胃癌新分型及免疫靶向治療現(xiàn)狀與探索

胃癌新分型及免疫靶向治療現(xiàn)狀與探索?

胃癌分型?

胃癌免疫靶向治療：現(xiàn)狀與探索目錄：2023基于環(huán)境、遺傳和流行病學(xué)分型1.BorrmannR.In:HandbuchderSpreziellenPathologischenAnatomicandHistologie,1926;pp.865.Berlin:SpringerVerlag.2.MattiV,etal.BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology2023;20(4):651-674.3.ShahMA,KelsenDP.JNatlComprCancNetw2023;8:437-447.4.TanIB,etal.Gastroenterology.2023;141:476-485.5.GASTROENTEROLOGY2023;145:554–5656.Nature.2023Sep11;513(7517):202-9. 胃癌的分型1923大致形態(tài)分型(Borrmann分型)

1965-

組織學(xué)分型Lauren分型

WHO分型Goseki分型2023兩種基因分型2023三種基因分型2023四種基因分型組織學(xué)分型WHO分型（1990）以組織起源及其異形性為基礎(chǔ)。

上皮性腫瘤?

腺癌（乳頭狀腺癌，管狀腺癌，黏液

腺癌，低分化腺癌，印戒細胞癌）?

鱗腺癌

鱗狀細胞癌?

未分化癌?

不能分類的癌?

Goseki分型（1992）以腺管的分化程度和胞漿內(nèi)黏液豐富度為指標。

Ⅰ型：腺管分化好但胞漿黏液少Ⅱ型：腺管分化好且胞漿黏液豐富Ⅲ型：腺管分化差且胞漿黏液少Ⅳ型：腺管分化差但胞漿黏液豐富類癌 何裕隆.中國實用外科雜志2023;25(7):438-440.?

Lauren分型（1965）根據(jù)胃癌的組織構(gòu)造和生物學(xué)行為進行分類。腸型：一般具有明顯的腺管構(gòu)造，瘤細胞呈柱狀或立方形，可見刷狀緣、炎 癥細胞浸潤和腸上皮化生，構(gòu)造類似腸癌；以膨脹式生長。腸型胃癌病程較 長，發(fā)病率較高，多見于老年、男性，預(yù)后很好，常被覺得繼發(fā)于慢性萎縮 性胃炎。

彌漫型：呈彌漫性生長，缺乏細胞連接，一般不形成腺管，分化較差。與腸

型胃癌比較，彌漫型胃癌受環(huán)境影響較小，多見于年輕女性，易出現(xiàn)淋巴結(jié)

轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。

混合型組織學(xué)分型何裕隆.中國實用外科雜志2023;25(7):438-440.特點腸型彌漫型肉眼形態(tài)外生型潰瘍型，彌漫浸潤型顯微鏡下形態(tài)腺狀的單個細胞，印戒細胞主要共存的癌前病變萎縮性胃炎，腸化生非萎縮性胃炎癌前期病變腺瘤，不典型增生，‘Correasequence’小凹增生？（Foveolarhyperplasia）好發(fā)年齡老年人年輕人，所有年齡人群性別男性＞女性相同好發(fā)部位胃竇，胃角胃體，全胃轉(zhuǎn)移情況淋巴節(jié)，肝臟淋巴節(jié)，內(nèi)臟生物學(xué)雌激素保護？神經(jīng)內(nèi)分泌分化？之前或共存血清學(xué)一致性（＞80-90%）一致性（＞90%）H.Pylori感染監(jiān)測常見假陰性所有檢測均可腸型與彌漫型胃癌的主要區(qū)別MattiV,etal.BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology2023;20(4):651-674. WHO和Lauren分型的相同點?WHO分型（1990）

上皮性腫瘤

?

腺癌

乳頭狀腺癌

管狀腺癌

黏液腺癌

低分化腺癌

印戒細胞癌 Lauren分型（1965） 腸型 不可分類型 彌漫型AschemeonlinksandresemblancesbywhichtheclassificationsofLaurenandtheWHOcanbeunitedaspresentedbyProfessorOsmoJarvi,oneoftheinitialinventorsbehindtheso-called‘Laurenclassification’ofgastriccancer MattiV,etal.BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology2023;20(4):651-674.萎縮性胃炎腸化生不同的Lauren分型對化療的反應(yīng)不同可能源于不同的病理分子機制彌漫型胃癌遺傳，10-20%基因錯誤腸型胃癌取得，80-90%基因錯誤

正常的

“遺傳易感性”

繼承

CHD1突變幽門桿菌甲基化：CHD1，DAP-K,HRASLS,LOX,MGMT,P14，RAR-β擴增:C-MET,K-SAM突變：CHD1，TP53體現(xiàn)：hTERT 胃炎 非萎縮性胃炎 淺表 CIMP/微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 甲基化：p16,COX-2,GSTP1,hMLH1, MGMT,RASSF1A,RUNX3,TFF1 擴增：ERBB2 突變：K-RAS，TP53 雜合性缺失：APC,MCC,TP53 腺瘤增生 突變：APC，TP53 甲基化：APC，CDH1，DAP-K， Hmlh1，p14，THBS1，TIMP-3 體現(xiàn)：EGFR,TGF-α體現(xiàn)：CDX1/2，COX-2，hTERTMattiV,etal.BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology2023;20(4):651-674.彌漫型腸型可能機制1順鉑獲益1.順鉑對低分化胃癌組織抑制作用更強2.BRCA1高度表達，會抑制順鉑對腫瘤細胞的毒性作用，從而導(dǎo)致腫瘤細胞對順鉑耐藥。2奧沙利鉑獲益腸型胃癌當中Bax表達率高于彌漫型胃癌，Bax高表達的患者對含奧沙利鉑方案更敏感3伊立替康獲益BRCA1表達水平低的胃癌樣本對伊立替康非常敏感，在彌漫型胃癌中，超過50%的BRCA1基因異常甲基化失活4紫杉類藥物獲益紫杉類藥物敏感性與TUBB3等基因相關(guān)，彌漫性胃癌中TUBB3等基因表達情況如何尚不清楚5氟尿嘧啶類藥物不清楚不清楚氟尿嘧啶類藥物療效與TS及DPD密切相關(guān)，低分化胃癌DPD和TS表達的高低尚有爭論不同的Lauren分型對化療的反應(yīng)不同可能源于不同的病理分子機制1.WasaburoK,etal.LancetOncol2023;9:215–221.2.SeongHyunJeong,DigDisSci(2023)56:131–1383.Shen,etal.JournalofTranslationalMedicine2023;11:734.YasunoriE,etal.SurgToday2023;38(11):1013-1020.5.WataruICHIKAWA,etal.Int.J.Cancer2023;112:967–973???????CLDN18-ARHGAP

融合細胞粘附

基因穩(wěn)定型

?

腸道組織學(xué)

?

TP53突變

?

RTK-RAS激活染色體不穩(wěn)定型

疏松組織?

CDH1,RHoA突變?EB病毒感染型 PIK3CA基因突變， PD-L1/2過體現(xiàn)化 DNA末端甲基化， CDKN2A缺失 免疫細胞信號微衛(wèi)星不穩(wěn)定型?

變異?

MLH1缺失?

有絲分裂

Nature.

SeptemberSep

11;513(7517):202-9.2023Nature.202311;–胃癌的四種基因分型：2023Nature亞型特征檢測MSS/EMT彌漫型，印戒細胞癌，CDH1表達缺失，預(yù)后最差，早期發(fā)病，復(fù)發(fā)率高（63％）檢測VIM，ZEB1，CDH1的表達MSI高突變，預(yù)后最好，復(fù)發(fā)率低（22％），MLH1缺失，DNA甲基化，腸型，IHCMHL1-low；PCR檢測BAT-25,BAT-26,NR-21,NR-24andNR-27五個位點，超過3個即為MSIhighMSS/TP53+預(yù)后較好，EBV+較多檢測MDM2和CDKN1A的表達MSS/TP53-預(yù)后較差，p53突變2023ACRG分子亞型粗略分類措施NatureMedicine21,449–456(2023)1965LaurenWHO2023Tan2023Lei基因組腸型+基因組彌漫型腸型+彌漫型增殖型+代謝型+間充質(zhì)型基因技術(shù)的進步促成人們愈加精確的辨別胃癌的亞型 組織學(xué)分型基因分型 組織學(xué)Lauren分型缺乏對治療的預(yù)測 ->基因亞型可能愈加好的指導(dǎo)治療EB病毒陽性型+微衛(wèi)星不穩(wěn)定型+基因穩(wěn)定型+染色體不穩(wěn)定型2023TCGA總結(jié)????與老式病理分型相比，以腫瘤分子體現(xiàn)為特征的分子病理分型與個體化治療的發(fā)展聯(lián)絡(luò)更為親密。胃癌從組織學(xué)分型到基因分型，對療效預(yù)測更具意義?；蚍中蛯槲赴┗颊叻謱雍桶邢蛑委熍R床試驗提供廣闊的應(yīng)用前景。以這種方式將癌癥進行分類將有利于研究人員招募臨床試驗患者，讓測試藥物能夠靶向它們特異的胃癌亞型。?

胃癌分型?

胃癌免疫靶向治療：現(xiàn)狀與探索目錄:晚期胃癌化療達平臺期?胃癌靶向治療研究 目前在胃癌治療中成功的靶向藥 物涉及： Herceptin(Her-2) Ramucirumab(VEGFR2) 阿帕替尼(VEGFR2，中國) 多種分子靶向藥 物在胃癌臨床試 驗失??！RoopmaWadhwaetal.NatRevClinOncol.2023November;10(11):643–655*基因擴增/過體現(xiàn)/突變情況 尚無臨床試驗報道 在胃癌中未知變化情況的基因immuno-oncology(

IO

)發(fā)展迅速VoenaC,etal.DiscovMed.2023;21(114):125-133.PD-1/PD-L1免疫治療：泛癌腫治療手段現(xiàn)狀胃癌免疫靶向治療藥物研究靶點研究方案目前狀態(tài)AvelumabIb期（JAVELIN研究）PD-L1avelumab二線和維持治療1完成Ⅲ（2016ASCOTPS4134）Avelumab一線維持治療在研Ⅲ（2016ASCOTPS4135)AVE單抗+醫(yī)生選擇方案vs化療+醫(yī)生選擇方案三線在研NivolumabIII期（ATTARCTION-02/ONO-4538-12）PD-1Nivolumabvs安慰劑完成CheckMate032研究Nivolumab+/-Ipilimumab2016ASCOGI2017ASCOPembrolizumabKEYNOTE-012（Ⅰb)PD-1Pembro完成Ⅱ期（KEYNOTE-059）Pembrovspembro+化療2017ASCO2017ESMONCT02443324Pembro+Ram在研Ⅲ期（KEYNOTE-061）Pembrovspaclitaxel二線在研Ⅲ期（KEYNOTE-062）Pembro+chemovschemo一線在研IpilimumabII期NCT01585987CTLA-4IpilimumabvsBSC完成胃癌免疫靶向治療的部分臨床研究1.ChungHC,etal.2023ASCOAbstract4009.2.JanjigianYY,etal.2023ASCOAbstract4010療效評估(根據(jù)RECISTv1.1):第1個治療周期后9周進行首次復(fù)查，然后每6周進行一次復(fù)查，連續(xù)一年隊列1

患者?

≥2次既往化療隊列2

患者?

無既往治療隊列3

患者?

無既往治療?

PD-L1陽性

Pembrolizumab

200mg

Q3WPembrolizumab200mg

Q3W+

順鉑

80mg/m2Q3W+

5-FU800mg/m2Q3W+卡培他濱1000mg/m2BIDQ3W

Pembrolizumab

200mg

Q3W治療24個月或直到疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性 經(jīng)過 電話 進行 生存 隨訪 直到死亡、 退出 研究或研究 結(jié)束

KEYNOTE-059隊列1Pembrolizumab挽救治療既往二線或后線化療后進展的晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌-隊列研究，II期Nivolumab(N=330)既往治療方案,n(%)2134(52)375(29)≥450(19)PD-L1表達,n(%)130(39)陽性148(57)陰性109(42)未知2(1)Her-2狀態(tài)陽性63(24)陰性194(75)交界2(1)N=259中位年齡(范圍),歲62(24-89)男性,n(%)198(76)種族,n(%)白種人200(77)亞裔41(16)其它7(3)ECOGPS,n(%)0107(41)1151(58)疾病原發(fā)部位,n(%)胃124(48)食管胃結(jié)合部134(52)KEYNOTE-059隊列1

基線特征數(shù)據(jù)截止日期：2023-04-21FuchsCS,etal.2023ESMO.AllPatients,N=259%95%CIORR128-17aDCR2722-33BOR1CR31-6PR96-13SD1612-21PD5649-62KEYNOTE-059

隊列1

應(yīng)答率與總生存中位隨訪時間(范圍):

5.6

(0.5-24.7)月aCR+PR+SD≥2月數(shù)據(jù)截止日期：2023-04-21FuchsCS,etal.2023ESMO. 基于KEYNOTE-059隊列9月22日，F(xiàn)DA同意KEYTRUDA種治療 方案的復(fù)發(fā)或晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺患者主要入組原則?≥20歲?不可切除的晚期 或復(fù)發(fā)GC或GEJ?組織學(xué)確覺得腺 癌?既往接受≥2種方 案治療且原則治 療難治性/不耐受?ECOGPS0-1

R2:1主要終點：OS次要終點：?

PFS?

BOR?

ORR?

TTR?

DOR?

DCR?

安全性探索性終點：生物標志物 Nivolumab 3mg/kgIVQ2W分層原因：國家/地域(日vs.韓vs.中國臺灣)ECOGPS(0vs.1)轉(zhuǎn)移器官數(shù)(<2vs.≥2) 撫慰劑允許患者在初始RECISTv1.1定義的疾病進展后(研究者評估)繼續(xù)治療，前提是患者有臨床獲益或可耐受研究藥物 KangYK,etal.2023ASCO-GIAbstract2.

ATTARCTION-02

研究設(shè)計Nivolumab挽救治療既往二線或后線化療后進展的晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌——亞洲多中心、雙盲、隨機對照，III期Nivolumab(N=330)安慰劑(N=163)中位年齡(范圍),歲62(20-83)61(26-83)男性,n(%)229(69)119(73)國家,n(%)日本152(46)74(45)韓國146(44)74(45)臺灣32(10)15(9)ECOGPS,n(%)095(29)48(29)1235(71)115(71)疾病原發(fā)部位,n(%)胃272(82)135(83)食管胃結(jié)合部30(9)12(7)未知28(8)16(10)Nivolumab(N=330)安慰劑(N=163)發(fā)生轉(zhuǎn)移的器官(≥2),n(%)246(75)119(73)既往治療方案,n(%)269(21)29(18)3137(42)62(38)≥4124(38)72(44)aPD-L1表達可評估,n(%)130(39)62(38)≥1%vs<1%16(12)vs114(88)10(16)vs52(84)≥5%vs<5%10(8)vs120(92)7(11)vs55(89)Nivolumab組和撫慰劑組的基線特征相同BokuN,etal.2023ESMOAbstract617O.ATTARCTION-02

基線特征a回憶性腫瘤PD-L1體現(xiàn)評估：PD-L1陽性定義為腫瘤細胞陽性染色≥1%或≥5%，中心試驗室評估，IHC，28-8pharmDX試劑盒）Nivolumab(N=268)安慰劑(N=131)ORR,n(%)31(12)095%CI8-160-2.8P值<0.0001BOR,n(%)CR00PR31(12)0SD77(29)33(25)PD124(46)79(60)不可評估36(13)19(15)DCR,n(%)108(40)33(25)95%CI34.4-46.418.0-33.5P值0.0036OS(%)604020

0048121620242827%12%24個月OS12%

5% Nivolumab 撫慰劑12個月OSNivolumab(N=330)撫慰劑(N=163)5.3(4.6-6.4)4.1(3.4-4.9)

HR,

0.62(95%

CI,

0.50-0.76)

P<0.0001100

80ATTARCTION-02

應(yīng)答率與總生存

中位隨訪:

15.7

個月(范圍,

12.1-27.2)

中位

OS,

月(95%

CI) 時間(月)提醒Nivolumab可作為原則治療進展的胃/胃食管結(jié)合部癌的解救治療方案 BokuN,etal.2023ESMOAbstract617O.靶病灶自基線的最佳變化(%)BokuN,etal.2023ESMOAbstract617O.

100

80

60

40

20

0

-20

-30

-40

-60

任何降幅

-80

降幅≥

30%-100

Nivolumabn

=

234

40%

19%

患者

100

80

60

40

20

0

-20

-30

-40

-60

任何降幅

-80

降幅≥

30%-100PD-L1陽性陰性不可量化a變化截斷至100% 撫慰劑n=113 12% <1% 患者 ATTARCTION-02腫瘤退縮觀察到腫瘤負荷降低，不論PD-L1體現(xiàn)怎樣亞組組織學(xué)類型(Lauren分型)

腸型

彌漫型

混合型

未知

轉(zhuǎn)移器官數(shù)

<2

≥2

腹膜轉(zhuǎn)移

否

是

肝轉(zhuǎn)移

否

是

可測量病灶

否

是

既往治療方案數(shù)

2

3

≥40123傾向Nivolumab傾向撫慰劑HR(95%

CI)

HR(95%

CI)0.59

[0.41-0.85]0.82

[0.57-1.17]0.37

[0.13-1.04]0.56

[0.37-0.84]0.70

[0.46-1.08]0.61

[0.48-0.78]0.63

[0.50-0.81]0.74

[0.48-1.15]0.63

[0.50-0.80]0.67

[0.42-1.07]0.70

[0.43-1.14]0.63

[0.50-0.80]0.82

[0.50-1.35]0.87

[0.61-1.22]0.44

[0.31-0.61]亞組總體

國家

日本

韓國

臺灣

年齡，歲

<65

≥65

性別

男性

女性

ECOG

PS

0

1

既往胃切除術(shù)

否

是

原發(fā)部位

胃(胃底、胃體、胃竇和幽門部)

胃食管連接部

未知0123傾向Nivolumab傾向撫慰劑HR(95%

CI)

HR(95%

CI)0.64

[0.52-0.80]0.63

[0.46-0.85]0.70

[0.51-0.96]0.46

[0.23-0.92]0.75

[0.57-0.98]0.53

[0.38-0.74]0.58

[0.45-0.75]0.83

[0.56-1.23]0.59

[0.40-0.87]0.67

[0.52-0.86]0.69

[0.49-0.98]0.60

[0.46-0.79]0.69

[0.55-0.87]0.44

[0.20-0.97]0.52

[0.26-1.06]ATTARCTION-02：OS亞組分析事件，n(%)Nivolumab(N=330)安慰劑(N=161)任何級別3-4級任何級別3-4級任何治療相關(guān)AE142(43)36(11)43(27)7(4)治療相關(guān)嚴重AEs35(11)23(7)8(5)4(2)導(dǎo)致停藥的治療相關(guān)AEs9(3)4(1)4(2)3(2)導(dǎo)致劑量延遲的治療相關(guān)AEs29(9)16(5)2(1)1(<1)治療相關(guān)死亡5(2)2(1)治療相關(guān)AEs(>2%)瘙癢30(9)09(6)0腹瀉23(7)2(<1)3(2)0皮疹21(6)05(3)0乏力18(5)2(<1)9(6)2(1)食欲減退16(5)4(1)7(4)1(<1)惡心15(5)04(2)0不適13(4)06(4)0AST升高11(3)2(<1)3(2)0甲狀腺功能減退11(3)01(<1)0發(fā)熱9(3)1(<1)3(2)0ALT升高8(2)1(<1)1(<1)0ATTARCTION-02治療有關(guān)AE出現(xiàn)首例事件的患者數(shù)(按類別)04540353025201510

50-3>3-6>6-9>9-12>12內(nèi)分泌胃腸道肝超敏反應(yīng)/輸液反應(yīng)肺腎皮膚月 BokuN,etal.2023ESMOAbstract617O. ATTARCTION-02Nivo有關(guān)AE發(fā)生時間大多數(shù)治療有關(guān)AEs發(fā)生在早期且為1-2級3-4級尤其關(guān)注的AE發(fā)生率均≤2%同意Nivo用于化療后進展的、不可切除的晚期或復(fù)發(fā)性胃癌！長久隨訪期間，與撫慰劑相比，Nivolumab對既往治療的晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者有明顯生存獲益優(yōu)勢

死亡風(fēng)險降低38%

Nivolumab的安全性可管理，且與既往報告一致Nivolumab是第一種在大規(guī)模隨機研究中表白對既往治療晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌有生存獲益的免疫檢驗點克制劑其他研究正在進行中，涉及用于一線治療和非亞裔患者，如NCT03006705、NCT02746796ATTARCTION-02

結(jié)論基于ATTARCTION-02研究成果，2023-09日本ATTARCTION-02KEYNOTE-059隊列1藥物NivolumabPembrolizumab研究設(shè)計III期，隨機對照II期，隊列亞洲人群比例100%13%既往治療線數(shù)2-3/>362%/38%81%/19%胃原發(fā)部位比例82%48%ORR（95%CI）12%（8%-16%）12%（8%-17%）中位OS（95%CI）5.3（4.6-6.4）m5.5（4.2-6.5）m3級及以上TRAE11%18%ATTARCTION-02

vs.

KEYNOTE-059隊列1

胃癌免疫靶向治療：現(xiàn)狀

未經(jīng)篩選的人群，后線治療，單藥有效

KEYNOTE-012研究KEYNOTE-059隊列1ATTARCTION-02然而，在未經(jīng)篩選的反復(fù)化療失敗的晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌中，抗PD-1單藥治療有效率偏低（12%），生存改善有限，結(jié)合高昂的治療費用及潛在的嚴重免疫有關(guān)副反應(yīng)風(fēng)險考慮，單藥應(yīng)用于未經(jīng)篩選患者并非最佳策略?。。√?/p>

索胃癌免疫靶向治療臨床應(yīng)用困惑。。。。

聯(lián)合治療?

方式（序貫、同步、維持）?

對象（化療、靶向、免疫、抗

血管、放療、介入……）?

劑量、用藥間隔、毒性？

獲益人群尋找和轉(zhuǎn)化?

免疫腫瘤分類（免疫表型）?

臨床特征?

Biomarker 治療優(yōu)化?治療時機？給藥劑量？?給藥頻率？治療連續(xù)時間 全程管理?耐藥模式?耐藥后治療策略 療效及評價?幾種克制劑療效差別？?I-O反應(yīng)模式?療效評價原則安全性管理?

irAEs 胃癌免疫靶向治療：探索經(jīng)過biomarkers篩選更多獲益人群和富集更多有效人群

PD-L1體現(xiàn)dMMRTMBTCR測序其他潛在生物標志物……合理聯(lián)用其他治療：進一步提升優(yōu)勢人群療效和克服無效 人群的耐藥

聯(lián)合化療（KEYNOTE-059隊列2）聯(lián)合其他免疫檢驗點靶向治療（CheckMate032）聯(lián)合抗血管生成靶向治療（NCT02443324）其他…… 胃癌免疫靶向治療：探索經(jīng)過biomarkers篩選更多獲益人群和富集更多有效人群

PD-L1體現(xiàn)dMMRTMBTCR測序其他潛在生物標志物……合理聯(lián)用其他治療：進一步提升優(yōu)勢人群療效和克服無效 人群的耐藥

聯(lián)合化療（KEYNOTE-059隊列2）聯(lián)合其他免疫檢驗點靶向治療（CheckMate032）聯(lián)合抗血管生成靶向治療（NCT02443324）其他……PDL1體現(xiàn)與療效：不是有或無，更像線性關(guān)系其中二線及以上治療失敗的患者達66.7%成果顯示ORR22.2%，中位PFS及OS分別為1.9月及11.4月。KEYNOTE-012

有效率及生存評估Pembrolizumab用于PD-L1陽性晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌的I期研究mPFS=1.9個月Keynote-012：PD-L1體現(xiàn)水平與療效關(guān)系?PD-L1體現(xiàn)水平與OS存在有關(guān)性。a反應(yīng)AllPatients,N=31%95%CIORR2612-45bDCR3619-55評估Pembrolizumab用于PD-L1陽性、初治晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌II期研究研究成果顯示ORR為26%，DCR為36%。中位PFS為3.3月，中位OS為20.7月，值得進一步探索KEYNOTE-059

隊列3：有效率及生存 數(shù)據(jù)截止日期：2023-04-21FuchsCS,etal.2023ESMO.并非全部研究顯示PD-L1+腫瘤療效優(yōu)于PD-L1-腫瘤抗PD-1治療在PD-L1陰性腫瘤中也有療效。ATTARCTION-02：按PD-L1狀態(tài)的生存分析0

1

2支持亞組OS:全部患者 PD-L1可評估 PD-L1體現(xiàn) ≥1% <1% ≥5% <5%PFS:全部患者 PD-L1可評估 PD-L1體現(xiàn) ≥1% <1% ≥5% <5%

Nivolumab事件數(shù)

(患者數(shù))

260(330)

100(130)

12

(16)

88

(114)

8

(10)

92

(120)

266(330)

108(130)

15

(16)

93

(114)

10

(10)

98

(120)

HR(95%

Cl) 撫慰劑事件數(shù)(患者數(shù)) 149(163) 56(62) 9(10) 47(52) 6(7) 50(55) 145(163) 58(62) 10(10) 48(52) 7(7) 51(55)撫慰劑 NivolumabBokuN,etal.2023ESMOAbstract617O.??PD-L1的體現(xiàn)作為biomarker存在的問題

腫瘤異質(zhì)性——不同瘤種以及同一腫瘤的不同區(qū)域腫瘤病灶和轉(zhuǎn)移灶之間的差別活檢和治療之間的時間間隔抗體以及染色情況有效性的界定（界定值cut-offs） –體現(xiàn)PD-L1的細胞類型（免疫細胞vs腫瘤細胞，或兩者皆有） –體現(xiàn)的部位（細胞表面vs細胞內(nèi)膜vs基質(zhì)細胞） –強度，多少百分比為“陽性” –分布，斑狀vs彌漫性，腫瘤內(nèi)vs腫瘤周圍 PD-L1體現(xiàn)陰性患者也有效 腫瘤細胞和浸潤T細胞體現(xiàn)的預(yù) 測價值存在不一致標志物PD-L1存在誘導(dǎo)性體現(xiàn)PD-L1誘導(dǎo)性體現(xiàn)患者對PD-1/PD-L1克制劑效果怎樣目前尚不清楚，既有檢測技術(shù)尚無法辨別。其他潛在Biomarker：MSI-H、EBV+AJBassetal.Nature000,1-8(2023)doi:10.1038/nature13480FDA同意Pembro用于MSI-H腫瘤一項I/II期臨床研究(NCT02488759)探索Nivo用于EBV陽性腫瘤（涉及胃癌）陽性率10-20%陽性率不足10%其他潛在Biomarker：TMB獲益人群選擇?鑒于單一Biomarker預(yù)測療效的不足問題，進行多種Biomarker （PD-L1、腫瘤突變負荷TMB、CD8+T細胞浸潤、TCR測序……等） 的聯(lián)合檢測，并結(jié)合患者的臨床特征（年齡、部位、病理分型、EBV 感染、HP感染、驅(qū)動基因變化……等）判斷。聯(lián)合檢測的現(xiàn)實性？可行性？

胃癌免疫靶向治療：探索

未經(jīng)篩選的人群，后線治療，單藥有效

PD-L1體現(xiàn)dMMRTMBTCR測序其他潛在生物標志物……合理聯(lián)用其他治療：進一步提升優(yōu)勢人群療效和克服無 效人群的耐藥

聯(lián)合化療（KEYNOTE-059隊列2）聯(lián)合其他免疫檢驗點靶向治療（CheckMate032）聯(lián)合抗血管生成靶向治療（NCT02443324）其他……I-O聯(lián)合治療：理論基礎(chǔ)腫瘤免疫治療成功必備環(huán)節(jié)：1、腫瘤中抗腫瘤免疫細胞的浸潤2、腫瘤抗原的辨認3、T細胞激活與效應(yīng)的持久對上述環(huán)節(jié)有增進作用的治療措施，理論上均可能與抗PD-1/PD-L1治療協(xié)同作用。聯(lián)合策略是胃癌免疫靶向治療非常主要的探索方向！ Anti-VEGF,anti-β- catinen,TKIs Chemotherapy CARTcell Radiotherapy Tumorvaccine， trastuzumabThefigureisadoptedfromWayteckLetal.CancerLett.2023Sep28;352(1):113-25.I-O聯(lián)合治療：使“冷腫瘤”轉(zhuǎn)為“熱腫瘤”？免疫原性腫瘤微

環(huán)境CD4T細

胞CD8T細胞CD45RO+CD8T細胞

PD-L1+CD8T細胞含顆粒酶B的

CD8T細胞PD-L1+腫瘤

細胞免疫檢驗點克制劑單藥治療，持 久臨床的獲益

I-O聯(lián)合治療使非免疫原性腫瘤能產(chǎn)生免疫原性微

環(huán)境非免疫原性腫瘤微環(huán)境持久的臨床獲益SharmaP,etal.Cell.2023;161(2):205-214.SurvivalSurvivalIO+Target：更廣人群，更多獲益？Wherewearenow?Wherewewant

to

be TimeI-OmonotherapyCombinationwithI-Otherapy AdaptedfromSharmaP,AllisonJP.Cell.2023;161(2):205-214.

綿柔而持久Time

Control

Targetedtherapies強勁而短暫

1+1>2

強勁而持久抗PD-1/PD-L1治療聯(lián)合化療的理論基礎(chǔ)化療藥物誘導(dǎo)免疫原性死亡消除免疫克制性細胞

增強腫瘤細胞對免疫效應(yīng)細胞的敏感性ApotehLetal.AnnOncol.2023Sep;26(9):1813-23.a反應(yīng)AllPatients,N=25%95%CIORR6039-79bDCR8059-93BORCR40-20PR5635-76SD3215-54PD40-20中位隨訪時間(范圍):13.8(1.8-24.1)月a僅涉及確認的應(yīng)答bCR+PR+SD≥6月 KEYNOTE-059隊列2：應(yīng)答率Pembrolizumab聯(lián)合化療（DDP+5-Fu/capetabine）用于初治晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌-隊列研究，II期 Pembro聯(lián)合化療用于初治晚期胃或胃食管結(jié)合 部腺癌，初步成果示有效率較高!在研抗PD-1聯(lián)合化療III期臨床試驗：KEYNOTE-062、NCT02746796等 數(shù)據(jù)截止日期：2023-04-21 FuchsCS,etal.2023ESMO.抗PD-1與抗CTLA-4治療聯(lián)用理論基礎(chǔ)NIVO與IPI聯(lián)用已被FDA同意用于黑色素瘤治療(優(yōu)于單藥)CheckMate

032

研究設(shè)計YelenaYuriyJanjigian,etal.2023ASCOAbstract4014Nivolumab單藥或與Ipilimumab聯(lián)合用于經(jīng)治晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌-隊列研究，II期NIVO3n=59NIVO1+IPI3n=49NIVO3+IPI1n=52ORR,n(%)*[95%Cl]7(12)[5,23]12(24)[5,23]4(8)[2,19]?DCR,n(%)19(32)20(41)19(37)BOR,n(%)*完全緩解部分緩解疾病穩(wěn)定疾病進展無法評估1(2)6(10)12(20)34(58)6(10)1(2)11(22)8(16)23(47)6(12)04(8)15(29)24(46)9(17)中位TTR(范圍),月1.6(1.2-4.0)2.7(1.2-