馬軍-CLL治療的進展與困惑

CLL治療的進展與困惑馬軍哈爾濱血液病腫瘤研究所CLL 在西歐，CLL是最常見的白血病1占所有白血病的~30%2顯著影響預(yù)期壽命,即使是老年病人3–5顯著影響病人的生活質(zhì)量6在中國，CLL也在逐年增多，占白血病的12%，50歲左右病人占20%。1.ZentCS,etal.Cancer2001;92:1325–1330.2.RiesLAG,etal.SEERdata2008.

3.MontserratE.HematologyAmSocHematolEducProgram2006;279–284.4.BinetJL,etal.Cancer1981;48:198-206.

5.RaiKR,etal.Blood1975;46:219–234.6.EichhorstBF,etal.JClinOncol2007;25:1722-1731.CLL臨床特點CLL與SLL來源記憶B細(xì)胞，屬同一疾病的不同階段，T-CLL約占10%歐美常見，3.3/10萬人，為中國和日本的10倍，占成人白血病的30%1/4患者初診時無癥狀；80%為無痛性淋巴結(jié)腫大；約50%肝脾腫大合并Coombs陽性自身免疫性貧血，約6%純紅再障繼發(fā)惡性腫瘤，最常見為肺癌和黑色素瘤約5%B-CLL在病程中可轉(zhuǎn)化為Richter綜合征血液學(xué)表現(xiàn)為幼淋細(xì)胞數(shù)量增加并呈現(xiàn)類似幼淋白血病的血象組織學(xué)表現(xiàn)為免疫母細(xì)胞淋巴瘤的病理學(xué)特點或出現(xiàn)大細(xì)胞組織學(xué)上發(fā)生改變同時表現(xiàn)臨床上的進展CLL臨床分期與OS的關(guān)系OSaccordingtoBinetstageOSaccordingtoRaistage0510150Cumulativeproportionsurviving202530N=970350.20.40.60.81.0BinetstageA:median14yearsBinetstageB:median5yearsTime(years)BinetstageC:median3years0510150202530N=970350.20.40.60.81.0Raistage0:median17yearsRaistageI–II:median7yearsTime(years)RaistageIII–IV:median3yearsHospitalClinicProvincial(HCP)Barcelona.Barcelonaseries,n=1200BinetstageC（RaistageIII–IV）7%CLL初診時早期患者逐年增多MontserratHematology2006Barcelonaseries,n=12002000年前CLL的OS未明顯提高DatafromCLL4CatovskyLancet2007;370:230–9Time(years)p<0.00005Patients%806040200100012345Progression-freesurvivalOverallsurvivalFludarabineChlorambucilFCTime(years)p=ns012345Patients%806040200100

診治觀念的變化與存在問題傳統(tǒng)分期受到挑戰(zhàn)診斷與治療及預(yù)后評估m(xù)olecularcytogenetics,MRDviralinfections:CMV,HBV,HCV,HIV鑒別難治耐藥型？AgeitselfdoesnotlimittherapyoptionsPFSandQOLaretheprimarygoalsoftherapy（Long-lastingremissions!or

Cure?ControlofsymptomsillogicalandinappropriatetotreatalltoMRDfromprognosticfactorstoresponsepredictorsInternationalWorkshoponCLL,Blood2006;107:859–861.MorenoandMontserratBloodReviews(inpress)新的預(yù)后因子和治療預(yù)測因子CD38

>7-30%，即陽性患者預(yù)后差。為II型跨膜糖蛋白，出現(xiàn)于前體細(xì)胞，消失于成熟淋巴細(xì)胞；在生發(fā)中心細(xì)胞中抑制細(xì)胞凋亡。CD38高表達和未突變IgVH基因存在相關(guān)性，但不能代替IgVH；用流式細(xì)胞術(shù)測定CD38

ZAP-70

>20%。約50%CLL表達，屬酪氨酸激酶家族，正常T/NK細(xì)胞表達,正常成熟B細(xì)胞不表達。高表達預(yù)后差。VHmutations

<2%mutated示預(yù)后差。約50~60%患者存在突變。幼稚淋巴細(xì)胞增高，增殖中心較多，淋巴細(xì)胞增加。17p-deletion7~11%，有20%的細(xì)胞受累即預(yù)示不良預(yù)后。

ResistancetoF,alkylators,rituximab。與基因P53異常有關(guān)。不同于常規(guī)治療方法，如阿侖單抗11q-deletion

10~20%，發(fā)病年齡較輕，＜55歲，侵襲性，LowerresponseratetoF(versusFC),有廣泛外周、腹部和淋巴結(jié)腫大13q-

：約50%。單純13q-，常見于早期患者，中位生存期（MS）133月；伴有其它染色體異常，預(yù)后不良，MS41月12號染色體3體異常：約15~45%，多為進展期或晚期，初期很少陽性，常伴有幼淋巴細(xì)胞的增多BCL-2：大多表達增加而耐藥p53的突變或缺失導(dǎo)致預(yù)后不良，有轉(zhuǎn)化侵襲性大細(xì)胞淋巴瘤的傾向。其它染色體和基因異常CLL顯著減少病人的預(yù)期壽命,

即使在老年病人中1.OfficeforNationalStatistics,UK.2008.2.MontserratE.Hematology

AmSocHematolEducProgram2006;279–284.

3.BinetJL,etal.Cancer1981;48:198–206.4.RaiKR,etal.Blood1975;46:219–234.總樣本1CLL病人2–4預(yù)期壽命(歲)201510502560歲1050257080Rai0

BinetARaiI/II

BinetBRaiIII

BinetC21–2413–168–914–175–732015CLL的治療過去治療目標(biāo)為姑息有過少數(shù)病人獲得CR最近的研究進展顯示，緩解率和緩解期有明顯的改進長期緩解將使病人的生活質(zhì)量得到改善目標(biāo)治療為治愈和長期無病生存CLL:10年間緩解率的改善治療方案nCR(%)ORR(%)生存(中位)Raietal.20001苯丁酸氮芥18143356月氟達拉濱170204366月GCLLSGCLL4

Eichhorstetal.20062

氟達拉濱164783?FC1642495?GCLLSGCLL8

Halleketal.20083FC4092385?美羅華-FC4084593?RaiKR,etal.NewEnglJMed2000;343:1750–1757.

2.EichhorstBF,etal.Blood2006;107:885–891.

3.HallekM,etal.Blood2008;112:Abstract325.4.2009年美羅華論壇CLL的治療在發(fā)生轉(zhuǎn)變傳統(tǒng)的治療目標(biāo):姑息年齡是一個影響因素治療目的是緩解癥狀新的治療進展使“病人獲得痊愈和長期生存”成為可能基于美羅華的方案用于治療CLL:原理單用美羅華治療CLL（劑量高于治療NHL）是有效的1,2療效具有劑量依賴性(500–2250mg/m2)1體外研究中，美羅華與其它細(xì)胞毒藥物具有協(xié)同作用3,4可提高F,CTX,米托蒽醌和其他化療藥對CLL細(xì)胞的殺滅作用4II期研究顯示5歷史對照研究中，與接受FC治療比較，美羅華-FC改善了ＯＳ1.O’BrienSM,etal.

JClinOncol2001;19:2165–2170.

2.FerrajoliA,etal.

Blood2005;106:Abstract721.3.AlasS,etal.

ClinCancerRes2001;7:709–723.

4.ChowKU,etal.

Haematologica2002;87:33–43.5.TamCS,etal.Blood2008;112:975–980.優(yōu)化美羅華治療CLL的劑量:

劑量－緩解率關(guān)系O’BrienSM,etal.JClinOncol2001;19:2165–2170.08070605040302010ＯＲＲ(%)美羅華劑量(mg/m2)500–8251000–1500225022%43%75%p=0.03已證實并批準(zhǔn)：

美羅華治療CLL的劑量為500mg/m2基于以上數(shù)據(jù),在隨后的II和III期試驗中，選用美羅華500mg/m2

劑量1療程2–6療程美羅華375mg/m2

Day0500mg/m2

Day1Ｆ25mg/m2

Days1–3ＣＴＸ250mg/m2

Days1–3HallekM,etal.Blood2008;112:Abstract325.120MabThera-FC45Patients(%)8060402010050FCp<0.01與單用FC比較，

美羅華

500mg/m2

＋FC使ＣＲ率加倍4023CRPRCRu/CRi/nPR9ORR=93%

(n=408)ORR=85%

(n=409)HallekM,etal.Blood2008;112:Abstract325.CRu=unconfirmedCRCRi=CRwithincompletebonemarrowrecoverynPR=nodularpartialremission年0.04.5Overallsurvival0.80.60.40.20.01.0HallekM,etal.Blood2008;112:Abstract325.0.51.01.52.02.53.03.54.0不同緩解狀況的ＯＳCRPRPDSDFCFCRCLL8geneticanalyses:OS+12q13q–single17p–11q–Normal1.00.80.60.40.20.0Cumulativesurvival1.00.80.60.40.20.0Cumulativesurvival061218243036424854PFS(months)061218243036424854PFS(months)

?級不良事件HallekM,etal.Blood2008;112:Abstract325.MabThera-FCFCp3/4級不良事件≥1次的總?cè)藬?shù)309(78%)248(63%)<0.0001血液毒性56%39%<0.0001中性粒細(xì)胞減少34%21%<0.0001白細(xì)胞減少24%12%<0.0001血小板減少7%11%0.09貧血5%7%0.42感染19%15%0.14腫瘤溶解綜合癥0.2%0.5%0.55細(xì)胞因子釋放綜合癥0.3%0.0%0.32

美羅華-FC不顯著增加感染率HallekM,etal.Blood2008;112:Abstract325.美羅華-FCFCp感染,總計19%15%0.14細(xì)菌2%1%0.30病毒4%4%0.90真菌0.7%0.3%0.33寄生0.2%0.0%0.32治療相關(guān)死亡率:美羅華-FC組2.0%,FC組1.5%差異沒有顯著性和FC比較，美羅華-FC能顯著改善11q–病人的OS月Survival0.00.20.40.60.81.0612182430364248540p=0.037StilgenbauerS,etal.Blood2008;112:Abstract781.

Seealso:TsimberidouA-M,etal.Cancer2009;115:373–380.美羅華-FCFC

結(jié)論美羅華500mg/m2+化療一線治療CLL，使病人獲得最長緩解1中位:42.8月vs32.3月,p=0.000007和FC比較，美羅華-FC不會顯著增加感染的發(fā)生1和FC組的感染率沒有差異美羅華500mg/m2+化療是一線治療CLL的標(biāo)準(zhǔn)方案1.HallekM,etal.Blood2008;112:Abstract325.EMEA

批準(zhǔn)美羅華治療CLL的適應(yīng)癥美羅華可以…

聯(lián)合化療用于

一線治療CLL觀察組：2004年1月至2010年5月我所收治的初治復(fù)發(fā)B-CLL40例，年齡50-84歲（中位年齡69.5歲）Rai分期為III-IV期患者（Binet分期為C期），其中男10例，女2例，男女之比為5：1。

對照組為同期未用過氟達拉賓的復(fù)發(fā)B-CLLRai分期為III-IV期患者（Binet分期為C期）15例。其中男性12例，女性3例,年齡52-79歲（中位年齡67歲）男女之比為4：1。觀察組使用R-FD方案2-5個療程不等。治療方案組成：美羅華600mg/周/次x4次，緩慢靜脈點滴，氟達拉賓（FladarbinF）50mg/次，d1,d3,d5靜脈給藥，地塞米松10mg/周/次x4次，靜脈給藥。

28天為一個療程。28-32天重復(fù)一個療程。對照組使用FCD方案：氟達拉賓（50mg/次，d1-d5）,環(huán)磷酰胺（CTXC）600-800mg/周/次，地塞米松10mg/次，d1-d5，28天為一個療程。28-32天重復(fù)一個療程。28天為一個療程。28-32天重復(fù)一個療程。療效評估：觀察組：完全緩解（CR）6例（50%.），部分緩解（PR）3例（25%），病情穩(wěn)定（SD)3例（25%），CR+PR總有效率為75%。對照組同期收治應(yīng)用氟達拉賓聯(lián)合環(huán)磷酰胺及地塞米松治療B-CLL完全緩解率CR5例（33%），PR2例（13%），總有效率46%相比差異顯著，P值<0.01。結(jié)果RFDvsFCD治療

復(fù)發(fā)CLL有效率對比

25501333RFDFCDRFDFCDP值CR%5033<0.02PR%2513<0.01OR%7546<0.01

隨訪結(jié)果：觀察組中位隨訪40個月（4-68月），有效患者中位緩解時間33.4月（7-54）。而對照組為18.2月（3-24），P<0.01。0204060801001020304050RFDFCD（月）