特殊人群的臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)

.特別人群的臨床藥物代動(dòng)力學(xué)妊娠期、哺乳期婦女、重生兒、嬰幼兒、少兒、老年人孕婦及哺乳期婦女的藥物動(dòng)力學(xué)變化掌握妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)特色；藥物在胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)運(yùn)部位、胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的方式、藥物經(jīng)過(guò)胎盤(pán)的影響要素；認(rèn)識(shí)妊娠期合理用藥的意義。熟習(xí)妊娠期合理用藥、妊娠期常用藥物；臨盆期臨床用藥；哺乳期臨床合理用藥受精1~2周“全”或“無(wú)”的影響，即自然流產(chǎn)或無(wú)影響。受精后3~8周是大多半器官分化，發(fā)育，形成的階段，最易受藥物影響，發(fā)生嚴(yán)重畸形。受精8周(孕10周)此后仍有一些構(gòu)造和器官未完整形成，至14周(孕16周)會(huì)造成某些畸形（腭和生殖器）。孕16周此后主要表現(xiàn)為功能異樣或出生后生計(jì)適應(yīng)不良。?妊娠期藥物的汲取?胃酸分泌減少，胃排空時(shí)間延伸、腸蠕動(dòng)減弱，口服藥物的汲取延緩，峰值后推、偏低。弱酸性藥物口服汲取延緩、減少；弱堿性藥物汲取增加早孕時(shí)嘔吐屢次，臨產(chǎn)時(shí)胃排空時(shí)間延伸，口服汲取受影響，此兩期孕婦不宜口服給藥血容量增添，皮膚、粘膜給藥汲取增添妊娠期藥物的散布血容量增添，血藥濃度降低。妊娠期孕婦血容量約增添35％~50％妊娠期白蛋白減少，分泌激素分泌增添，蛋白聯(lián)合部位被占有，游離型藥物比率增添，使孕婦藥效增高。妊娠期藥物的代妊娠期肝微粒體酶活性有較大的變化.高雌激素水平使膽汁郁積，藥物從肝除去速度減慢妊娠期血藥濃度降低的藥物：硫酸鎂、地高辛、碳酸鋰、抗菌藥青霉素類(lèi)、氨基苷類(lèi)及呋喃妥因。妊娠期蛋白聯(lián)合率降低的藥物：地西泮、苯妥英鈉、苯巴比妥、哌替啶、地塞米松、普萘洛爾、水酸類(lèi)及磺胺異噁唑。（體外試驗(yàn)）..藥物經(jīng)胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn)與代藥物→母體血液—胎盤(pán)屏障—胎兒血液胎盤(pán)屏障（placentalbarrier）：絨毛的基底膜和絨毛四周的免疫防守物質(zhì)構(gòu)成了一道防守系統(tǒng)。初期胎盤(pán)膜由合體滋潤(rùn)層、細(xì)胞滋潤(rùn)層和基膜、薄層絨毛結(jié)締組織及毛細(xì)血管皮和基膜構(gòu)成。發(fā)育后期，因?yàn)榧?xì)胞滋潤(rùn)層在很多部位消逝以及合作滋潤(rùn)層在一些部位僅為一簿層胞質(zhì)，故胎盤(pán)膜變薄，胎血與母血間僅隔以絨毛毛細(xì)血管皮和薄層合體滋潤(rùn)層及二者的基膜，更有利于胎血與母血間的物質(zhì)互換。藥物在胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn)部位藥物在胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn)部位是血管合體膜(vasculo-syncyticalmembrane，VSM)妊娠后期VSM厚度僅為妊娠初期的10％左右,藥物經(jīng)過(guò)VSM抵達(dá)胎兒大大增添藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式簡(jiǎn)單擴(kuò)散：分子量<1000易化擴(kuò)散：葡萄糖和鐵主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：氨基酸、水溶性維生素、微量元素。特別轉(zhuǎn)運(yùn)：經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)變后再轉(zhuǎn)運(yùn)。核黃素。胞飲：免疫球蛋白。直接進(jìn)入胎兒血循環(huán)：胎盤(pán)物理性損壞。影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的要素胎盤(pán)：有效面積、血流量、厚度。母體的血藥濃度：劑量、給藥次數(shù)、給藥門(mén)路、肝腎功能藥物：藥物與血漿蛋白的聯(lián)合能力、藥物的分子量、藥物的脂溶性和解離度。藥物在母體與血漿蛋白的結(jié)協(xié)力低易經(jīng)過(guò)：甲氧西林40％；雙氯西林96％。妊娠期血漿蛋白濃度及聯(lián)合部位減少，致使藥物游離濃度高升。地西泮等。藥物的脂溶性高易經(jīng)過(guò)：安替比林離子化程度低易經(jīng)過(guò)：胎兒血PH值比母體低0.1，弱堿性藥物易進(jìn)入胎兒體。3.胎盤(pán)的藥物代微粒體混淆功能氧化酶：復(fù)原、水解代源性物質(zhì)的酶：腎上腺素、組胺、雌激素等。氫化可的松、皮質(zhì)醇及潑尼松經(jīng)過(guò)胎盤(pán)轉(zhuǎn)變失活為11-酮衍生物，而地塞米松經(jīng)過(guò)胎盤(pán)時(shí)不經(jīng)代直接進(jìn)入胎兒體，所以治療孕婦疾病，可用潑尼松；治療胎兒疾病時(shí)則宜用地塞米松。..胎兒藥動(dòng)學(xué)特色藥物→母體血→胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)→胎兒→胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)→母體血腎與膽囊的排泄功能差，羊水腸道循環(huán)1/3~2/3經(jīng)靜脈導(dǎo)管直接進(jìn)入心臟和腦血腦屏障不全肝臟代能力有限藥物在胎兒體的汲取胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的主要汲取方式，臍Ｖ→肝→胎兒渾身→羊水，存在首過(guò)效應(yīng)。?羊膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物于羊水中汲取。羊水中蛋白含量?jī)H為母體的1/10～1/20，游離型藥物比率增大，經(jīng)皮膚汲取或胎兒吞飲汲?。ㄈ焉锏?2周后），后者形成藥物的羊水腸道循環(huán)。大多半藥物經(jīng)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體,也有少許經(jīng)羊膜進(jìn)入羊水,羊水中的藥物可被胎兒吞飲,胃腸道汲取,藥物經(jīng)胎兒腎臟排泄到羊水中后可再被胎兒吞飲汲取,稱(chēng)羊水腸道循環(huán)胎兒藥物散布血循環(huán)量對(duì)胎兒體藥物散布影響大肝、腦等器官血流量大，藥物濃度較高。有60%～80%臍靜脈血經(jīng)肝臟，故其藥物濃度高.胎兒血腦屏障發(fā)育不全，藥物易進(jìn)入中樞。靜脈導(dǎo)管直接連結(jié)臍靜脈和右心房，藥物抵達(dá)心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的濃度提升，故對(duì)母體直接快速靜脈注射藥物時(shí)價(jià)得注意。胎兒血漿蛋白含量低于母體，游離型藥物比率較高，易于進(jìn)入組織。胎兒的藥物代肝臟胎盤(pán)腎上腺擔(dān)當(dāng)藥物的代。肝臟代妊娠3月起，胎肝開(kāi)始擁有代藥物的能力并漸漸成熟。肝外代胎盤(pán)和腎上腺胎兒的藥物排泄妊娠11～14周開(kāi)始胎兒腎有排泄作用，慢。存在羊水腸道循環(huán)。經(jīng)過(guò)胎盤(pán)屏障向母體轉(zhuǎn)運(yùn)是最后排泄門(mén)路。代后極性和水溶性均增大的藥物，在胎兒體易積蓄。胎齡14～25周的胎兒，每克肝組織含有與成人近似含量的細(xì)胞色素P450。缺少葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶。氯霉素。芬芳族化合物羥化代，形成的環(huán)氧化物影響器官發(fā)育，與致畸有關(guān)。胎齡6～7周，胎兒肝臟就有羥化芬芳族化合物的能力。..代產(chǎn)物水溶性增高，難以經(jīng)過(guò)胎盤(pán)返回母體，在胎兒體積蓄。地西泮（N-去甲地西泮），反響停。..藥物致畸作用1.用藥時(shí)期的胎齡與致畸的關(guān)系高度敏感期胎齡畸形第1-2周:孕卵著床前后.“全”或“無(wú)”第3周：心臟異位、獨(dú)眼、缺肢畸形、并腿畸形第4周：無(wú)腦兒、缺肢畸形第5周：半脊椎、白障、腿小、顏面裂、膀胱外翻第6周：腿小、唇裂、晶體狀白障、先本性心臟病、主動(dòng)脈異樣第7周：先本性心臟病、室間隔缺損、肺動(dòng)脈狹小、腭裂、小下頜第8周：先本性心臟病、隱睪癥、短指第9周2.與致畸有關(guān)的藥物分類(lèi)美國(guó)FDA:A、B、C、D、X五類(lèi)A類(lèi)：初期應(yīng)用未見(jiàn)危害。比如孕期一般劑量的多種維生素的應(yīng)用。充分指征時(shí)可用.B類(lèi)：動(dòng)物生殖試驗(yàn)中未顯示危害。多半臨床常用藥，如青霉素。充分指征時(shí)可用.C類(lèi)：動(dòng)物研究中證明對(duì)胎兒有副作用（致畸或使胚胎致死或其余），但缺少臨床研究資料，衡量利害。類(lèi)：有必定的傷害，但無(wú)代替藥物。衡量利害。如抗癲癇治療時(shí)用藥。X類(lèi)：已證明有嚴(yán)重致畸作用。禁用于已妊娠或?qū)⑷焉锏膵D女。比如目前治療痤瘡藥物異維甲酸，孕婦應(yīng)用后，胎兒可發(fā)生多發(fā)性畸形。藥物對(duì)胎兒危害的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)A：在有比較組的初期妊娠婦女中未顯示對(duì)胎兒有危險(xiǎn)(并在中、后期妊娠中亦無(wú)危險(xiǎn)的證據(jù))，可能對(duì)胎兒的傷害極小。A類(lèi)等藥物極少，維生素屬于此類(lèi)藥物，如各樣維生素B、C等，可是在正常圍劑量的維生素A是A類(lèi)藥物，而大劑量的維生素A，每天劑量2萬(wàn)IU，即可致畸（胎兒顱面發(fā)育異樣、先本性心臟病及神經(jīng)系統(tǒng)畸形），而成為X類(lèi)藥物B：在動(dòng)物生殖試驗(yàn)中并未顯示對(duì)胎兒的危險(xiǎn)，但無(wú)孕婦的比較組；或?qū)?dòng)物生殖試驗(yàn)顯示有副反響，但在早孕婦女的比較組中其實(shí)不可以必定其副反響(中、后期無(wú)危險(xiǎn)憑證)B類(lèi)藥物亦不好多，全部的青霉素族及絕大多半的頭孢菌素類(lèi)藥物都是B類(lèi)藥物，潔霉素、林可霉素、紅霉素、呋喃妥因也是B類(lèi)藥。甲硝唑?qū)X類(lèi)動(dòng)物能夠致畸，關(guān)于人類(lèi)，長(zhǎng)..時(shí)間累積的大批臨床資猜中證明在初期妊娠時(shí)應(yīng)用并未增添胎兒的致畸率在動(dòng)物的研究中證明對(duì)胎兒有副反響(致畸或使胚胎致死或其余)，但在婦女中無(wú)比較組或在婦女和動(dòng)物研究中無(wú)能夠利用的資料。藥物僅在衡量對(duì)胎兒的利大于弊時(shí)賜予。C類(lèi)藥物許多，此類(lèi)藥物或許問(wèn)世時(shí)間不夠長(zhǎng)或許較少在孕婦中應(yīng)用，主要在初期妊娠對(duì)胎兒能否會(huì)造成傷害還沒(méi)有報(bào)導(dǎo)，故難以有比較切實(shí)的結(jié)論。如氧氟沙星對(duì)C類(lèi)藥物的使用要慎重，假若有能夠代替的藥物則采用代替的藥，不然在衡量利害后，向患者或患者家眷說(shuō)明采用該藥的原由對(duì)人類(lèi)胎兒的危險(xiǎn)有必定的憑證，但對(duì)孕婦疾病必定有利。(對(duì)生命告急或疾病嚴(yán)重而無(wú)法應(yīng)用較安全的藥物或藥物無(wú)效時(shí)可用)D類(lèi)的藥物在妊娠期特別是在初期妊娠階段盡可能不用。如四環(huán)素族、氨基糖甙類(lèi)、抗腫瘤藥幾乎都是D類(lèi)藥鎮(zhèn)痛藥小劑量使用為B類(lèi)藥，大劑量使用則為D類(lèi)藥；冷靜催眠藥、抗癲癇藥、利尿劑中許多屬D類(lèi)阿司匹林在小劑量使用時(shí)為C類(lèi)藥，但長(zhǎng)久大劑量服用時(shí)，則對(duì)胎兒不利而成為D類(lèi)藥。動(dòng)物或人的研究中證明可使胎兒異樣，且該藥物應(yīng)用，危險(xiǎn)顯然地大于任何有利之處。該藥禁用于已妊娠或?qū)⑷焉锏膵D女。維生素A大劑量口服也可致畸，也是X類(lèi)藥物，維生素A的衍生物維甲酸是一種治療皮膚疾病的藥物，也是X類(lèi)藥物。在初期妊娠時(shí)大批喝酒，攝取大批乙醇能夠使胎兒發(fā)育不良或發(fā)育畸形。所以，乙醇在FDA分類(lèi)中喝酒量少屬D類(lèi)，量多即納入X類(lèi)。別的，冷靜藥中氟西泮、氟硝西泮均屬X類(lèi)藥物，抗腫瘤藥氨基蝶呤也屬X類(lèi)藥物。妊娠期用藥原則有明確診療和用藥指征。衡量利害，隨時(shí)調(diào)整劑量和實(shí)時(shí)停藥，小劑量有效的防止用大劑量。單藥有效的防止聯(lián)合用藥。一定用藥時(shí)防止使用新藥和偏方，有療效必定的老藥防止用尚難確立對(duì)胎兒有無(wú)不良影響的新藥。依據(jù)孕周大小慮用藥，早孕時(shí)期防止使用C類(lèi)、D類(lèi)藥物。若病情急需，要使用必定對(duì)胎兒有危害的藥物，則應(yīng)停止妊娠。妊娠期常用藥物抗感染藥物抗生素大多半的抗生素屬于A類(lèi)或B類(lèi)，對(duì)胚胎、胎兒的危害小，可安全應(yīng)用。?青霉素族PenicillinsB?頭孢菌素族CephalosporinsB..?紅霉素族ErythromycinB(代替青霉素耐藥)?呋喃妥因NitrofurantoinB（泌尿道）抗真菌藥應(yīng)用克霉唑、制霉菌素未見(jiàn)對(duì)胎兒有影響?；尹S霉素可致連體雙胎；酮康唑可對(duì)動(dòng)物致畸，如孕婦確有應(yīng)用指征，需衡量利害。酮康唑可分泌到乳汁，增添重生兒核黃疸的機(jī)率?？辜纳x(chóng)病藥滴蟲(chóng)性陰道炎應(yīng)用替硝唑、甲硝唑有爭(zhēng)議。甲硝唑在動(dòng)物有致畸作用，但臨床未獲取證明，孕初期不用為宜，孕中、后期可采用?？汞懺x(chóng)的奎寧致畸作用較必定應(yīng)禁用；氯喹的安全性相對(duì)較大，在瘧疾高發(fā)區(qū)使用，利大于弊。強(qiáng)心和抗心律失態(tài)藥大多半正常劑量的藥物對(duì)胎兒無(wú)致畸作用最近幾年用地高辛、洋地黃、腺苷等強(qiáng)心藥未見(jiàn)致畸的報(bào)導(dǎo)；奎尼丁、普魯卡因、利多卡因、美西律、普羅帕酮、普萘洛爾、美托洛爾、索他洛爾、維拉帕米、地爾硫卓等治療妊娠期心動(dòng)過(guò)速迄今無(wú)致畸的報(bào)導(dǎo)；抗高血壓藥長(zhǎng)久服用降壓藥可增添胎兒藥物接觸量，而血壓降落太快可致使胎盤(pán)灌輸減少硫酸鎂是目前產(chǎn)科治療妊高血癥的首選藥心得安可惹起胎兒宮發(fā)育緩慢、重生兒低血糖及心動(dòng)過(guò)緩、胎兒低血壓中樞性抗高血壓藥如甲基多巴、可樂(lè)定等列為C類(lèi)藥，孕期慎用；硝苯地平及肼屈嗪也屬C類(lèi)藥物；卡托普利可明顯降低胎盤(pán)灌輸量，造成胎兒宮缺血、缺氧不含巰基的血管緊素變換酶克制藥必需時(shí)孕期可慎用。利尿藥禁用抗驚厥藥常用的水合氯醛，未發(fā)現(xiàn)不良作用；適當(dāng)應(yīng)用硫酸鎂治療妊高癥；臨床最常用的抗驚厥藥是苯妥英鈉，使用時(shí)要衡量利害：一方面實(shí)驗(yàn)室及臨床資料均證明，長(zhǎng)久用藥可致畸，臨盆過(guò)程應(yīng)用對(duì)重生兒有不一樣程度的克制作用；另一方面應(yīng)用此藥抗驚厥可獲取明顯療效。平喘藥氨茶堿治療哮喘，臨床常用，但應(yīng)注意劑量和用藥時(shí)間，屬C類(lèi)藥；..最近幾年應(yīng)用β擬交感藥如特布他林，療效較滿(mǎn)意，對(duì)胎兒相對(duì)安全，屬B類(lèi)藥。當(dāng)急性發(fā)生哮喘時(shí)，可皮下注射腎上腺素，但要實(shí)時(shí)停藥，不行長(zhǎng)久應(yīng)用降血糖藥胰島素使妊娠歸并糖尿病的圍產(chǎn)嬰兒死亡率由60％降落至3％。藥物治療時(shí)，甲苯磺丁脲有致畸作用的報(bào)導(dǎo)，苯乙雙胍可使重生兒黃疸加重，均屬D類(lèi)藥；第二代磺酰脲類(lèi)口服降血糖藥孕婦禁用。胰島素為B類(lèi)藥，安全性大，不可以經(jīng)過(guò)胎盤(pán)，動(dòng)物試驗(yàn)無(wú)致畸作用，是目前最常用的降血糖藥止吐藥早孕的妊娠嘔吐強(qiáng)烈者需要治療；有時(shí)短期應(yīng)用危害不大，但要選擇用藥；D類(lèi)藥禁用，C類(lèi)藥應(yīng)慎用，可采用B類(lèi)藥美克洛嗪和塞克利嗪（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有致畸，但在人類(lèi)未發(fā)現(xiàn)）。腎上腺皮質(zhì)激素孕婦可采用B類(lèi)藥潑尼松、潑尼松龍；地塞米松被列為C類(lèi)。性激素類(lèi)藥妊娠期雄性激素和女性激素均應(yīng)不用，因可惹起女?huà)肽行曰⒛袐肱曰?。孕初期用乙烯雌酚可致女孩青春期后的陰道腺癌、透明?xì)胞癌的發(fā)生。習(xí)慣性流產(chǎn)確立是孕酮不足惹起者，應(yīng)用天然的孕激素黃體酮。不宜大劑量、長(zhǎng)時(shí)間使用抗感染藥細(xì)菌感染——PG真菌感染——克霉唑、制霉菌素寄生蟲(chóng)感染——甲硝唑(?)、氯喹強(qiáng)心、抗心律失態(tài)、抗高血壓藥大多安全，但易致胎兒宮發(fā)育緩慢，嬰兒低體重?？贵@厥藥——MgSO4平喘藥——?2受體激動(dòng)藥、氨茶堿降血糖藥——胰島素腎上腺皮質(zhì)激素——潑尼松性激素類(lèi)藥——保胎用黃體酮（少許、短時(shí)）..哺乳期用藥哺乳婦女用藥乳汁比血液稍偏酸性，會(huì)使乳汁中弱堿性藥物的濃度高于血液藥物從母乳進(jìn)入重生兒體的數(shù)目，與雙方面要素有關(guān)一是藥物散布到乳汁中的數(shù)目；二是重生兒能從母乳中攝人藥物的量。乳汁濃度較高分子量小、脂溶性高的藥物，如乙醇、氨基比林；偏鹼性的藥物，如阿托品、慶大霉素等；與載體聯(lián)合的藥物若有些抗甲狀腺藥。毒性較小第三代頭孢菌素頭孢他啶和頭孢噻肟、青霉素、阿莫西林、替卡西林。小劑量鎮(zhèn)痛劑哌替啶、美沙酮等解熱鎮(zhèn)痛藥撲熱息痛、布洛芬、萘普生不良反響顯然吲哚美辛致嬰兒驚厥新式β受體阻斷藥阿替洛爾、醋丁洛爾致嬰兒β受體阻斷癥狀。苯茚二酮易進(jìn)入嬰兒，致出血和過(guò)敏抗甲狀腺藥硫脲嘧啶與碘（包含放射性碘）是經(jīng)過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入乳汁，致嬰兒甲狀腺功能雜亂，應(yīng)停止哺乳或防止應(yīng)用。乙醇、抽煙、麥角生物堿、抗腫瘤藥物甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺。哺乳期禁用與慎用藥物禁用藥物：甲氨蝶呤、堿、卡鉑、順鉑、氟尿嘧啶、曲唑酮、甲紅霉素、噻洛芬酸、四環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、甲硝唑、阿普唑侖、非洛地平、尼卡地平、尼索地平、尼莫地平、環(huán)胞素A、普美孕酮、去氧孕酮、奧美拉唑、羅沙前列醇慎用藥物：胺碘酮、依那普利、倍他洛爾、酮康唑、阿糖腺苷、擾亂素、曲馬多、美西律、普羅帕酮、多沙唑嗪、倍他米松妊娠高血壓禁用ACEI類(lèi)、ARB類(lèi)、利尿劑和非二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑及無(wú)在擬交感活性的β受體阻滯劑（如阿替洛爾）。②妊娠高血壓可采用二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑（如硝苯地緩和釋片）、有在擬交感活性的β受體阻滯劑（如拉貝洛爾）；③辛伐他汀為妊娠用藥х級(jí)，可能致使胎兒發(fā)育不良，孕婦應(yīng)防止應(yīng)用。β－受體拮抗劑其代表藥普萘洛爾合用于妊娠高血壓并發(fā)竇性及室上性心動(dòng)過(guò)速的患者，使用方法為每天口服3次，每次5毫克。最近幾年來(lái)，因?yàn)榕R床發(fā)現(xiàn)該藥與胎兒宮窘?jīng)r、低出生體重和圍產(chǎn)期死亡率增添有關(guān)，故目前已不主再用于妊娠高血壓的治療。α－腎上腺素能拮抗劑較常用的為哌唑嗪，它既可降低心臟前負(fù)荷，又可降低阻力血管后負(fù)荷，但因臨床應(yīng)用累積較少，故應(yīng)慎用。血管緊素變換酶克制劑有卡托普利、依那普利、貝那普利等。因這種藥對(duì)胎兒有損害，故應(yīng)禁用于孕婦。新應(yīng)用于臨床的第二代血管緊素變換酶克制劑群多普利，僅降壓成效..好，并且還沒(méi)有見(jiàn)有對(duì)胎兒不利的報(bào)導(dǎo)，但可否用于妊娠高血壓的治療，還需進(jìn)一步探究。利尿劑最近幾年來(lái)，在妊娠期極少使用利尿劑作為降壓藥物，主要原由在于利尿劑會(huì)減少母體血容量，常伴有不良圍產(chǎn)兒結(jié)局，須予以重視。甲基多巴是妊娠期常用的降壓藥物，也是唯一長(zhǎng)久隨訪至少兒期，并證明是安全的藥物。使用方法為每天口服3次，每次250毫克。α、β受體阻滯劑柳胺芐心啶不影響子宮胎盤(pán)循環(huán)，已寬泛用于妊娠高血壓的治療。血管擴(kuò)劑肼苯噠嗪降低舒壓的成效顯然，不影響子宮胎盤(pán)循環(huán)，對(duì)胎兒無(wú)不良影響。一般主小劑量（5毫克）中斷靜脈注射，注射時(shí)間為1～2分鐘。酚妥拉明有血管擴(kuò)作用，可使60％以上高血壓患者充分降低血壓。鈣拮抗劑降壓作用和緩，不降低心排出量。常用硝苯地平每天4～6次，每次10毫克。亦可使用尼莫地平。最近幾年外國(guó)研究人員發(fā)現(xiàn)，尼莫地平治療妊娠高血壓，不單療效顯然，并且使用簡(jiǎn)易，更加安全。重生兒及少兒用藥重生兒期:出生-28天嬰幼兒期:28天～1歲幼兒期:1歲～3歲學(xué)齡前:3歲～7歲學(xué)齡期:7歲～14歲少兒藥物代動(dòng)力學(xué)掌握小兒藥代動(dòng)力學(xué)特色，藥物的汲取與給藥門(mén)路，藥物散布、代、排泄；一）藥動(dòng)學(xué)特色1．汲取:胃酸缺少、胃排空時(shí)間延伸：達(dá)峰時(shí)間延緩，汲取率提升；對(duì)酸不穩(wěn)固的青霉素、氨芐西林、紅霉素等生物利用度提升。但酸性藥物離子化程度提升，生物利用度降低。膽汁缺少，脂溶性物質(zhì)汲取差（維生素E).皮膚粘膜汲取比成人快：角質(zhì)層薄，體表面積與體重比率比成人大。大面積給藥特別有損壞時(shí)汲取過(guò)多發(fā)生中毒2．散布血漿蛋白聯(lián)合率低，藥物游離濃度高：磺胺類(lèi)、阿司匹林和人工合成的維生素K產(chǎn)生腦核黃疸，故在出生1周重生兒禁用(天然的維生素K3例外)。血腦屏障發(fā)育不健全：藥物易散布入腦，中樞克制藥、嗎啡、巴比妥類(lèi)、渾身麻醉藥、四環(huán)素類(lèi)抗生素、游離膽紅素等簡(jiǎn)單穿過(guò)血腦屏障。3．除去：肝腎功能發(fā)育不全，藥物代和排泄慢復(fù)原能力不足:氫化可的型排泄。?葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性至3歲才能達(dá)到成人水平（氯霉素－灰嬰綜合征)某些藥物的轉(zhuǎn)變門(mén)路和產(chǎn)物也存在差異:在重生兒有相當(dāng)量的茶堿轉(zhuǎn)變生成咖啡因，而在成人沒(méi)有..（二）藥效學(xué)特色1．對(duì)藥物有超敏反響:環(huán)境穩(wěn)固能力差非那西?。哞F血紅蛋白癥靜注高滲藥物－－顱出血呼吸喜悅藥、氨茶堿、阿托品－－驚厥2．影響生長(zhǎng)發(fā)育：皮質(zhì)激素克制蛋白合成；四環(huán)素類(lèi)影響骨牙發(fā)育；苯巴比妥、苯妥因鈉引誘肝藥酶加快VitD代，缺鈣，也影響骨骼發(fā)育。3.影響智力發(fā)育：巴比妥類(lèi)，苯二氮卓類(lèi)，抗癲癇藥等中樞性克制藥，有致忘記作用，影響少兒學(xué)習(xí)記憶能力，造成智力發(fā)育阻礙或緩慢。4．某些藥物在某些個(gè)體可出現(xiàn)于治療目的相反的矛盾反響：西咪替丁治療少兒消化性潰瘍，長(zhǎng)久應(yīng)用可引發(fā)和加重發(fā)生；莨菪類(lèi)藥物兒科治療感染性休克，自己可致微循環(huán)阻礙。苯巴比妥少兒抗癲癇治療，出現(xiàn)驚厥三）少兒合理用藥注意事項(xiàng)1．熟習(xí)小兒特色、明確診療、因材施教2．熟習(xí)藥物自己的作用和副作用，合理選藥、用藥、聯(lián)合用藥。3．選擇好藥物劑型和用藥門(mén)路：用藥允從性、生物利用度。4．防備濫用抗生素、糖皮質(zhì)激素、生物制品和血制品5．注意藥物反響性，督查藥物不良反響（ADR）6．少兒藥物劑量計(jì)算按年紀(jì)計(jì)算按體重計(jì)算：少兒劑量=少兒體重(kg)×成人劑量/成人體重(按6Okg計(jì))。體重計(jì)算：出生6個(gè)月少兒體重(kg)=出生體重+月齡×0.7；7～12個(gè)月少兒體重(kg)=出生體重+月齡×0.6；1～10歲少兒體重(kg)=年紀(jì)×2十8(城市)或+7(鄉(xiāng)村)。簡(jiǎn)易方法：少兒每公斤體重用量＝成人用量的2％少兒劑量＝少兒月齡×成人劑量/150少兒劑量＝少兒年紀(jì)×成人劑量/(少兒年紀(jì)＋12)按體表面積計(jì)算：少兒劑量＝成人劑量×(少兒表面積/成人體表面積)..體表面積計(jì)算：2成人體表面積可按1.72m(7Okg成人體表面積)計(jì)算；23Okg以下：體表面積(m)=0.035×體重(kg)+0.1；超出3OKg：體重每增添5kg，體表面積增添0.1m2。(5)按藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算藥動(dòng)學(xué)原理和機(jī)體代特色。初次劑量(突擊劑量)和保持劑量，累加劑量，間歇?jiǎng)┝康取?)其余：有些藥物劑量不分年紀(jì)大小都同樣，甚至和成人同樣，如維生素類(lèi)藥物；有的用藥目的不一樣，劑量亦不一樣，如抗風(fēng)濕用阿司匹林劑量宜大，抗血小板凝聚劑量很?。挥械乃幬锸褂脛┝肯薅容^寬，如助消化藥、中藥等，僅分嬰兒、少兒和成人劑量；有的依據(jù)病情用藥有所不一樣，若有肝、腎功能不全時(shí)，應(yīng)減少用藥劑量老年人的藥物代動(dòng)力學(xué)一）藥動(dòng)學(xué)特色1.汲取:胃酸分泌減少，胃腸蠕動(dòng)減慢，血流量降落，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)功能降低。速度程度2.散布：脂肪含量相對(duì)增添，水溶性藥物的表觀散布容積Vd減少（嗎啡、西米替丁等）；脂溶性藥物的Vd增大（平定、利多卡因）。白蛋白減少，藥物的血漿蛋白聯(lián)合率降落，如嗎啡、苯妥英鈉和華法林等三)代肝臟重量減少；肝血流量減少（３０～７０歲肝血流量減少到本來(lái)的５０％）；有功能的肝細(xì)胞數(shù)目減少；肝微粒體酶系統(tǒng)活性降低生物轉(zhuǎn)變的第一步（氧化、復(fù)原、水解）過(guò)程隨年紀(jì)增添而減慢。如青壯年異戊巴比妥鈉的氧化約25%，老年人為13%；用等量異戊巴比妥鈉，老年人血藥濃度較青年人約高1倍。青年人保太松的半衰期為81h，老年人為105h。生物轉(zhuǎn)變的第二步(聯(lián)合)過(guò)程無(wú)顯然變化；如老年人對(duì)異煙肼的乙?；饔貌灰蚰昙o(jì)增添而改變，對(duì)氯羥平定、去甲羥安定、撲熱息痛的葡萄糖醛酸化作用僅略有降落主要經(jīng)肝代的藥物利多卡因心得安保泰松氨基比林苯巴比妥異煙肼氨茶堿嗎啡平定柳胺芐心定度冷丁丙咪嗪硝酸酯類(lèi)(四)排泄大多半藥物主要經(jīng)腎排泄。老年人的腎單位、腎血流量、腎小球?yàn)V過(guò)率和腎小管分泌功能均顯然降落（３０～８０歲均減少到本來(lái)的５０％）。因?yàn)槟I功能降落，主要經(jīng)腎排泄的藥物除去減慢，血濃高升，t1/2延伸。腎排泄藥物能力降落是老年人簡(jiǎn)單發(fā)生藥物中毒的主要原由主要經(jīng)腎排泄的藥物..━━━━━━━━━━━━━━━━━━━氨基甙類(lèi)抗生素萬(wàn)古霉素可樂(lè)寧青霉素類(lèi)抗生素乙胺嘧啶利尿藥四環(huán)素TMP氯喹地高辛頭孢菌素類(lèi)抗生素西米替丁普魯卡因胺磺胺嘧啶乙胺丁醇新斯的明━━━━━━━━━━━━━━━━━━━如老年人肌注青霉素２０萬(wàn)單位后１.５小時(shí)，７１～８０歲組的藥物血濃是１５～３０歲組的３倍。老年人藥代動(dòng)力學(xué)變化的總趨向是藥物的血濃高升，藥物的半衰期延伸；而腎排泄的減少則是這一變化的重點(diǎn)要素（二）藥效學(xué)特色神經(jīng)系統(tǒng)構(gòu)造和功能的改變對(duì)藥物效應(yīng)的影響腦萎縮、神經(jīng)遞質(zhì)和相應(yīng)的受體↓，記憶力降落，常發(fā)生誤服漏服現(xiàn)象，影響藥物的療效。老年人對(duì)中樞克制藥反響敏感，能惹起更多的不良反響，如地西泮、硝西泮、氯氮卓、巴比妥類(lèi)、抗膽堿藥、利血平、氯丙嗪、鎮(zhèn)痛藥和非甾體類(lèi)抗炎藥。2．心血管系統(tǒng)功能改變對(duì)藥物療效的影響心功能降落，各器官供血降落，機(jī)體對(duì)外環(huán)境變化的反響性降低。心臟的β受體數(shù)目減少，反響性降低，對(duì)α受體敏感性卻提升，使β/α比率降落，所以賜予擴(kuò)血管藥、利尿藥易產(chǎn)生體位性低血壓；使用升壓藥物有血管破碎危險(xiǎn)。血流緩慢，血液黏稠度增添，又易致小血栓形成。老年機(jī)體對(duì)洋地黃等強(qiáng)心苷類(lèi)藥物反響敏感，特別伴有腎功能減退易致出現(xiàn)藥物中毒?？购庑穆墒B(tài)藥物反響也有變化，如奎尼丁對(duì)起博點(diǎn)的克制作用隨年紀(jì)的增添而增強(qiáng)，對(duì)心室肌的克制作用則隨年紀(jì)增添而減弱。3．老年分泌改變對(duì)藥物效應(yīng)影響激素、受體減少，效應(yīng)也發(fā)生相應(yīng)的改變。（三）不良反響的特色1．老年人藥物不良反響發(fā)生率高的常有原由多藥合用藥動(dòng)學(xué)改變半衰期延伸。(3)環(huán)境穩(wěn)固功能減退好多藥物均易惹起直立性低血壓；在老年人，氯丙嗪、巴比妥類(lèi)、地西洋、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、強(qiáng)鎮(zhèn)痛劑、乙醇均簡(jiǎn)單惹起體溫降低；影響血糖、腸與膀胱功能的藥物在老年人也都特別敏感。(4)對(duì)某些藥物敏感性增高中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)某些藥物特別敏感。作用于胃腸道的藥物在老年人更簡(jiǎn)單惹起胃腸道功能阻礙。病理要素腦供血不足、神經(jīng)細(xì)胞或少---腦對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的敏感性增添；老年人心肌有變性傷害、疤痕組織--洋地黃治療時(shí)易出現(xiàn)異位節(jié)律；老年男性病人伴有前列腺肥大者--抗膽堿藥簡(jiǎn)單出現(xiàn)急性尿潴留；..伴出缺血性心臟病的老年人--三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥或噻嗪類(lèi)利尿藥可惹起致命性心律失態(tài)。老年人常患老年性耳聾，故老年人對(duì)耳毒性藥物如氨基苷類(lèi)抗生素、依他尼酸(利尿酸)等更敏感，易致聽(tīng)力傷害。(6)特別的心理狀態(tài)2．老年人常有藥不良反響1）藥物過(guò)敏反響2）神經(jīng)系統(tǒng)毒性反響3）肝腎功能毒性反響4）呼吸系統(tǒng)不良反響5）維生素及微量元素過(guò)度世界衛(wèi)生組織專(zhuān)家小組提出的老年人可能會(huì)有嚴(yán)重反響的藥物━━━━━━━━━━━━━┳━━━━━━━━━━━━━━━藥物*不良反響┃藥物不良反響━━━━━━━━━━━━━╋━━━━━━━━━━━━━━━巴比妥類(lèi)失常激動(dòng)┃苯海索視聽(tīng)幻覺(jué)二甲芐胍體位性低血壓┃強(qiáng)心甙行為異樣，腹痛生胃酮水鈉潴留意衰┃氯丙嗪體位性低血壓,低溫氯磺丙脲血糖過(guò)低┃依美溴胺口腔食道潰瘍氯噻酮利尿過(guò)分┃利尿酸耳聾異喹胍體位性低血壓┃消炎痛再障性貧血胍乙啶體位性低血壓┃異煙肼肝毒性呋喃妥因四周神經(jīng)炎┃甲滅酸腹瀉鎮(zhèn)痛新神智模糊┃甲基多巴疲倦、抑郁保泰松再障性貧血┃雌激素水鈉潴留和心衰━━━━━━━━━━━━━┻━━━━━━━━━━━━━━━老年人不宜使用藥物四）老年人用藥的一般原則1.藥物的選擇：正確的診療，明確的指征，不然最好不用藥。療效好副作用少（近期和遠(yuǎn)期聯(lián)合）。選擇從前有效的藥物。2.劑量選擇：用最小的有效劑量。Ｆｒｅｅｍａｎ以為，從５０歲左右開(kāi)始，每增添１歲，理論上藥物劑量應(yīng)減少１％。一般的藥物，用成人最小有效量；使用安全圍小的藥物時(shí)，從成人劑量的1/3—1/2開(kāi)始，此后按需調(diào)整劑量。（維生素和抗菌藥物例外）3.用藥時(shí)間：實(shí)時(shí)停藥。全愈、無(wú)效或較嚴(yán)重的不良反響均應(yīng)實(shí)時(shí)停藥。“老年人用藥物治療的過(guò)程中，出現(xiàn)新的癥狀，常常是藥物所致的不良反響；這一原則，極少例外。”4.聯(lián)合用藥：用藥品種盡可能少，藥物種類(lèi)以不超出3～4種為宜。..注意配伍禁忌防止濫用保健品重視老人的允從性：簡(jiǎn)化用藥方案。特別喜好者的藥物代動(dòng)力學(xué)一、嗜煙者的藥物代動(dòng)力學(xué)（一）影響藥物的汲取1.抽煙可使食欲減退，并顯然延伸胃排空時(shí)間，所以使一些口服藥物的汲取減緩。2.胃、十二指腸患者抽煙，可影響潰瘍愈合，甚至加重消化道出血，也間接影響口服藥物的汲??；3.糖尿病患者抽煙，胰島素自皮下汲取減少，所以要產(chǎn)生同樣的血藥濃度，抽煙者給藥劑量要增添15%～30%；4.應(yīng)用布地奈德吸入劑治療哮喘時(shí)，無(wú)論能否歸并茶堿治療，只有不抽煙者才有明顯療效。5.抽煙使皮質(zhì)類(lèi)固醇的汲取也減少。(二)影響藥物的代煙油中含有大批的多環(huán)芬芳烴類(lèi)（PAHs）3，4苯并比、3-甲氯膽蒽等PAHs是CYP1A1,1A2和2E1的強(qiáng)引誘劑在抽煙者由這些酶代的藥物代加快，血藥濃度降低、除去率高升，半衰