樂山市人民醫(yī)院羅永全

重要地位

嚴重不足

？！有關(guān)基礎(chǔ)

腎上腺髓質(zhì)-----腎上腺素交感神經(jīng)末梢-----去甲腎上腺素aa1a2bb1b3b2兒茶酚胺：腎上腺素多巴胺交感神經(jīng)介質(zhì)及相應(yīng)受體人類心臟腎上腺素能受體調(diào)節(jié)的

生物學反應(yīng)

1心肌細胞凋亡

1,

2(?,<

1)心肌細胞毒性

1,

2正變時性反應(yīng)

1,

2,

1(minimal)正變力性反應(yīng)

1,

2,

1心肌細胞生長腎上腺素能受體調(diào)節(jié)生物學反應(yīng)腎上腺素能受體亞型的分布與效應(yīng)器官 主要受體 生理學效應(yīng)心肌

1>2刺激收縮，加快心率支氣管平滑肌

2 支氣管擴張血管平滑肌

1 血管收縮

2 血管收縮

2血管擴張

1 血管擴張（冠狀動脈）生殖泌尿道平滑肌

1 平滑肌收縮

2 平滑肌松弛血小板

2 聚集脂肪組織

2 抑制脂肪分解

2>1 刺激脂肪分解腎上腺素能受體亞型的分布與效應(yīng)器官主要受體生理學效應(yīng)骨骼肌

2糖原分解肝

1糖原分解

2糖原分解，糖原生成胰

2抑制胰島素釋放

2刺激胰島素釋放腎

1腎素釋放眼

2增加眼內(nèi)壓交感神經(jīng)末稍

2抑制去甲腎上腺素釋放

1

2刺激去甲腎上腺素釋放-受體阻滯劑的分類

主要分三大類

-

高度心臟選擇性的

1-受體阻滯劑（metoprololatenololbisoprolol）

-

非心臟選擇性的

-受體阻滯劑(propranololsotalol)

-

兼有-受體阻滯作用的

-受體阻滯劑(carvedilollabetalol)-受體阻滯劑的藥理學差異

三種主要差異-心臟選擇性（

1）-脂溶性-內(nèi)在擬交感活性（ISA）

這些差異可表達為死亡率的高低

-親脂性/心臟選擇性/無ISA部分-阻滯劑的藥理學特性

1選擇性脂溶性ISA活性-阻滯醋丁洛爾+++–阿替洛爾++–––倍他洛爾++–––比索洛爾++++––布新洛爾–+––卡維地洛–+++–+美托洛爾++++––納多洛爾––––普萘洛爾–+++––噻嗎洛爾–++––

-阻滯劑降低死亡率的可能機制減慢心率降低交感神經(jīng)張力抑制異常、過度、持續(xù)的神經(jīng)激素活性增高減少心律失常（包括復雜室性心律失常）提高心室顫動閾值減少心肌耗氧，緩解心肌缺血，縮小梗死面積

-阻滯劑在心血管事件鏈的每個階段

都能發(fā)揮有效的治療作用危險因素動脈粥樣硬化和LVH心梗心肌重塑左室擴張CHF心臟疾病終末期死亡MAPHYUKPDSISIS1BHATect.CAPRICONMERIT-HFCIBISCOPERNICUS

b-阻滯劑在心血管疾病中的應(yīng)用冠心病、心肌缺血慢性收縮性心力衰竭高血壓心律失常-----室上性、室性肥厚性心肌病二尖瓣脫垂夾層動脈瘤洋地黃中毒QT延長綜合癥二尖瓣狹窄并快速房顫

高血壓

早期已有SNS激活原發(fā)性高血壓交感活性增加中樞交感活性輸出增加總體、心臟及腎臟去甲腎上腺素釋放增加肌肉交感張力增加神經(jīng)元去甲腎上腺素重新攝取降低左心室肥厚程度與心臟交感活性相關(guān)血管緊張素-II濃度不增加研究結(jié)果提示高血壓時交感神經(jīng)系統(tǒng)激活先于腎素－血管緊張素系統(tǒng)激活SlaichMPHypertension2004;43:169康忻—高血壓治療的一線藥物JNC7/ESC/中國高血壓指南:首選六大類降壓藥物利尿劑

ACEI

-B-BCCBARB高血壓治療指南中b阻滯劑適應(yīng)證JNCⅦ（2003）ESH/ESC（2003）WHO/ISH、中國高血壓指南（1999）強制性適應(yīng)證：心力衰竭陳舊性心梗高冠脈疾病危險糖尿病適應(yīng)證：心絞痛陳舊性心梗心力衰竭妊娠快速性心律失常適應(yīng)證：心絞痛心肌梗死后心動過速可能適應(yīng)證：心力衰竭妊娠糖尿病

冠心?。ㄐ慕g痛、心肌梗死、梗死后二級預防）慢性穩(wěn)定性收縮性心力衰竭肥厚性心肌病高循環(huán)動力狀態(tài)（甲亢、高原）原發(fā)性震顫青少年和妊娠婦女（BP170/110mmHg）焦慮等精神壓力增加者偏頭痛：緩解率高達60-80%術(shù)前高血壓-阻滯劑降壓的最佳人群

全部患者必需長期應(yīng)用-阻滯劑ESCExpertConsensusDocumenton-blockers2004

慢性、穩(wěn)定性冠心病ACC/AHA指南：慢性穩(wěn)定性心絞痛藥物治療

（2002年版，推薦水平“ClassI”）阿斯匹林（無禁忌證者）-阻滯劑：作為首選抗心絞痛藥（無禁忌證者）ACE抑制劑：用于合并糖尿病和（或）左室收縮功能異常的確診冠心病患者降膽固醇藥：LDL-C>130mg/dl的冠心病患者（目標<100mg/dl）硝酸甘油舌下或噴霧：用于迅速緩解心絞痛發(fā)作鈣拮抗劑或長效硝酸鹽：-阻滯劑有禁忌證的患者

-阻滯劑治療慢性穩(wěn)定性冠心病指南

（ESC2004-阻滯劑專家共識）適應(yīng)證推薦級別證據(jù)水平有心肌梗死病史

提高生存率IA

預防再次心肌梗死IA

預防和控制心肌缺血IA無心肌梗死病史

提高生存率IC

預防心肌梗死IB

預防和控制心肌缺血IAb阻滯劑治療心絞痛的注意事項禁忌證：肺水腫、支氣管哮喘、低血壓(收縮壓<90mmHg)、嚴重竇性心動過緩或二、三度AVB等劑量個體化，小劑量開始，依癥狀、心率和血壓情況隨時調(diào)整，逐步增至滿意療效一般使心率減慢到50-60次/分，中等量運動心率增加不超過20次/分b阻滯劑治療心絞痛的注意事項盡量避免應(yīng)用有內(nèi)在交感活性的b阻滯劑長期應(yīng)用b阻滯劑不能突然停藥注意避免發(fā)生低血糖反應(yīng)，因為b阻滯劑掩蓋低血糖癥狀、延緩血糖的回升變異型心絞痛不宜應(yīng)用UA/NSTEMI指南如何使用-阻滯劑

（ACC/AHA2002）若無禁忌證，-阻滯劑應(yīng)早期開始使用(I類推薦)高?；颊咭约俺掷m(xù)胸痛的患者，-阻滯劑先靜脈注射再繼以口服中、低?；颊呖诜o予-阻滯劑休息時的目標心率為50~60bpm，除非發(fā)生限制性副作用

NSTEMIACS應(yīng)盡早開始應(yīng)用-阻滯劑(IB)急性期后全部病人均應(yīng)接受-阻滯劑(IA)目標心率：50-60次/分ESCExpertConsensusDocumenton-blockers2004

STEMI-阻滯劑治療（ACC/AHAGuidelines2004）?無禁忌證的患者應(yīng)立即給予-阻滯劑口服治療不論是否同時接受溶栓治療或直接PCI治療（I類推薦、A級證據(jù)）除非有禁忌證或低危（心室功能正?；蚪咏！⒃俟嘧⒊晒?、沒有明顯室性心律失常），所有

STEMI后的患者都應(yīng)該接受-阻滯劑治療。這種治療是無限期的。（I類推薦、A級證據(jù)）

AMI:

口服-阻滯劑適用于全部病人無禁忌癥者(IA）

i.v.-阻滯劑亦可應(yīng)用（IB）MI后長期預防：

口服-阻滯劑適用于全部病人無禁忌癥者(IA）

無限期使用?？筛纳粕媛?、防止再梗、猝死效益可見于并用再灌注治療、ACE-I者

高危病人受益更大：大的、前壁梗死；糖尿病、心梗后缺血、遲發(fā)室律失常、

Q波與非Q波心梗、老年人

下列情況效益大于危險：

I型糖尿病、COPD、嚴重外周血管病、PR間期達0.24秒ESCExpertConsensusDocumenton-blockers2004-阻滯劑與心肌梗死二級預防：-阻滯劑的受益人群

（ACC/AHA2004STEMIGuidelines）接受或未接受再灌注治療的患者病程早期或較遲開始接受-阻滯劑治療的患者所有各種年齡組的患者高?；颊叩靡孀畲螅ㄋ劳雎式档停鹤笫夜δ墚惓！⑹倚孕穆墒С?、未接受再灌注治療的患者已經(jīng)接受冠狀動脈重建治療（介入或搭橋手術(shù)）的患者，仍然需要長期-阻滯劑治療；因為-阻滯劑能夠進一步降低死亡率。心肌梗死后的二級預防

-阻滯劑治療（ESC2004

-阻滯劑專家共識）適應(yīng)證推薦級別證據(jù)水平所有無禁忌證患者，無限期使用IA

提高生存率IA

預防再次心肌梗死IA

預防心臟猝死IA

預防和治療室性心律失常IIaB-受體阻滯劑在冠心病中的應(yīng)用

從治療指南到臨床實踐(全部I類推薦)穩(wěn)定性心絞痛不穩(wěn)定性心絞痛急性心肌梗死患者心肌梗死后患者相對禁忌證患者也應(yīng)積極考慮使用因為得益超過危險冠心病二級預防STEMI：-阻滯劑的相對禁忌證

（ACC/AHAGuidelines2004）現(xiàn)有證據(jù)提示：-阻滯劑降低再梗死和死亡率的效益實際上超過其危險，包括非活動期輕度哮喘、胰島素依賴糖尿病、COPD、嚴重外周血管疾病、PR>0.24s、中度心力衰竭的患者。上述患者使用-阻滯劑時需加強監(jiān)測，避免發(fā)生不良反應(yīng)。大多數(shù)哮喘患者能夠耐受心臟選擇性的1-阻滯劑。

阻滯劑開拓了心力衰竭生物學治療的新紀元

b受體阻滯劑之所以能從“心衰的禁忌癥”轉(zhuǎn)而成為常規(guī)治療的一部分，就是因為走出了“短期”“藥理學”治療的誤區(qū)，認識到了長期治療的“生物學效應(yīng)”，這也就是近年來心衰治療概念發(fā)生根本性轉(zhuǎn)變的依據(jù)，即：

修復性策略---改變衰竭心臟的生物學性質(zhì)。新理念b阻滯劑治療CHF可能機制

防止去甲腎上腺素的毒性作用，直接保護心防止或減輕心室重塑抗心律失常作用減慢心率，延長舒張期時間，改善心內(nèi)膜供血上調(diào)心肌b受體密度與活性，增強心肌對正性肌力藥的反應(yīng)n=10135，22個隨機對照試驗 (不包括COPERNICUS和BEST)總死亡率的危險比：0.65(95%Cl0.53~0.80)一致降低心衰病人的猝死率

MERIT-HF ↓41% (P=0.002) CIBISII ↓44% (P=0.001)b

阻滯劑治療心力衰竭薈萃分析(BrophyJMetal.AnnInternMed2001)慢性心衰的治療目標慢性心衰治療原發(fā)病緩解癥狀

減緩進展預防猝死逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)β受體阻滯劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑AT1

受體拮抗劑醛固酮受體拮抗劑洋地黃利尿劑抗凝劑血管舒張劑抗心律失常藥正性肌力藥物鈣離子拮抗劑他汀類藥物阿司匹林TNF-α拮抗劑,內(nèi)皮素拮抗劑AVP拮抗劑…緩解癥狀

延緩進展

預防心源性猝死●●

●

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●●●●●●●???β受體阻滯劑的獨特之處

-受體阻滯劑慢性心衰

的一線治療

改善生存降低住院率

改善NYHA心功能分級和生活質(zhì)量預防猝死EndorsedbyESC,AHA,ACCIIΒ

B-受體阻滯劑:所有伴交感神經(jīng)興奮且能誘發(fā)和促成心衰

A危險因素

心肌缺血高血壓

心律失常

B心臟功能不全

C

心衰

D難治性心衰降壓治療改善心肌缺血抗心律失常無癥狀性心衰癥狀性心衰猝死慢性心衰治療中經(jīng)證實的三種

-受體阻滯劑比索洛爾美托洛爾卡維地洛并非所有β-受體阻滯劑!b阻滯劑治療CHF的要點慢性收縮性心力衰竭NYHA心功能Ⅱ-III級，LVEF<40%，病情穩(wěn)定者,均必須應(yīng)用B阻滯劑，除非有禁忌證或不能耐受應(yīng)告知患者：癥狀改善常在治療2~3個月才出現(xiàn)，即使癥狀不改善，亦能防止疾病的進展；不良反應(yīng)常發(fā)生在治療早期，一般不妨礙長期用藥b阻滯劑不能用于“搶救”急性心力衰竭患者，也不能用于難治性心力衰竭需靜脈給藥者b阻滯劑治療CHF的要點NYHA心功能Ⅳ級，需病情穩(wěn)定（4天內(nèi)未靜脈用藥、已無液體潴留、體重恒定）后，在嚴密監(jiān)護下由?？漆t(yī)師指導應(yīng)用在ACEI和利尿劑應(yīng)用基礎(chǔ)上加用B阻滯劑，地高辛亦可應(yīng)用b阻滯劑的禁忌證：支氣管痙攣性疾病，心動過緩（心率<60bpm）,二度及二度以上房室傳導阻滯（除非已安裝起搏器），明顯液體潴留,需大劑量利尿者起始治療前患者已無明顯體液潴留，體重恒定，利尿劑已維持在最合適劑量b阻滯劑必須從小劑量開始（比索洛爾1.25mg/d等），2~4周劑量倍增達到最大耐受劑量或目標劑量后長期維持，不按照患者的治療反應(yīng)來確定劑量b阻滯劑治療CHF的要點b阻滯劑的起始和維持治療何時開始治療?如何開始治療?如何維持用藥?為什么?誤區(qū)?

應(yīng)用于何種病人?β受體阻滯劑在慢性心(CHF)中的應(yīng)用心理社會應(yīng)激為觸發(fā)因素猝死靜息心率

冠心病病殘率、死亡率的強預測因素

?靜息心率增快與心血管病死亡率和病殘率成正相關(guān),獨立于動脈粥樣硬化其他危險因素。靜息心率>80-85bpm是正常和異常心率的分割水平

心率>80bpm被證實易于使冠狀動脈斑快破裂,

-阻滯劑有保護作用。大量證據(jù)證明心動過速不僅是其他心血管危險因素的一個“marker”，而且可導致額外的心血管系統(tǒng)的損害。應(yīng)將靜息心率作為心血管病人危險因素分層的參數(shù)，預防性治療可使病人獲得更大的益處。PaoloPalatini.EuropeanHeartJournal(2005)26,943-945應(yīng)激事件–防御反應(yīng)1.導致迷走抑制2.增加交感張力(中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟)b1b1增加猝死發(fā)生的危險性

降低心臟電穩(wěn)定性

心率收縮力收縮壓缺血發(fā)生Wikstrand&Kendall.EurHeartJ1992;13SupplD:111-120.?bladetal.JACC1991;17:165A

猝死(ESC2004-阻滯劑專家共識)疾病

指征

類別

證據(jù)水平AMI一級預防I AAMI后 一級預防IA心衰一級、二級預防IA擴張性心肌病一級、二級預防IA長QT綜合征一級預防IB-阻滯劑的作用機制?

降低血壓?緩解心肌缺血(減少心肌耗氧、冠脈血流有利的重分配）?改善心肌重構(gòu)

降低交感神經(jīng)張力防止兒茶酚胺的心臟毒性作用抑制異常、過度、持續(xù)的神經(jīng)激素活性增高和RAS間的相互作用:

?

降低血壓?緩解心肌缺血(減少心肌耗氧、冠脈血流有利的重分配）?改善心肌重構(gòu)?減慢心率?減少心律失常（包括復雜室性心律失常)?提高心室顫動閾?降低猝死心律失常?室上性心律失常

I

?

竇速、房速、房撲（控制室率）

房顫?預防（AMI后、手術(shù)后、復律后等）

IA

?慢性控制室率

IB

?

急性控制室率

IA

?

轉(zhuǎn)復竇律

IIaB

室律失常

?交感激活、應(yīng)激、AMI、圍術(shù)期、心衰等誘發(fā)

IA

?各種情況下防止室律失常發(fā)展成猝死非常有效IA

心律失常（ESC2004-阻滯劑專家共識）

糖尿病

這類人群常常不用或少用β受體阻滯劑實際上糖尿病患者應(yīng)用β受體阻滯劑受益更大對II型糖尿病的顧慮治療II型糖尿病時對使用

β受體阻滯劑的顧慮是否增加嚴重低血糖的危險性是否需要增加胰島素的劑量是否會加重外周循環(huán)惡化選擇性β1受體阻滯劑不增加糖尿病的危險1型和2型糖尿病患者死亡原因SawickiPTJInternMed1998;243:49隨訪期間死亡原因1型糖尿病患者伴糖尿病腎病(%)2型糖尿病患者(%)心血管事件 52 46腦血管事件 18 15敗血癥 9 11惡性腫瘤 0 8低血糖血癥 60其他 15 20SawickiPTJIntMed2001;250:11β

受體阻滯劑治療缺血性心臟病合并糖尿病患者非常有效研究非糖尿病患者糖尿病患者急性心肌梗死使用β受體阻滯劑降低早期死亡率（相對危險性降低，%）哥德堡美托洛爾試驗