胃癌新分型及免疫靶向治療現(xiàn)狀與探索

胃癌新分型及免疫靶向治療現(xiàn)狀與探索?

胃癌分型?

胃癌免疫靶向治療：現(xiàn)狀與探索目錄：2023基于環(huán)境、遺傳和流行病學(xué)分型1.BorrmannR.In:HandbuchderSpreziellenPathologischenAnatomicandHistologie,1926;pp.865.Berlin:SpringerVerlag.2.MattiV,etal.BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology2023;20(4):651-674.3.ShahMA,KelsenDP.JNatlComprCancNetw2023;8:437-447.4.TanIB,etal.Gastroenterology.2023;141:476-485.5.GASTROENTEROLOGY2023;145:554–5656.Nature.2023Sep11;513(7517):202-9. 胃癌的分型1923大致形態(tài)分型(Borrmann分型)

1965-

組織學(xué)分型Lauren分型

WHO分型Goseki分型2023兩種基因分型2023三種基因分型2023四種基因分型組織學(xué)分型WHO分型（1990）以組織起源及其異形性為基礎(chǔ)。

上皮性腫瘤?

腺癌（乳頭狀腺癌，管狀腺癌，黏液

腺癌，低分化腺癌，印戒細(xì)胞癌）?

鱗腺癌

鱗狀細(xì)胞癌?

未分化癌?

不能分類(lèi)的癌?

Goseki分型（1992）以腺管的分化程度和胞漿內(nèi)黏液豐富度為指標(biāo)。

Ⅰ型：腺管分化好但胞漿黏液少Ⅱ型：腺管分化好且胞漿黏液豐富Ⅲ型：腺管分化差且胞漿黏液少Ⅳ型：腺管分化差但胞漿黏液豐富類(lèi)癌 何裕隆.中國(guó)實(shí)用外科雜志2023;25(7):438-440.?

Lauren分型（1965）根據(jù)胃癌的組織構(gòu)造和生物學(xué)行為進(jìn)行分類(lèi)。腸型：一般具有明顯的腺管構(gòu)造，瘤細(xì)胞呈柱狀或立方形，可見(jiàn)刷狀緣、炎 癥細(xì)胞浸潤(rùn)和腸上皮化生，構(gòu)造類(lèi)似腸癌；以膨脹式生長(zhǎng)。腸型胃癌病程較 長(zhǎng)，發(fā)病率較高，多見(jiàn)于老年、男性，預(yù)后很好，常被覺(jué)得繼發(fā)于慢性萎縮 性胃炎。

彌漫型：呈彌漫性生長(zhǎng)，缺乏細(xì)胞連接，一般不形成腺管，分化較差。與腸

型胃癌比較，彌漫型胃癌受環(huán)境影響較小，多見(jiàn)于年輕女性，易出現(xiàn)淋巴結(jié)

轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。

混合型組織學(xué)分型何裕隆.中國(guó)實(shí)用外科雜志2023;25(7):438-440.特點(diǎn)腸型彌漫型肉眼形態(tài)外生型潰瘍型，彌漫浸潤(rùn)型顯微鏡下形態(tài)腺狀的單個(gè)細(xì)胞，印戒細(xì)胞主要共存的癌前病變萎縮性胃炎，腸化生非萎縮性胃炎癌前期病變腺瘤，不典型增生，‘Correasequence’小凹增生？（Foveolarhyperplasia）好發(fā)年齡老年人年輕人，所有年齡人群性別男性＞女性相同好發(fā)部位胃竇，胃角胃體，全胃轉(zhuǎn)移情況淋巴節(jié)，肝臟淋巴節(jié)，內(nèi)臟生物學(xué)雌激素保護(hù)？神經(jīng)內(nèi)分泌分化？之前或共存血清學(xué)一致性（＞80-90%）一致性（＞90%）H.Pylori感染監(jiān)測(cè)常見(jiàn)假陰性所有檢測(cè)均可腸型與彌漫型胃癌的主要區(qū)別MattiV,etal.BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology2023;20(4):651-674. WHO和Lauren分型的相同點(diǎn)?WHO分型（1990）

上皮性腫瘤

?

腺癌

乳頭狀腺癌

管狀腺癌

黏液腺癌

低分化腺癌

印戒細(xì)胞癌 Lauren分型（1965） 腸型 不可分類(lèi)型 彌漫型AschemeonlinksandresemblancesbywhichtheclassificationsofLaurenandtheWHOcanbeunitedaspresentedbyProfessorOsmoJarvi,oneoftheinitialinventorsbehindtheso-called‘Laurenclassification’ofgastriccancer MattiV,etal.BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology2023;20(4):651-674.萎縮性胃炎腸化生不同的Lauren分型對(duì)化療的反應(yīng)不同可能源于不同的病理分子機(jī)制彌漫型胃癌遺傳，10-20%基因錯(cuò)誤腸型胃癌取得，80-90%基因錯(cuò)誤

正常的

“遺傳易感性”

繼承

CHD1突變幽門(mén)桿菌甲基化：CHD1，DAP-K,HRASLS,LOX,MGMT,P14，RAR-β擴(kuò)增:C-MET,K-SAM突變：CHD1，TP53體現(xiàn)：hTERT 胃炎 非萎縮性胃炎 淺表 CIMP/微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 甲基化：p16,COX-2,GSTP1,hMLH1, MGMT,RASSF1A,RUNX3,TFF1 擴(kuò)增：ERBB2 突變：K-RAS，TP53 雜合性缺失：APC,MCC,TP53 腺瘤增生 突變：APC，TP53 甲基化：APC，CDH1，DAP-K， Hmlh1，p14，THBS1，TIMP-3 體現(xiàn)：EGFR,TGF-α體現(xiàn)：CDX1/2，COX-2，hTERTMattiV,etal.BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology2023;20(4):651-674.彌漫型腸型可能機(jī)制1順鉑獲益1.順鉑對(duì)低分化胃癌組織抑制作用更強(qiáng)2.BRCA1高度表達(dá)，會(huì)抑制順鉑對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性作用，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑耐藥。2奧沙利鉑獲益腸型胃癌當(dāng)中Bax表達(dá)率高于彌漫型胃癌，Bax高表達(dá)的患者對(duì)含奧沙利鉑方案更敏感3伊立替康獲益BRCA1表達(dá)水平低的胃癌樣本對(duì)伊立替康非常敏感，在彌漫型胃癌中，超過(guò)50%的BRCA1基因異常甲基化失活4紫杉類(lèi)藥物獲益紫杉類(lèi)藥物敏感性與TUBB3等基因相關(guān)，彌漫性胃癌中TUBB3等基因表達(dá)情況如何尚不清楚5氟尿嘧啶類(lèi)藥物不清楚不清楚氟尿嘧啶類(lèi)藥物療效與TS及DPD密切相關(guān)，低分化胃癌DPD和TS表達(dá)的高低尚有爭(zhēng)論不同的Lauren分型對(duì)化療的反應(yīng)不同可能源于不同的病理分子機(jī)制1.WasaburoK,etal.LancetOncol2023;9:215–221.2.SeongHyunJeong,DigDisSci(2023)56:131–1383.Shen,etal.JournalofTranslationalMedicine2023;11:734.YasunoriE,etal.SurgToday2023;38(11):1013-1020.5.WataruICHIKAWA,etal.Int.J.Cancer2023;112:967–973???????CLDN18-ARHGAP

融合細(xì)胞粘附

基因穩(wěn)定型

?

腸道組織學(xué)

?

TP53突變

?

RTK-RAS激活染色體不穩(wěn)定型

疏松組織?

CDH1,RHoA突變?EB病毒感染型 PIK3CA基因突變， PD-L1/2過(guò)體現(xiàn)化 DNA末端甲基化， CDKN2A缺失 免疫細(xì)胞信號(hào)微衛(wèi)星不穩(wěn)定型?

變異?

MLH1缺失?

有絲分裂

Nature.

SeptemberSep

11;513(7517):202-9.2023Nature.202311;–胃癌的四種基因分型：2023Nature亞型特征檢測(cè)MSS/EMT彌漫型，印戒細(xì)胞癌，CDH1表達(dá)缺失，預(yù)后最差，早期發(fā)病，復(fù)發(fā)率高（63％）檢測(cè)VIM，ZEB1，CDH1的表達(dá)MSI高突變，預(yù)后最好，復(fù)發(fā)率低（22％），MLH1缺失，DNA甲基化，腸型，IHCMHL1-low；PCR檢測(cè)BAT-25,BAT-26,NR-21,NR-24andNR-27五個(gè)位點(diǎn)，超過(guò)3個(gè)即為MSIhighMSS/TP53+預(yù)后較好，EBV+較多檢測(cè)MDM2和CDKN1A的表達(dá)MSS/TP53-預(yù)后較差，p53突變2023ACRG分子亞型粗略分類(lèi)措施NatureMedicine21,449–456(2023)1965LaurenWHO2023Tan2023Lei基因組腸型+基因組彌漫型腸型+彌漫型增殖型+代謝型+間充質(zhì)型基因技術(shù)的進(jìn)步促成人們愈加精確的辨別胃癌的亞型 組織學(xué)分型基因分型 組織學(xué)Lauren分型缺乏對(duì)治療的預(yù)測(cè) ->基因亞型可能愈加好的指導(dǎo)治療EB病毒陽(yáng)性型+微衛(wèi)星不穩(wěn)定型+基因穩(wěn)定型+染色體不穩(wěn)定型2023TCGA總結(jié)????與老式病理分型相比，以腫瘤分子體現(xiàn)為特征的分子病理分型與個(gè)體化治療的發(fā)展聯(lián)絡(luò)更為親密。胃癌從組織學(xué)分型到基因分型，對(duì)療效預(yù)測(cè)更具意義。基因分型將為胃癌患者分層和靶向治療臨床試驗(yàn)提供廣闊的應(yīng)用前景。以這種方式將癌癥進(jìn)行分類(lèi)將有利于研究人員招募臨床試驗(yàn)患者，讓測(cè)試藥物能夠靶向它們特異的胃癌亞型。?

胃癌分型?

胃癌免疫靶向治療：現(xiàn)狀與探索目錄:晚期胃癌化療達(dá)平臺(tái)期?胃癌靶向治療研究 目前在胃癌治療中成功的靶向藥 物涉及： Herceptin(Her-2) Ramucirumab(VEGFR2) 阿帕替尼(VEGFR2，中國(guó)) 多種分子靶向藥 物在胃癌臨床試 驗(yàn)失??！RoopmaWadhwaetal.NatRevClinOncol.2023November;10(11):643–655*基因擴(kuò)增/過(guò)體現(xiàn)/突變情況 尚無(wú)臨床試驗(yàn)報(bào)道 在胃癌中未知變化情況的基因immuno-oncology(

IO

)發(fā)展迅速VoenaC,etal.DiscovMed.2023;21(114):125-133.PD-1/PD-L1免疫治療：泛癌腫治療手段現(xiàn)狀胃癌免疫靶向治療藥物研究靶點(diǎn)研究方案目前狀態(tài)AvelumabIb期（JAVELIN研究）PD-L1avelumab二線和維持治療1完成Ⅲ（2016ASCOTPS4134）Avelumab一線維持治療在研Ⅲ（2016ASCOTPS4135)AVE單抗+醫(yī)生選擇方案vs化療+醫(yī)生選擇方案三線在研NivolumabIII期（ATTARCTION-02/ONO-4538-12）PD-1Nivolumabvs安慰劑完成CheckMate032研究Nivolumab+/-Ipilimumab2016ASCOGI2017ASCOPembrolizumabKEYNOTE-012（Ⅰb)PD-1Pembro完成Ⅱ期（KEYNOTE-059）Pembrovspembro+化療2017ASCO2017ESMONCT02443324Pembro+Ram在研Ⅲ期（KEYNOTE-061）Pembrovspaclitaxel二線在研Ⅲ期（KEYNOTE-062）Pembro+chemovschemo一線在研IpilimumabII期NCT01585987CTLA-4IpilimumabvsBSC完成胃癌免疫靶向治療的部分臨床研究1.ChungHC,etal.2023ASCOAbstract4009.2.JanjigianYY,etal.2023ASCOAbstract4010療效評(píng)估(根據(jù)RECISTv1.1):第1個(gè)治療周期后9周進(jìn)行首次復(fù)查，然后每6周進(jìn)行一次復(fù)查，連續(xù)一年隊(duì)列1

患者?

≥2次既往化療隊(duì)列2

患者?

無(wú)既往治療隊(duì)列3

患者?

無(wú)既往治療?

PD-L1陽(yáng)性

Pembrolizumab

200mg

Q3WPembrolizumab200mg

Q3W+

順鉑

80mg/m2Q3W+

5-FU800mg/m2Q3W+卡培他濱1000mg/m2BIDQ3W

Pembrolizumab

200mg

Q3W治療24個(gè)月或直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性 經(jīng)過(guò) 電話 進(jìn)行 生存 隨訪 直到死亡、 退出 研究或研究 結(jié)束

KEYNOTE-059隊(duì)列1Pembrolizumab挽救治療既往二線或后線化療后進(jìn)展的晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌-隊(duì)列研究，II期Nivolumab(N=330)既往治療方案,n(%)2134(52)375(29)≥450(19)PD-L1表達(dá),n(%)130(39)陽(yáng)性148(57)陰性109(42)未知2(1)Her-2狀態(tài)陽(yáng)性63(24)陰性194(75)交界2(1)N=259中位年齡(范圍),歲62(24-89)男性,n(%)198(76)種族,n(%)白種人200(77)亞裔41(16)其它7(3)ECOGPS,n(%)0107(41)1151(58)疾病原發(fā)部位,n(%)胃124(48)食管胃結(jié)合部134(52)KEYNOTE-059隊(duì)列1

基線特征數(shù)據(jù)截止日期：2023-04-21FuchsCS,etal.2023ESMO.AllPatients,N=259%95%CIORR128-17aDCR2722-33BOR1CR31-6PR96-13SD1612-21PD5649-62KEYNOTE-059

隊(duì)列1

應(yīng)答率與總生存中位隨訪時(shí)間(范圍):

5.6

(0.5-24.7)月aCR+PR+SD≥2月數(shù)據(jù)截止日期：2023-04-21FuchsCS,etal.2023ESMO. 基于KEYNOTE-059隊(duì)列9月22日，F(xiàn)DA同意KEYTRUDA種治療 方案的復(fù)發(fā)或晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺患者主要入組原則?≥20歲?不可切除的晚期 或復(fù)發(fā)GC或GEJ?組織學(xué)確覺(jué)得腺 癌?既往接受≥2種方 案治療且原則治 療難治性/不耐受?ECOGPS0-1

R2:1主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：?

PFS?

BOR?

ORR?

TTR?

DOR?

DCR?

安全性探索性終點(diǎn)：生物標(biāo)志物 Nivolumab 3mg/kgIVQ2W分層原因：國(guó)家/地域(日vs.韓vs.中國(guó)臺(tái)灣)ECOGPS(0vs.1)轉(zhuǎn)移器官數(shù)(<2vs.≥2) 撫慰劑允許患者在初始RECISTv1.1定義的疾病進(jìn)展后(研究者評(píng)估)繼續(xù)治療，前提是患者有臨床獲益或可耐受研究藥物 KangYK,etal.2023ASCO-GIAbstract2.

ATTARCTION-02

研究設(shè)計(jì)Nivolumab挽救治療既往二線或后線化療后進(jìn)展的晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌——亞洲多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照，III期Nivolumab(N=330)安慰劑(N=163)中位年齡(范圍),歲62(20-83)61(26-83)男性,n(%)229(69)119(73)國(guó)家,n(%)日本152(46)74(45)韓國(guó)146(44)74(45)臺(tái)灣32(10)15(9)ECOGPS,n(%)095(29)48(29)1235(71)115(71)疾病原發(fā)部位,n(%)胃272(82)135(83)食管胃結(jié)合部30(9)12(7)未知28(8)16(10)Nivolumab(N=330)安慰劑(N=163)發(fā)生轉(zhuǎn)移的器官(≥2),n(%)246(75)119(73)既往治療方案,n(%)269(21)29(18)3137(42)62(38)≥4124(38)72(44)aPD-L1表達(dá)可評(píng)估,n(%)130(39)62(38)≥1%vs<1%16(12)vs114(88)10(16)vs52(84)≥5%vs<5%10(8)vs120(92)7(11)vs55(89)Nivolumab組和撫慰劑組的基線特征相同BokuN,etal.2023ESMOAbstract617O.ATTARCTION-02

基線特征a回憶性腫瘤PD-L1體現(xiàn)評(píng)估：PD-L1陽(yáng)性定義為腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性染色≥1%或≥5%，中心試驗(yàn)室評(píng)估，IHC，28-8pharmDX試劑盒）Nivolumab(N=268)安慰劑(N=131)ORR,n(%)31(12)095%CI8-160-2.8P值<0.0001BOR,n(%)CR00PR31(12)0SD77(29)33(25)PD124(46)79(60)不可評(píng)估36(13)19(15)DCR,n(%)108(40)33(25)95%CI34.4-46.418.0-33.5P值0.0036OS(%)604020

0048121620242827%12%24個(gè)月OS12%

5% Nivolumab 撫慰劑12個(gè)月OSNivolumab(N=330)撫慰劑(N=163)5.3(4.6-6.4)4.1(3.4-4.9)

HR,

0.62(95%

CI,

0.50-0.76)

P<0.0001100

80ATTARCTION-02

應(yīng)答率與總生存

中位隨訪:

15.7

個(gè)月(范圍,

12.1-27.2)

中位

OS,

月(95%

CI) 時(shí)間(月)提醒Nivolumab可作為原則治療進(jìn)展的胃/胃食管結(jié)合部癌的解救治療方案 BokuN,etal.2023ESMOAbstract617O.靶病灶自基線的最佳變化(%)BokuN,etal.2023ESMOAbstract617O.

100

80

60

40

20

0

-20

-30

-40

-60

任何降幅

-80

降幅≥

30%-100

Nivolumabn

=

234

40%

19%

患者

100

80

60

40

20

0

-20

-30

-40

-60

任何降幅

-80

降幅≥

30%-100PD-L1陽(yáng)性陰性不可量化a變化截?cái)嘀?00% 撫慰劑n=113 12% <1% 患者 ATTARCTION-02腫瘤退縮觀察到腫瘤負(fù)荷降低，不論P(yáng)D-L1體現(xiàn)怎樣亞組組織學(xué)類(lèi)型(Lauren分型)

腸型

彌漫型

混合型

未知

轉(zhuǎn)移器官數(shù)

<2

≥2

腹膜轉(zhuǎn)移

否

是

肝轉(zhuǎn)移

否

是

可測(cè)量病灶

否

是

既往治療方案數(shù)

2

3

≥40123傾向Nivolumab傾向撫慰劑HR(95%

CI)

HR(95%

CI)0.59

[0.41-0.85]0.82

[0.57-1.17]0.37

[0.13-1.04]0.56

[0.37-0.84]0.70

[0.46-1.08]0.61

[0.48-0.78]0.63

[0.50-0.81]0.74

[0.48-1.15]0.63

[0.50-0.80]0.67

[0.42-1.07]0.70

[0.43-1.14]0.63

[0.50-0.80]0.82

[0.50-1.35]0.87

[0.61-1.22]0.44

[0.31-0.61]亞組總體

國(guó)家

日本

韓國(guó)

臺(tái)灣

年齡，歲

<65

≥65

性別

男性

女性

ECOG

PS

0

1

既往胃切除術(shù)

否

是

原發(fā)部位

胃(胃底、胃體、胃竇和幽門(mén)部)

胃食管連接部

未知0123傾向Nivolumab傾向撫慰劑HR(95%

CI)

HR(95%

CI)0.64

[0.52-0.80]0.63

[0.46-0.85]0.70

[0.51-0.96]0.46

[0.23-0.92]0.75

[0.57-0.98]0.53

[0.38-0.74]0.58

[0.45-0.75]0.83

[0.56-1.23]0.59

[0.40-0.87]0.67

[0.52-0.86]0.69

[0.49-0.98]0.60

[0.46-0.79]0.69

[0.55-0.87]0.44

[0.20-0.97]0.52

[0.26-1.06]ATTARCTION-02：OS亞組分析事件，n(%)Nivolumab(N=330)安慰劑(N=161)任何級(jí)別3-4級(jí)任何級(jí)別3-4級(jí)任何治療相關(guān)AE142(43)36(11)43(27)7(4)治療相關(guān)嚴(yán)重AEs35(11)23(7)8(5)4(2)導(dǎo)致停藥的治療相關(guān)AEs9(3)4(1)4(2)3(2)導(dǎo)致劑量延遲的治療相關(guān)AEs29(9)16(5)2(1)1(<1)治療相關(guān)死亡5(2)2(1)治療相關(guān)AEs(>2%)瘙癢30(9)09(6)0腹瀉23(7)2(<1)3(2)0皮疹21(6)05(3)0乏力18(5)2(<1)9(6)2(1)食欲減退16(5)4(1)7(4)1(<1)惡心15(5)04(2)0不適13(4)06(4)0AST升高11(3)2(<1)3(2)0甲狀腺功能減退11(3)01(<1)0發(fā)熱9(3)1(<1)3(2)0ALT升高8(2)1(<1)1(<1)0ATTARCTION-02治療有關(guān)AE出現(xiàn)首例事件的患者數(shù)(按類(lèi)別)04540353025201510

50-3>3-6>6-9>9-12>12內(nèi)分泌胃腸道肝超敏反應(yīng)/輸液反應(yīng)肺腎皮膚月 BokuN,etal.2023ESMOAbstract617O. ATTARCTION-02Nivo有關(guān)AE發(fā)生時(shí)間大多數(shù)治療有關(guān)AEs發(fā)生在早期且為1-2級(jí)3-4級(jí)尤其關(guān)注的AE發(fā)生率均≤2%同意Nivo用于化療后進(jìn)展的、不可切除的晚期或復(fù)發(fā)性胃癌！長(zhǎng)久隨訪期間，與撫慰劑相比，Nivolumab對(duì)既往治療的晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者有明顯生存獲益優(yōu)勢(shì)

死亡風(fēng)險(xiǎn)降低38%

Nivolumab的安全性可管理，且與既往報(bào)告一致Nivolumab是第一種在大規(guī)模隨機(jī)研究中表白對(duì)既往治療晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌有生存獲益的免疫檢驗(yàn)點(diǎn)克制劑其他研究正在進(jìn)行中，涉及用于一線治療和非亞裔患者，如NCT03006705、NCT02746796ATTARCTION-02

結(jié)論基于ATTARCTION-02研究成果，2023-09日本ATTARCTION-02KEYNOTE-059隊(duì)列1藥物NivolumabPembrolizumab研究設(shè)計(jì)III期，隨機(jī)對(duì)照II期，隊(duì)列亞洲人群比例100%13%既往治療線數(shù)2-3/>362%/38%81%/19%胃原發(fā)部位比例82%48%ORR（95%CI）12%（8%-16%）12%（8%-17%）中位OS（95%CI）5.3（4.6-6.4）m5.5（4.2-6.5）m3級(jí)及以上TRAE11%18%ATTARCTION-02

vs.

KEYNOTE-059隊(duì)列1

胃癌免疫靶向治療：現(xiàn)狀

未經(jīng)篩選的人群，后線治療，單藥有效

KEYNOTE-012研究KEYNOTE-059隊(duì)列1ATTARCTION-02然而，在未經(jīng)篩選的反復(fù)化療失敗的晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌中，抗PD-1單藥治療有效率偏低（12%），生存改善有限，結(jié)合高昂的治療費(fèi)用及潛在的嚴(yán)重免疫有關(guān)副反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)考慮，單藥應(yīng)用于未經(jīng)篩選患者并非最佳策略?。。√?/p>

索胃癌免疫靶向治療臨床應(yīng)用困惑。。。。

聯(lián)合治療?

方式（序貫、同步、維持）?

對(duì)象（化療、靶向、免疫、抗

血管、放療、介入……）?

劑量、用藥間隔、毒性？

獲益人群尋找和轉(zhuǎn)化?

免疫腫瘤分類(lèi)（免疫表型）?

臨床特征?

Biomarker 治療優(yōu)化?治療時(shí)機(jī)？給藥劑量？?給藥頻率？治療連續(xù)時(shí)間 全程管理?耐藥模式?耐藥后治療策略 療效及評(píng)價(jià)?幾種克制劑療效差別？?I-O反應(yīng)模式?療效評(píng)價(jià)原則安全性管理?

irAEs 胃癌免疫靶向治療：探索經(jīng)過(guò)biomarkers篩選更多獲益人群和富集更多有效人群

PD-L1體現(xiàn)dMMRTMBTCR測(cè)序其他潛在生物標(biāo)志物……合理聯(lián)用其他治療：進(jìn)一步提升優(yōu)勢(shì)人群療效和克服無(wú)效 人群的耐藥

聯(lián)合化療（KEYNOTE-059隊(duì)列2）聯(lián)合其他免疫檢驗(yàn)點(diǎn)靶向治療（CheckMate032）聯(lián)合抗血管生成靶向治療（NCT02443324）其他…… 胃癌免疫靶向治療：探索經(jīng)過(guò)biomarkers篩選更多獲益人群和富集更多有效人群

PD-L1體現(xiàn)dMMRTMBTCR測(cè)序其他潛在生物標(biāo)志物……合理聯(lián)用其他治療：進(jìn)一步提升優(yōu)勢(shì)人群療效和克服無(wú)效 人群的耐藥

聯(lián)合化療（KEYNOTE-059隊(duì)列2）聯(lián)合其他免疫檢驗(yàn)點(diǎn)靶向治療（CheckMate032）聯(lián)合抗血管生成靶向治療（NCT02443324）其他……PDL1體現(xiàn)與療效：不是有或無(wú)，更像線性關(guān)系其中二線及以上治療失敗的患者達(dá)66.7%成果顯示ORR22.2%，中位PFS及OS分別為1.9月及11.4月。KEYNOTE-012

有效率及生存評(píng)估Pembrolizumab用于PD-L1陽(yáng)性晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌的I期研究mPFS=1.9個(gè)月Keynote-012：PD-L1體現(xiàn)水平與療效關(guān)系?PD-L1體現(xiàn)水平與OS存在有關(guān)性。a反應(yīng)AllPatients,N=31%95%CIORR2612-45bDCR3619-55評(píng)估Pembrolizumab用于PD-L1陽(yáng)性、初治晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌II期研究研究成果顯示ORR為26%，DCR為36%。中位PFS為3.3月，中位OS為20.7月，值得進(jìn)一步探索KEYNOTE-059

隊(duì)列3：有效率及生存 數(shù)據(jù)截止日期：2023-04-21FuchsCS,etal.2023ESMO.并非全部研究顯示PD-L1+腫瘤療效優(yōu)于PD-L1-腫瘤抗PD-1治療在PD-L1陰性腫瘤中也有療效。ATTARCTION-02：按PD-L1狀態(tài)的生存分析0

1

2支持亞組OS:全部患者 PD-L1可評(píng)估 PD-L1體現(xiàn) ≥1% <1% ≥5% <5%PFS:全部患者 PD-L1可評(píng)估 PD-L1體現(xiàn) ≥1% <1% ≥5% <5%

Nivolumab事件數(shù)

(患者數(shù))

260(330)

100(130)

12

(16)

88

(114)

8

(10)

92

(120)

266(330)

108(130)

15

(16)

93

(114)

10

(10)

98

(120)

HR(95%

Cl) 撫慰劑事件數(shù)(患者數(shù)) 149(163) 56(62) 9(10) 47(52) 6(7) 50(55) 145(163) 58(62) 10(10) 48(52) 7(7) 51(55)撫慰劑 NivolumabBokuN,etal.2023ESMOAbstract617O.??PD-L1的體現(xiàn)作為biomarker存在的問(wèn)題

腫瘤異質(zhì)性——不同瘤種以及同一腫瘤的不同區(qū)域腫瘤病灶和轉(zhuǎn)移灶之間的差別活檢和治療之間的時(shí)間間隔抗體以及染色情況有效性的界定（界定值cut-offs） –體現(xiàn)PD-L1的細(xì)胞類(lèi)型（免疫細(xì)胞vs腫瘤細(xì)胞，或兩者皆有） –體現(xiàn)的部位（細(xì)胞表面vs細(xì)胞內(nèi)膜vs基質(zhì)細(xì)胞） –強(qiáng)度，多少百分比為“陽(yáng)性” –分布，斑狀vs彌漫性，腫瘤內(nèi)vs腫瘤周?chē)? PD-L1體現(xiàn)陰性患者也有效 腫瘤細(xì)胞和浸潤(rùn)T細(xì)胞體現(xiàn)的預(yù) 測(cè)價(jià)值存在不一致標(biāo)志物PD-L1存在誘導(dǎo)性體現(xiàn)PD-L1誘導(dǎo)性體現(xiàn)患者對(duì)PD-1/PD-L1克制劑效果怎樣目前尚不清楚，既有檢測(cè)技術(shù)尚無(wú)法辨別。其他潛在Biomarker：MSI-H、EBV+AJBassetal.Nature000,1-8(2023)doi:10.1038/nature13480FDA同意Pembro用于MSI-H腫瘤一項(xiàng)I/II期臨床研究(NCT02488759)探索Nivo用于EBV陽(yáng)性腫瘤（涉及胃癌）陽(yáng)性率10-20%陽(yáng)性率不足10%其他潛在Biomarker：TMB獲益人群選擇?鑒于單一Biomarker預(yù)測(cè)療效的不足問(wèn)題，進(jìn)行多種Biomarker （PD-L1、腫瘤突變負(fù)荷TMB、CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)、TCR測(cè)序……等） 的聯(lián)合檢測(cè)，并結(jié)合患者的臨床特征（年齡、部位、病理分型、EBV 感染、HP感染、驅(qū)動(dòng)基因變化……等）判斷。聯(lián)合檢測(cè)的現(xiàn)實(shí)性？可行性？

胃癌免疫靶向治療：探索

未經(jīng)篩選的人群，后線治療，單藥有效

PD-L1體現(xiàn)dMMRTMBTCR測(cè)序其他潛在生物標(biāo)志物……合理聯(lián)用其他治療：進(jìn)一步提升優(yōu)勢(shì)人群療效和克服無(wú) 效人群的耐藥

聯(lián)合化療（KEYNOTE-059隊(duì)列2）聯(lián)合其他免疫檢驗(yàn)點(diǎn)靶向治療（CheckMate032）聯(lián)合抗血管生成靶向治療（NCT02443324）其他……I-O聯(lián)合治療：理論基礎(chǔ)腫瘤免疫治療成功必備環(huán)節(jié)：1、腫瘤中抗腫瘤免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)2、腫瘤抗原的辨認(rèn)3、T細(xì)胞激活與效應(yīng)的持久對(duì)上述環(huán)節(jié)有增進(jìn)作用的治療措施，理論上均可能與抗PD-1/PD-L1治療協(xié)同作用。聯(lián)合策略是胃癌免疫靶向治療非常主要的探索方向！ Anti-VEGF,anti-β- catinen,TKIs Chemotherapy CARTcell Radiotherapy Tumorvaccine， trastuzumabThefigureisadoptedfromWayteckLetal.CancerLett.2023Sep28;352(1):113-25.I-O聯(lián)合治療：使“冷腫瘤”轉(zhuǎn)為“熱腫瘤”？免疫原性腫瘤微

環(huán)境CD4T細(xì)

胞CD8T細(xì)胞CD45RO+CD8T細(xì)胞

PD-L1+CD8T細(xì)胞含顆粒酶B的

CD8T細(xì)胞PD-L1+腫瘤

細(xì)胞免疫檢驗(yàn)點(diǎn)克制劑單藥治療，持 久臨床的獲益

I-O聯(lián)合治療使非免疫原性腫瘤能產(chǎn)生免疫原性微

環(huán)境非免疫原性腫瘤微環(huán)境持久的臨床獲益SharmaP,etal.Cell.2023;161(2):205-214.SurvivalSurvivalIO+Target：更廣人群，更多獲益？Wherewearenow?Wherewewant

to

be TimeI-OmonotherapyCombinationwithI-Otherapy AdaptedfromSharmaP,AllisonJP.Cell.2023;161(2):205-214.

綿柔而持久Time

Control

Targetedtherapies強(qiáng)勁而短暫

1+1>2

強(qiáng)勁而持久抗PD-1/PD-L1治療聯(lián)合化療的理論基礎(chǔ)化療藥物誘導(dǎo)免疫原性死亡消除免疫克制性細(xì)胞

增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫效應(yīng)細(xì)胞的敏感性ApotehLetal.AnnOncol.2023Sep;26(9):1813-23.a反應(yīng)AllPatients,N=25%95%CIORR6039-79bDCR8059-93BORCR40-20PR5635-76SD3215-54PD40-20中位隨訪時(shí)間(范圍):13.8(1.8-24.1)月a僅涉及確認(rèn)的應(yīng)答bCR+PR+SD≥6月 KEYNOTE-059隊(duì)列2：應(yīng)答率Pembrolizumab聯(lián)合化療（DDP+5-Fu/capetabine）用于初治晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌-隊(duì)列研究，II期 Pembro聯(lián)合化療用于初治晚期胃或胃食管結(jié)合 部腺癌，初步成果示有效率較高!在研抗PD-1聯(lián)合化療III期臨床試驗(yàn)：KEYNOTE-062、NCT02746796等 數(shù)據(jù)截止日期：2023-04-21 FuchsCS,etal.2023ESMO.抗PD-1與抗CTLA-4治療聯(lián)用理論基礎(chǔ)NIVO與IPI聯(lián)用已被FDA同意用于黑色素瘤治療(優(yōu)于單藥)CheckMate

032

研究設(shè)計(jì)YelenaYuriyJanjigian,etal.2023ASCOAbstract4014Nivolumab單藥或與Ipilimumab聯(lián)合用于經(jīng)治晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌-隊(duì)列研究，II期NIVO3n=59NIVO1+IPI3n=49NIVO3+IPI1n=52ORR,n(%)*[95%Cl]7(12)[5,23]12(24)[5,23]4(8)[2,19]?DCR,n(%)19(32)20(41)19(37)BOR,n(%)*完全緩解部分緩解疾病穩(wěn)定疾病進(jìn)展無(wú)法評(píng)估1(2)6(10)12(20)34(58)6(10)1(2)11(22)8(16)23(47)6(12)04(8)15(29)24(46)9(17)中位TTR(范圍),月1.6(1.2-4.0)2.7(1.2-