青春發(fā)育延遲的診斷與治療

青春發(fā)育延遲的診斷與治療

根據(jù)青年青年發(fā)展規(guī)律，14歲以下沒有青年發(fā)育跡象的男孩必須進(jìn)行相關(guān)檢查，進(jìn)行生長(zhǎng)發(fā)育評(píng)估，以明確青年發(fā)育延遲的可能性，并制定下一個(gè)治療方案。體質(zhì)性青春發(fā)育延遲、全身性疾患所致功能性青春發(fā)育延遲、低促性腺激素性性腺功能減退癥和高促性腺激素性性腺功能減退癥,是青春發(fā)育延遲常見的四種主要原因。其中,低促性腺激素性性腺功能減退癥與體質(zhì)性青春發(fā)育延遲的臨床表現(xiàn)和性激素檢測(cè)結(jié)果十分相似。因此,要對(duì)二者作出明確的鑒別診斷,往往存在諸多困難?？墒?臨床上對(duì)這兩種情況的處理方法卻截然不同。前者需要用雄激素激素或促性腺激素進(jìn)行終身替代治療;后者即使不經(jīng)任何治療將來也會(huì)有自主發(fā)育。因此,對(duì)青春發(fā)育延遲的患者應(yīng)根據(jù)每一個(gè)體的具體情況,決定是否需要進(jìn)行藥物治療干預(yù)或僅僅只是隨訪觀察。低促性腺激素性性腺功能減退癥患者,既可用雄激素制劑治療以促進(jìn)男性第二性征的發(fā)育,也可用促性腺激素或促性腺激素釋放激素來進(jìn)行治療,促進(jìn)其自身睪丸的發(fā)育并合成和分泌雄激素,以及生成精子;高促性腺激素性性腺功能減退癥患者,一般來說沒有生育能力,用促性腺激素或促性腺激素釋放激素治療無效,只能用雄激素終生替代治療。因此,正確的診斷是制定合理治療方案的前提。一、體質(zhì)性愛情發(fā)育延遲是一個(gè)特定的體如果體質(zhì)性青春發(fā)育延遲的診斷已經(jīng)明確,可以對(duì)患者進(jìn)行隨訪觀察,無需藥物治療。若患者骨齡已達(dá)到12歲(相當(dāng)于男性青春發(fā)育啟動(dòng)時(shí)的骨骼年齡)左右,實(shí)際生物年齡在14周歲左右時(shí),可每3～6個(gè)月隨訪一次,觀察第二性征發(fā)育的演進(jìn)過程。隨訪時(shí)需采血測(cè)定血LH、FSH、T或(和)E2水平、拍X-線骨齡相評(píng)估骨齡大小,并用Tanner分期法甚至用照相法詳細(xì)記錄患者第二性征發(fā)育情況,尤其要注意睪丸體積大小的變化。如出現(xiàn)睪丸體積逐漸長(zhǎng)大,并且血T水平穩(wěn)步升高,則可繼續(xù)隨訪觀察。大多數(shù)患者在半年到1年內(nèi)多會(huì)出現(xiàn)明顯的青春發(fā)育。如果男孩血T>0.7nmol/L,也提示患者在隨后的半年左右會(huì)出現(xiàn)明顯的青春發(fā)育。但是,在臨床實(shí)際工作中,體質(zhì)性青春發(fā)育延遲往往只是一個(gè)排除了器質(zhì)性疾病后所下的一個(gè)推測(cè)性的診斷。也就是說,除非在以后的隨訪過程中已經(jīng)看到患者自主出現(xiàn)了明確的青春發(fā)育,否則,要確診患者為體質(zhì)性青春發(fā)育延遲并判定患者將在隨后幾年內(nèi)就一定會(huì)自發(fā)地出現(xiàn)青春發(fā)育,確實(shí)還存在很大的不確定性。如果患者青春發(fā)育的時(shí)間明顯晚于同齡人,骨齡明顯落后于實(shí)際年齡,家長(zhǎng)及患者對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育有擔(dān)心并因此影響到患者的社會(huì)-心理健康,在這種情況下,如果能夠排除系統(tǒng)性疾病和其他內(nèi)分泌疾病,起始時(shí)可以用小劑量雄激素替代治療,促進(jìn)患者身高增加和第二性征發(fā)育。大量的臨床觀察證實(shí),小劑量雄激素治療,一般不會(huì)明顯促進(jìn)骨齡的增加,也不會(huì)影響將來成年后的終身高。同時(shí),從小劑量雄激素過渡到大劑量雄激素治療的方案,還可避免起始大劑量雄激素治療因?qū)π奂に剡^度敏感所導(dǎo)致的陰莖痛性勃起。小劑量雄激素治療方案是指,口服十一酸睪酮膠囊(商品名為:安特爾,Andriol),每次40mg,每天1～2次餐后服用的治療方案。由于十一酸睪酮膠囊口服后以乳糜微粒的形式通過腸道淋巴管吸收,因此食物中含有一定量的油脂成分可幫助提高其生物利用度和療效。在用雄激素替代治療的過程中,應(yīng)密切觀察睪丸體積變化。一旦發(fā)現(xiàn)睪丸體積大于4mL,應(yīng)停止雄激素替代治療,進(jìn)一步觀察患者自發(fā)青春發(fā)育程度和性激素水平變化。如果停藥后,患者睪酮水平穩(wěn)步升高并停留在成人水平,則體質(zhì)性青春發(fā)育延遲的診斷明確。如果雄激素替代治療1年以上,患者睪丸體積仍無明顯增大,提示低促性腺型性腺功能低減診斷可能性極大,患者需要終身進(jìn)行雄激素或促性腺激素替代治療。應(yīng)盡量模仿男性正常青春發(fā)育雄激素分泌的生理模式,雄激素的劑量也應(yīng)逐漸增加,直到2～3年之后血睪酮濃度達(dá)到成年男性水平。目前已有多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外的研究結(jié)果表明,體質(zhì)性青春發(fā)育延遲的患者,給予小劑量雄激素替代治療,有助于促進(jìn)第二性征發(fā)育和青春期的啟動(dòng)。小劑量雄激素替代治療,不會(huì)對(duì)患者自身的下丘腦-垂體-睪丸軸產(chǎn)生明顯抑制作用。和未接受小劑量雄激素替代治療的患者相比,兩組之間在最終身高、骨密度、體脂含量等人體學(xué)指標(biāo)方面無明顯差異。也就是說,隨訪觀察和小劑量雄激素替代治療,都是治療體質(zhì)性青春發(fā)育延遲的合理方案。二、年齡生長(zhǎng)過快治療重點(diǎn)在于明確和去除原發(fā)病因,改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài),增加患者的體重。一般情況下,病因去除或營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)改善后,青春發(fā)育會(huì)自發(fā)出現(xiàn),并表現(xiàn)出追趕生長(zhǎng)(catch-upgrowth)現(xiàn)象,身高的增長(zhǎng)速度出現(xiàn)一過性加快,回歸到同齡男孩的正常生長(zhǎng)曲線范圍之內(nèi)。甲狀腺功能低減的患者,在甲狀腺激素水平糾正到正常以后,生長(zhǎng)速度明顯加快,最終身高和青春發(fā)育均與同齡人相近似。三、睪丸體狀尚或菌株特發(fā)性低促性腺型性腺功能減退癥患者,可先予小劑量雄激素治療,以促進(jìn)男性第二性征發(fā)育,2～3年后過渡到充足的成年劑量,以維持男性的性功能。在長(zhǎng)期隨診中需要觀察睪丸體積的變化,一旦發(fā)現(xiàn)睪丸體積明顯增大,應(yīng)及時(shí)停止睪酮替代治療,重新評(píng)價(jià)患者的下丘腦-垂體-睪丸軸的功能。根據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科的經(jīng)驗(yàn),成年男性患者可用國(guó)產(chǎn)十一酸睪酮注射劑,每次250mg肌肉注射,先每月注射一次,然后根據(jù)血睪酮水平,調(diào)整用藥時(shí)間為每間隔25～45d注射一次。如此可將血睪酮水平始終維持在正常低限值以上,又不至于超過睪酮水平正常高限值。對(duì)于身材明顯矮小的患者,應(yīng)考慮到同時(shí)存在著生長(zhǎng)激素、甲狀腺激素和腎上腺皮質(zhì)激素缺乏的可能性。在明確診斷后,首先予以腎上腺皮質(zhì)激素和甲狀腺激素替代治療,然后予以生長(zhǎng)激素治療,最后才考慮雄激素替代治療,以達(dá)到解決患者成年終身高問題的目的。近年來,有學(xué)者采用小劑量性激素聯(lián)合生長(zhǎng)激素治療的方案,希冀通過性激素和生長(zhǎng)激素的協(xié)同作用,獲得更高的最終身高,但最后的結(jié)果并無顯著性差異。成年已婚的低促性腺激素性性腺功能減退癥患者,若有生育子女的要求或十分在意自身睪丸體積的大小,可以接受HCG/FSH聯(lián)合治療,以促進(jìn)其自身睪丸組織的生長(zhǎng)發(fā)育,使其恢復(fù)合成和分泌雄激素功能同時(shí),啟動(dòng)精子的發(fā)生和成熟,因而達(dá)到解決患者想生育自己的后代的愿望。一般來說,先前是否經(jīng)歷過雄激素治療,不影響隨后的促性腺激素或促性腺激素釋放激素治療的療效。對(duì)大多數(shù)地促性腺激素性性腺功能減退癥患者來說,從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度出發(fā),可采用先用雄激素治療以解決患者的第二性征的發(fā)育和獲得性生活能力,再來用促性腺激素或促性腺激素釋放激素治療解決患者生育問題的方案較為經(jīng)濟(jì)適用。促性腺激素治療可以成功地達(dá)到解決第二性征發(fā)育的目的,但是,要想達(dá)到有充足數(shù)量的精子生成并恢復(fù)通過自然性交的方式達(dá)到生育的目標(biāo)則較為困難。若為部分性低促性腺激素性性腺功能減退癥患者,在開始促性腺激素治療之前的睪丸體積接近或大于4ml,或經(jīng)促性腺激素治療治療后睪丸體積迅速增大到8ml以上的患者,則通過自然性交方式獲得生育的可能性較大。對(duì)于通過促性腺激素治療后,雖有一定量的精子生成,但通過自然性交途徑始終無法使女方懷孕的患者,可考慮采取嘗試人工輔助生殖的手段。四、其他疾病所感及體外病控制高促性腺激素性性腺功能減退癥的根本病變,在于睪丸組織本身。因?yàn)椴G丸功能衰竭,導(dǎo)致垂體分泌的FSH和LH水平顯著升高,因此診斷起來并不困難。臨床上常見疾病有Klinefelter綜合征,腮腺炎感染后的睪丸炎及自身免疫性睪丸炎等。此類患者只能用雄激素終身