毒物動(dòng)力學(xué)在藥物臨床前安全性評(píng)價(jià)研究中的應(yīng)用

毒物動(dòng)力學(xué)在藥物臨床前安全性評(píng)價(jià)研究中的應(yīng)用馬玉奎2007.4毒物動(dòng)力學(xué)(toxicoklnetics)是將藥物動(dòng)力(pharmacokinetics的原理和方法應(yīng)用在研究藥物的毒性和不良反應(yīng)上，研究毒性劑量下藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的動(dòng)力學(xué)。毒物動(dòng)力學(xué)研究能夠?yàn)槎拘栽囼?yàn)的劑量設(shè)計(jì)、確定動(dòng)物在受試物中的實(shí)際暴露水平、解釋出現(xiàn)毒性的原因以及將毒性資料從動(dòng)物外推到人類等方面提供科學(xué)和定量的依據(jù)?。毒物動(dòng)力學(xué)是新藥非臨床試驗(yàn)整體的一個(gè)重要組成部分，有助于對(duì)毒性試驗(yàn)的理解，并可以在將毒性試驗(yàn)結(jié)果與臨床資料進(jìn)行對(duì)比以評(píng)價(jià)人用藥的風(fēng)險(xiǎn)和安全性方面發(fā)揮重要作用。1毒物動(dòng)力學(xué)研究的目的和意義新藥研究和開發(fā)過程中，臨床前安全性評(píng)價(jià)起著至關(guān)重要的作用。其目的是研究受試物在毒性試驗(yàn)條件下可能產(chǎn)生的毒性作用及其性質(zhì)、確定毒性靶器官、評(píng)價(jià)出現(xiàn)毒性的原因、建立毒性試驗(yàn)中動(dòng)物毒性反應(yīng)與人類可能出現(xiàn)不良反應(yīng)之間的相關(guān)性，最終對(duì)受試物用于人體的安全性作出評(píng)價(jià)。從理論上講，非臨床藥物動(dòng)力學(xué)和代謝研究的所有項(xiàng)目在解釋毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)時(shí)都可能是有價(jià)值的。然而，毒物動(dòng)力學(xué)研究不同于藥物動(dòng)力學(xué)研究，藥物動(dòng)力學(xué)是在治療劑量下研究藥物在體內(nèi)的處置特性及其與效應(yīng)之間的關(guān)系，描述藥物或代謝物的基本藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)和特征，用于指導(dǎo)臨床合理用藥；藥物動(dòng)力學(xué)研究所用劑量與給藥途徑均可能與毒性試驗(yàn)不同，與毒性研究之間缺乏相同性，對(duì)毒性研究的價(jià)值極為有限毒物動(dòng)力學(xué)是在毒性試驗(yàn)條件下獲得一系列的參數(shù)，并對(duì)毒性試驗(yàn)進(jìn)行解釋；與常規(guī)藥物動(dòng)力學(xué)相比，毒物動(dòng)力學(xué)中所用高劑量水平會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)藥物的溶解性、穩(wěn)定性、吸收、消除、蛋白結(jié)合率及代謝等發(fā)生變化]，因此，毒物動(dòng)力學(xué)資料更著重于毒性研究本身?xiàng)l件下新藥的動(dòng)力學(xué)。毒物動(dòng)力學(xué)是臨床前藥物安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)的一個(gè)組成部分。毒物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)通常與毒性試驗(yàn)結(jié)合在一起進(jìn)行，可將其稱為“相伴的毒物動(dòng)力學(xué)(concomitanttoxicokinetics)”。毒物動(dòng)力學(xué)研究的主要目的在于：(1)建立毒性試驗(yàn)條件下藥物所達(dá)到的全身暴露與毒性發(fā)現(xiàn)的內(nèi)在聯(lián)系；(2)比較動(dòng)物與人的全身暴露方面的異同以解釋毒性試驗(yàn)數(shù)據(jù)的價(jià)值；(3)為臨床前毒性研究的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)提供依據(jù)口]。其意義在于①能夠確證動(dòng)物的實(shí)際暴露水平及其與染毒劑量的關(guān)系；②能夠預(yù)測靶器官及其毒性并作出解釋；③能夠確定藥物代謝和動(dòng)力學(xué)方面的種屬差異；④能夠闡明臨床擬用劑量與毒性試驗(yàn)劑量之間的關(guān)系?？傊疚飫?dòng)力學(xué)資料將有助于安全性研究及其資料的處理。2毒物動(dòng)力學(xué)研究的主要內(nèi)容毒物動(dòng)力學(xué)研究一般包括在毒性研究中進(jìn)行單劑量、多劑量、組織分布、遺傳毒性、致癌試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)以及特殊藥物的毒物動(dòng)力學(xué)研究。其研究方案要根據(jù)不同的試驗(yàn)來制定。一般來說，毒物動(dòng)力學(xué)的主要研究內(nèi)容包括：1)研究不同劑量單次染毒的毒物動(dòng)力學(xué)，探討大劑量對(duì)藥物吸收、分布及消除動(dòng)力學(xué)的影響；(2)研究反復(fù)染毒的毒物動(dòng)力學(xué)，探討動(dòng)力學(xué)特征可能發(fā)生的改變；(3)在毒性試驗(yàn)過程中進(jìn)行毒性血藥濃度監(jiān)測，確證動(dòng)物的實(shí)際暴露水平并測定可能存在的藥物蓄積；(4)研究年齡對(duì)動(dòng)力學(xué)的影響；(5)研究不同種屬動(dòng)物在藥物代謝和動(dòng)力學(xué)方面的差異，為解釋可能出現(xiàn)的毒性反應(yīng)以及毒性的種屬差異提供科學(xué)依據(jù)。3毒代動(dòng)力學(xué)研究的時(shí)機(jī)和順序安全性評(píng)價(jià)作為新藥開發(fā)的一項(xiàng)重要內(nèi)容，重點(diǎn)是發(fā)現(xiàn)藥物的毒性特點(diǎn)和毒性靶器官并確定安全劑量范圍，以保證人用藥的合理性和安全性。從理論上講，任何一種新藥，只要尚未被批準(zhǔn)用于臨床，其毒性試驗(yàn)就不應(yīng)結(jié)束。毒物動(dòng)力學(xué)是新藥安全評(píng)價(jià)研究的一項(xiàng)重要內(nèi)容，應(yīng)該適時(shí)地開展研究工作。具體來講，在合成或發(fā)現(xiàn)一個(gè)可能的潛在新藥之后，應(yīng)該盡快建立血液及體液中原形分子的分析測定方法。在開展毒性試驗(yàn)初期，應(yīng)該獲得廣泛的藥物動(dòng)力學(xué)及代謝資料。在毒性試驗(yàn)過程中，應(yīng)該適時(shí)地開展毒性血藥濃度監(jiān)測和／或設(shè)立專門的實(shí)驗(yàn)組開展毒物動(dòng)力學(xué)研究。在毒性試驗(yàn)結(jié)束后，根據(jù)反饋信息，適當(dāng)?shù)匮a(bǔ)充進(jìn)行毒物動(dòng)力學(xué)研究。4毒物動(dòng)力學(xué)研究的實(shí)施原則毒物動(dòng)力學(xué)研究涉及到了新藥安全性評(píng)價(jià)的各個(gè)方面，由于每一種受試物對(duì)毒物動(dòng)力學(xué)的要求有很大差異，因此無法制定出通用的毒物動(dòng)力學(xué)研究指南。毒物動(dòng)力學(xué)研究的實(shí)施關(guān)鍵，一是要根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康倪x擇好擬進(jìn)行的毒物動(dòng)力學(xué)研究項(xiàng)目；二是要協(xié)調(diào)好與毒性試驗(yàn)的關(guān)系。此外，毒物動(dòng)力學(xué)研究的實(shí)施必須符合優(yōu)良實(shí)驗(yàn)室管理規(guī)范(GLP)。5毒物動(dòng)力學(xué)研究在各項(xiàng)毒性試驗(yàn)中的實(shí)施

5．1單次染毒毒性試驗(yàn)這類試驗(yàn)通常在藥物開發(fā)的早期階段進(jìn)行，此時(shí)生物樣品中藥物分析方法還沒有建立，通常不可能在這些研究中進(jìn)行毒物動(dòng)力學(xué)監(jiān)測。如果需要，可以在這類研究中采集生物樣本并儲(chǔ)存起來待以后分析測定。但是，以后要進(jìn)行受試物在樣本中穩(wěn)定性的觀察。為了回答單次染毒毒性試驗(yàn)中出現(xiàn)的特殊問題，可以在完成該項(xiàng)研究以后開展另設(shè)的毒物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。單次染毒毒物動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果有助于藥物劑型的選擇，并預(yù)測在某一給藥時(shí)間間隔中藥物暴露的速率和持續(xù)時(shí)間，為后期試驗(yàn)中選擇合適的劑量水平提供依據(jù)。5．2重復(fù)柒毒毒性試驗(yàn)重復(fù)染毒毒性試驗(yàn)的給藥方案和動(dòng)物種屬的選擇應(yīng)與藥效學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)的原則相一致，一般選用嚙齒類和非嚙齒類動(dòng)物(雌、雄兼用)進(jìn)行毒物動(dòng)力學(xué)研究。在選用嚙齒類動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，受血容量和給藥劑量所限，通常需要增加衛(wèi)星組動(dòng)物。在初期反復(fù)給藥研究(14d或更長時(shí)間反復(fù)給藥)過程中對(duì)合適劑