抗精神病藥物臨床應(yīng)用

抗精神病藥物臨床應(yīng)用

抗精神病藥物臨床應(yīng)用美國心理健康專家萊曼教授說：“精神疾病是一種腦部疾病，病人的腦部形狀和正常人不同。造成這個(gè)病的原因可能是遺傳或者懷孕時(shí)出現(xiàn)狀況，并非生活環(huán)境和養(yǎng)育方式造成的?！彼嘎?，如果服用正確藥量，是可以把病狀復(fù)發(fā)率減少到一半，如果再加上輔導(dǎo)以及家人朋友的支持，復(fù)發(fā)率就可以減少到四分之一。精神疾病和心臟病、癌癥等疾病一樣，有很好的科學(xué)治療方法?？上У氖?，很多病人并沒有接受到正確治療，其中，藥量不足就各占了三分之一?？咕癫∷幬锱R床應(yīng)用目前認(rèn)為，幾乎所有的抗精神病藥物都能阻斷腦內(nèi)多巴胺受體（尤其是多巴胺D2受體）而具有抗精神病作用。幾個(gè)主要受體的阻斷作用特點(diǎn)分述如下：（1）多巴胺受體阻斷：主要阻斷D2（2）5-羥色胺受體阻斷作用：主要是阻斷5-HT2A（3）腎上腺素能受體阻斷作用：主要是a1受體（4）膽堿能受體阻斷作用：主要阻斷M1受體（5）組胺受體阻斷作用：主要是阻斷H1受體ECT

（電抽搐）氯丙嗪’30s’40s’50s’60s’70s’80s’90s

’00’02氟哌啶醇奮乃靜氟奮乃靜舒必利甲硫噠嗪洛沙平第一代（典型）抗精神病藥物第二代（非典型）抗精神病藥物利培酮

奧氮平

奎硫平

齊拉西酮舍吲哚精神疾病藥物治療的發(fā)展過程KapurandRemington.AnnRevMed.2001;52:503.Worrel.AmJHealthSystPharm.2000;57:238.阿立哌唑氯氮平抗精分藥物分類1.按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類2.按效價(jià)分類3.按作用機(jī)制分類抗精神病藥：化學(xué)結(jié)構(gòu)分類吩噻嗪類氯丙嗪、甲硫達(dá)嗪、奮乃靜硫雜蒽類泰爾登等丁酰苯類氟哌啶醇、五氟利多等苯甲酰胺類舒必利等二苯二氮卓類氯氮平等其他利培酮等化學(xué)結(jié)構(gòu)分類的意義新藥開發(fā)同一基本結(jié)構(gòu)的衍生物活性化學(xué)基團(tuán)的組合臨床應(yīng)用如某個(gè)抗精神病藥在足夠療程下效果不佳，則可以通過換用不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物來尋求療效抗精神病藥：按效價(jià)的分類低效價(jià)類：臨床應(yīng)用的劑量高，鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)(舒必利例外),對(duì)心血管和肝臟的毒性較強(qiáng)，而錐體外系反應(yīng)較弱。如氯丙嗪、甲硫達(dá)嗪、泰爾登、氯氮平和舒必利等高效價(jià)類：臨床應(yīng)用的劑量低，鎮(zhèn)靜作用弱，對(duì)心血管和肝臟的毒性較小，而錐體外系反應(yīng)較強(qiáng)。如氟哌啶醇、奮乃靜、三氟拉嗪、氟奮乃靜等效價(jià)分類的意義有助于描述藥物副作用與劑量的關(guān)系臨床可以根據(jù)此特點(diǎn)選擇藥物高、低效價(jià)類藥物的臨床應(yīng)用比較━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━藥物臨床作用低效價(jià)(高劑量)類高效價(jià)(低劑量)類──────────────────────────抗精神病作用較強(qiáng)強(qiáng)鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)較弱對(duì)心血管的副作用較強(qiáng)較弱對(duì)肝臟的副作用較強(qiáng)較弱致EPS的作用較弱

較強(qiáng)有效量較大較小━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━怎樣理解效價(jià)效價(jià)是產(chǎn)生同量效應(yīng)所需劑量的大小，而不是判斷相同劑量所產(chǎn)生效應(yīng)的強(qiáng)弱抗精神病藥的效價(jià)是相對(duì)于氟哌啶醇而言，是指達(dá)到D2受體相同阻滯程度所需劑量大小典型抗精神病藥——D2受體阻斷作用典型抗精神病藥又稱多巴胺受體阻滯劑主要阻滯D2、M1、

H1和1受體多巴胺通路多巴胺通路與典型抗精神病藥黑質(zhì)紋狀體通路——EPS中腦邊緣通路——抗精神病作用中腦皮質(zhì)通路——復(fù)雜的作用(陰性癥狀)結(jié)節(jié)漏斗通路——催乳素分泌典型抗精神病藥作用機(jī)制典型抗精神病藥的主要藥理作用為阻斷多巴胺D2受體：對(duì)中腦-皮層和中腦-邊緣系統(tǒng)多巴胺通路的D2受體阻斷效應(yīng)：對(duì)陽性癥狀具有療效，但會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)認(rèn)知缺陷和陰性癥狀。對(duì)黑質(zhì)-紋狀體多巴胺通路的D2受體阻斷效應(yīng)：遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（tardivedyskinesia,TD）和錐體外系副作用（extrapyramidalsymptoms，EPSs)。對(duì)結(jié)節(jié)－漏斗通路的抑制，出現(xiàn)催乳素水平升高。D2受體占有與抗精神病作用的相關(guān)性：65-70%為有效閾值，>80%時(shí)，EPSs↑。精神分裂癥的5-HT假說1954年提出：致幻劑LSD等是5-HT2受體激動(dòng)劑，導(dǎo)致幻覺1988年修正為：5-HT功能亢進(jìn)與精神分裂癥的陰性及缺損癥狀有關(guān)5-HT2A受體5-HT2A是非典型抗精神病藥和抗抑郁藥的作用位點(diǎn)陰性癥狀與5-HT2A功能亢進(jìn)可能有關(guān)阻滯5-HT2A可以減少EPS致幻劑LSD與5-HT2A有高度選擇性結(jié)合阻滯5-HT2A可以增高5-HT1A興奮性，改善抑郁及焦慮抗精神病藥的藥理作用分類典型抗精神病藥物又稱傳統(tǒng)抗精神病藥物，或稱多巴胺受體阻滯劑其主要藥理作用為阻斷中樞多巴胺D2受體治療中可產(chǎn)生錐體外系副反應(yīng)和催乳素水平升高代表藥為吩噻嗪類和丁酰苯類藥物等抗精神病藥的藥理作用分類非典型抗精神病藥物又稱非傳統(tǒng)抗精神病藥物其主要藥理作用多受體阻斷作用(SDA+NLP)，代表藥氯氮平5-HT2A-D2受體阻斷作用(SDA)，代表藥利培酮治療劑量不產(chǎn)生或很少產(chǎn)生錐體外系癥狀和催乳素水平升高非典型抗精神病藥的特點(diǎn)在傳統(tǒng)藥物D2受體阻滯作用基礎(chǔ)上增加了5-HT2A受體阻滯作用與傳統(tǒng)藥物相比，有較高效能、對(duì)陰性癥狀有效能改善認(rèn)知功能較低劑量下不產(chǎn)生EPS，長期使用少有TD催乳素水平升高不明顯或一過性臨床常用藥物氯丙嗪：

1952年巴黎精神科醫(yī)生JeanDelay和PierreDeniker試用于躁狂癥和精神分裂癥的治療，取得很好療效?，F(xiàn)代精神藥理學(xué)的開始。已在臨床使用近50年，至今國內(nèi)許多地方仍作為首選藥。

鎮(zhèn)靜作用強(qiáng),對(duì)陽性癥狀有效;對(duì)陰性癥狀不顯著，甚至加重抑郁。主要用于I型，對(duì)急性患者效果好，慢性患者較差。對(duì)II型無效甚至加重病情。不良反應(yīng)明顯.錐體外系反應(yīng)的發(fā)生率高。長期應(yīng)用可引起遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。內(nèi)分泌改變。M受體阻斷癥狀（便秘、眼壓升高）和α受體阻斷癥狀（血壓下降）。皮疹.常用藥物奮乃靜：抗精神病作用強(qiáng).(D2受體阻斷作用強(qiáng).)鎮(zhèn)靜，控制精神運(yùn)動(dòng)興奮作用弱于氯丙嗪對(duì)心血管、肝臟、造血系統(tǒng)副作用比氯丙嗪輕對(duì)慢性患者療效比較好/適用于老年、伴有軀體疾病的患者錐體外系癥狀為主(靜坐不能)甲硫噠嗪抗幻覺妄想作用不如氯丙嗪；鎮(zhèn)靜比氯丙嗪輕兼有調(diào)整情緒，控制焦慮，抑郁的作用錐體外系癥狀較輕。心電改變氟哌啶醇：精神病、兒童多動(dòng)癥抽動(dòng)穢語征抗幻覺、妄想、興奮作用強(qiáng)，用于慢性患者治療及控制急性興奮燥動(dòng)療效好。錐體外系副作用嚴(yán)重心血管，肝臟副作用較輕舒必利：用于精神分裂癥的緊張性癥狀、抑郁發(fā)作抗精神病作用強(qiáng)，對(duì)陰性癥狀、抑郁有效錐體外系副反應(yīng)輕；內(nèi)分泌改變明顯氯氮平：苯二氮卓類衍生物。20世紀(jì)60年代末開發(fā)成功。1974年曾經(jīng)因報(bào)道1%發(fā)生致死性粒細(xì)胞缺乏癥和10%粒細(xì)胞減少癥而撤出市場(chǎng)。但因其對(duì)陰性癥狀的改善效果以及幾乎無錐體外系癥狀而引起重視，被視為第一個(gè)非經(jīng)典抗精神分裂癥藥物。目前在很多地方已作為首選藥物。選擇性阻斷D4受體，對(duì)黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)的D2、D3受體幾無親和力。無錐體外系反應(yīng)和內(nèi)分泌方面的副作用。5—HT—DA受體拮抗劑，協(xié)調(diào)5—HT和DA系統(tǒng)的相互作用和平衡。作用強(qiáng)，對(duì)其他藥物無效的病例仍有效。對(duì)陽性，陰性癥狀都有效。對(duì)氯丙嗪引起的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙也有改善作用。對(duì)情感淡漠和邏輯思維障礙改善較差；抗膽堿，抗α，抗組胺副作用；粒細(xì)胞減少。利培酮（維思通）1984年合成，1986年試用于臨床，1994年通過FDA批準(zhǔn)。

阻斷D2受體和5-HT2A受體，調(diào)節(jié)平衡。改善精神分裂癥陽性癥狀、陰性癥狀、情感癥狀；用于精神分裂癥急慢性病人及其他精神病的陽性、陰性癥狀。改善陽性癥狀方面療效與氟哌啶醇相當(dāng)。小劑量鎮(zhèn)靜、錐體外系反應(yīng)、抗膽堿等副作用輕；主要不良反應(yīng)有靜坐不能、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、激越、失眠以及泌乳、閉經(jīng)等。

由氯氮平改造而來，藥理作用與氯氮平類似（阻斷D2、5HT、膽堿受體），療效相似。對(duì)精神分裂癥陽性或陰性癥狀均有較好的療效。沒有粒細(xì)胞減少的副作用。半衰期長（30h)，故可一日一次給藥，治療依從性較好。主要副作用為頭暈、嗜睡、便秘、體重增加等。食欲增強(qiáng)和體重增加常見，易發(fā)生在治療早期，是影響治療的主要原因之一。奧氮平(olanzapine)阻斷D2受體和5-HT2受體。（H1受體、α1受體）陽性、陰性癥狀、抑郁、認(rèn)知缺陷等。有效劑量范圍較寬，具有一定的量效關(guān)系。幾乎不引起錐體外系反應(yīng)及遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，不引起泌乳素升高，因此治療依從性較好。主要副作用是嗜睡、體位性低血壓等。對(duì)心境障礙也有一定療效，具有穩(wěn)定心境的作用。喹硫平(奎地平，quetiapine)喹啉酮衍生物，第三代非典型抗精神病藥物。與D2

、D3、5-HT1A和5-HT2A受體有很高的親和力（1）是D2受體的部分激動(dòng)劑。在活體DA功能亢進(jìn)的模型中顯示出較強(qiáng)的阻滯作用，從而改善精神分裂癥的陽性癥狀；而在活體DA功能低下的模型中顯示出較強(qiáng)的激動(dòng)作用，從而改善精神分裂癥的陰性癥狀；（2）是5-HT1A

受體的部分激動(dòng)劑和5-HT2A

受體的拮抗劑。改善焦慮、抑郁、認(rèn)知缺損等癥狀。有效劑量范圍10～30mg/日。EPS與高泌乳素的發(fā)生率低，但有增加糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。阿立哌唑(aripiprazole)5-HT2/D2受體阻滯劑在老年人及輕中度肝腎損害者體內(nèi)動(dòng)學(xué)參數(shù)與正常人無明顯差異，不必作較大的劑量調(diào)整。副作用輕，在治療過程較少引起體位性低血壓、鎮(zhèn)靜、認(rèn)知功能損害、體重增加等不良反應(yīng)。（對(duì)NE受體、對(duì)H1受體和M受體的拮抗作用較弱）齊哌西酮(ziprasidone)抗精神病藥物的不良反應(yīng)常見不良反應(yīng)1、過度鎮(zhèn)靜機(jī)制：與藥物阻斷組胺H1等受體作用有關(guān)藥物：多見于氯丙嗪、硫利達(dá)嗪、氯氮平處理：①睡前服用②嚴(yán)重者減藥或換藥③告誡勿開車、操縱機(jī)器、高空作業(yè)2、體位性低血壓機(jī)制：藥物對(duì)α-腎上腺素能受體作用有關(guān)。見于起始藥量大