中國成人腎病綜合征免疫抑制治療專家共識

中國成人腎病綜合征免疫克制治療專家共識中國成人腎病綜合征免疫克制治療專家組一、前言腎病綜合征（nephroticsyndrome，NS)是臨床常見的一組腎臟疾病綜合征，以大量蛋白尿（>3.5g/d)、低白蛋白血癥（人血白蛋白<30g/L)以及不同程度的水腫、高脂血癥為重要特性。對的使用免疫克制治療是提高療效減少不良反映的核心環(huán)節(jié)。KDIG0腎小球腎炎臨床實踐指南（下列簡稱KDIG0指南）發(fā)表后，對腎小球疾病的治療起到了重要指導作用但KDIG0指南所采用的資料截止到11月.且納人來向中國的臨床研究證據(jù)較少。因此，有必要借鑒國際指南，結(jié)合中國腎科醫(yī)生臨床研究成果和治療經(jīng)驗.制訂符合中國實際狀況的成人常見原發(fā)和繼發(fā)腎病綜合征的免疫克制治療專家共識，供中國腎科醫(yī)生臨床實踐參考.并為將來進一步改善臨床指南提供基礎(chǔ)。二、證據(jù)來源本識以檢索核心詞nephroticsyndrome，diagnosis，therapyortreatmentguideline.、systemicreview、meta-analysis、randomizedclinicaltrials(RCT)檢索截全10月收錄在Embase、Medline、PubMed、循證醫(yī)學數(shù)據(jù)庫（涉及CDSR、DARE、CCTR及ACPJournalClub)、OVID平臺數(shù)據(jù)庫、Springer-Link、ElsevierScienceDirect電子期刊、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM)、中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)和中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)的有關(guān)文獻，作為本共識支持證據(jù)來源。三、成人腎病綜合征有關(guān)診療要點(一）診療原則1.大量蛋白尿（尿蛋白> 3.5g/d)2.低白蛋白血癥（人血白蛋白<30 g/L)3.水腫4.高脂血癥前兩項是診療腎病綜合征的必備條件。臨床上只要滿足該兩項必備條件，腎病綜合征的診療即可成立。腎病綜合征根據(jù)病因不同，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。腎病綜合征診療確立后，應(yīng)主動尋找可能存在的繼發(fā)性病因，排除繼發(fā)性腎病綜合征后，方可診療為原發(fā)性腎病綜合征。(二）腎病綜合征的重要病理類型及概述中國成人原發(fā)性腎病綜合征中常見的病理類型，見表1。涉及：微小病變性腎?。∕CD)、局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS)、非IgA型系膜增生性腎小球腎炎（MsPGN)、IgA腎?。↖gAN)、膜性腎?。╩embranousnephropathy，MN)和膜增生性腎小球腎炎(MPGN)等。中國繼發(fā)性腎病綜合征的病因涉及狼瘡腎炎（LN)、糖尿病腎病(diabeticnephropathy)、乙型肝炎病毒有關(guān)性腎炎(HepatitisBrelatedglomerulonephritis)、過敏性紫療腎炎(Henoch-Schonleinpurpuranephritis)，腎淀粉樣變性(Renalamyloidosis)等。本共識重要討論原發(fā)性腎病綜合征及繼發(fā)性腎病綜合征中的狼瘡腎炎。1.微小病變性腎?。罕拘图s占我國成人腎病綜合征的10%~25%。本型患者男性多于女性，小朋友高發(fā)，成人發(fā)病率較小朋友減少，但60歲后發(fā)病率又出現(xiàn)小高峰。臨床體現(xiàn)中血尿和高血壓少見。60歲以上的患者中，高血壓和腎功效損害較為多見。大多數(shù)患者（約80%~90%)對糖皮質(zhì)激素治療敏感，普通治療10~14天后開始出現(xiàn)利尿效應(yīng)，蛋白尿可在數(shù)周內(nèi)轉(zhuǎn)陰，人血白蛋白逐步恢復正常，但易復發(fā)。重復發(fā)作者，應(yīng)主動尋找誘因并及時調(diào)節(jié)治療方案。2.局灶節(jié)段性腎小球硬化：木型約占我國成人腎病綜合征的5%~10%，木型患者以青壯年男性多見，約50%以上患者伴有不同程度的血尿，1/3患者起病時伴有高血壓、腎功效損害。持續(xù)腎病綜合征的患者，5~內(nèi)50%以上進展全終末期腎病（ESRD)。3.非IgA型系膜增生性腎小球腎炎：木型是我國原發(fā)性腎病綜合征中較常見的病理類型，約占20%~30%，明顯高于歐美國家。本病好發(fā)于青年，多數(shù)患者起病前有上呼吸道感染等前驅(qū)感染癥狀，部分患者起病隱匿，多數(shù)患者伴有不同程度血尿。4.IgA腎病：木型約占我國成人腎病綜合征的5%?10%。有些患者可同時合并微小病變性腎病，這部分患者接受糖皮質(zhì)激素治療后，療效同微小病變性腎病。若患者持續(xù)存在大量蛋A尿，則提示預后不良。5.膜性腎?。罕拘图s占我M成人腎病綜合征的20%~30%，且近年來有上升趨勢。患者發(fā)病年紀多見于40歲以上，男女比例約為2:1?；颊哐ê退ㄈ炔l(fā)癥的發(fā)生率明顯高于其它病理類型，其中以腎靜脈血栓最常見（約為10%~40%)。MN的自然病程差別較大，約1/3患者;出現(xiàn)自然緩和，1/3患者持續(xù)蛋白尿但腎功效穩(wěn)定，1/3患者5~進展至ESRD。6.膜增生性腎小球腎炎：本型在我M原發(fā)性腎病綜合征中較為少見，好發(fā)于青壯年。50%~70%患者有持續(xù)性低補體血癥，是本病的重要特性。高血壓貧血及腎功效損害較為常見，常呈持續(xù)進行性進展本病治療較為困難，50%患者在左右進展至ESRD。7.狼瘡腎炎：狼瘡腎炎是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE)最常見和嚴重的IE器官損害，也是我M繼發(fā)性腎病綜合征的首要病因（約占15%~20%)。根據(jù)M際腎臟病學會/腎臟病理學會（ISN/RPS)分型，LN分為I~VI型。(三）難治性腎病綜合征難治性腎病綜合征是指對糖皮質(zhì)激素抵抗，依賴和(或）頻繁復發(fā)的腎病綜合征。診治難治性腎病綜合征的過程中應(yīng)特別注意感染、血栓形成、依從性差等因素。1.糖皮質(zhì)激素抵抗型腎病綜合征（SRNS):使用糖皮質(zhì)激素治療（潑尼松1mg?kg-1-d-1或?qū)?yīng)劑量的其它類型的糖皮質(zhì)激素）8周無效;若病理類型為FSGS，KDIGO指南定義為足量激素治療16周。根據(jù)我國患者狀況，我們建議FSGS患者足量激素治療12周無效時定義為激素抵抗。2.糖皮質(zhì)激素依賴型腎病綜合征（SDNS):糖皮質(zhì)激素治療獲得完全緩和后，于減量或停藥后2周內(nèi)復發(fā)，持續(xù)2次以上。3.頻繁復發(fā)型腎病綜合征（FRNS):糖皮質(zhì)激素治療獲得完全緩和后，6個月內(nèi)復發(fā)2次，12個月內(nèi)復發(fā)3次或以上。(四）腎病綜合征的臨床轉(zhuǎn)歸1.完全緩和（complete

remission，CR):24h尿蛋白定量<0.3g或尿蛋白/肌酐(uPCR)<300mg/g，腎功效正常，人血白蛋白>35g/L，尿蛋白定性陰性。2.部分緩和（partial

remission，PR)：24h尿蛋白定量>0.3g，但<3.5g;或uPCR在300~3500mg/g;或24h尿蛋白定量比基線水平下降50%且腎功效穩(wěn)定（血肌酐較基線水平上升<20%)。3.未緩和（no

remission，NR):24h尿蛋白定量>3.5g，且下降幅度不大于基線水平的50%。4.復發(fā)(relapse):經(jīng)治療后緩和的患者重新出現(xiàn)24h尿蛋白定量>3.5g，或uPCR>3500mg/g。四、成人腎病綜合征免疫克制治療的目的、原則及注意事項(一)免疫克制治療的重要目的腎病綜合征抱負的免疫治療方案是誘導期盡快獲得緩和，并在維持期以最小劑量的糖皮質(zhì)激素或免疫克制劑維持完全緩和或部分緩和.減少復發(fā)和感染等并發(fā)癥。免疫克制治療的重要目的涉及：1.盡快獲得完全或部分緩和：越來越多的證據(jù)表明，與治療失敗相比.即使獲得部分緩和的患者，其腎臟存活率也明顯改善。因此實現(xiàn)完全或部分緩和是誘導期治療的重要目的。2.減少復發(fā)和并發(fā)癥：腎病綜合征患者在獲得緩和后，維持期治療的重要目的就是維持緩和，盡量減少復發(fā)和感染等并發(fā)癥，從而改善患者的長久預后。3.保護腎功效：減少或延緩ESRD的發(fā)生。(二）免疫克制治療的基本原則1.糖皮質(zhì)激素及免疫克制劑使用前，必須注意排除患者可能存在的活動性感染（特別是活動性肝炎、結(jié)核），腫瘤等狀況；治療效果不佳或重復復發(fā)的患者，應(yīng)首先主動尋找可能的誘因，涉及：潛在隱性感染，血栓栓塞，嚴重水腫，用藥不當?shù)取?.使用糖皮質(zhì)激素應(yīng)遵照“足量，緩慢減量，長久維持”的原則。(1)起始劑量要足:潑尼松（1.0mg-kg-1-d-1)頓服（最大劑量60mg/d)，連用6-8周，部分患者可根據(jù)病理類型延長至12周。現(xiàn)在慣用的糖皮質(zhì)激素是潑尼松，肝功效損害者可選用口服等效劑量的潑尼松龍，或靜脈滴注甲基潑尼松龍。(2)緩慢減量：每1~2周減去原用量的10%;當減至20mg左右時病情易復發(fā)，需要注意觀察，并盡量避免感冒、勞累等誘因，對已多次復發(fā)患者，能夠延緩藥品減量速度或加用免疫克制劑。(3)小劑量維持治療：常復發(fā)患者在完全緩和2周或完畢8周大劑量療程后開始逐步減量，當減至低劑量時(0.4~0.5mg?kg-1?d-1)，可將兩日劑量的激素隔日一次頓服，普通完全緩和后，最少維持治療3~6個月。3.根據(jù)患者具體狀況制訂個體化免疫克制治療方案。對于糖皮質(zhì)激素敏感的患者，應(yīng)力求達成完全緩和；對于糖皮質(zhì)激素減量過程中復發(fā)的患者，需排除可能誘因，重新予以一種有效劑量誘導緩和，然后緩慢減量；對于糖皮質(zhì)激素抵抗、依賴以及頻繁復發(fā)的患者，則應(yīng)及時聯(lián)合免疫克制劑；對于單用糖皮質(zhì)激素療效差的病理類型（如MN等），應(yīng)在開始治療時即聯(lián)合免疫克制劑以改善患者遠期預后；對于治療效果不抱負的病理類型（如MPGN等），或年老體弱的患者，治療目的應(yīng)以延緩腎損害進展為主，不適宜盲目追求臨床緩和，避免過分免疫克制治療。(三）免疫克制治療注意事項1.糖皮質(zhì)激素及免疫克制劑重要不良反映(1)糖皮質(zhì)激素重要不良反映：涉及誘發(fā)或加重感染、消化性潰瘍、水鈉潴留、高血壓，精神癥狀、醫(yī)源性皮質(zhì)醇增多癥、類同醇性糖尿病、骨質(zhì)疏松、股骨頭無菌性壞死等。在治療過程中應(yīng)注意對其不良反映的觀察和防治。(2)烷化劑重要不良反映：涉及骨髓克制、肝損害、出血性膀胱炎、胃腸道反映、感染脫發(fā)及性腺損害等。用環(huán)磷酰胺（CTX)當天多飲水，適宜水化以及盡量上亇用藥，可減少;出血性膀胱炎的發(fā)生。常規(guī)在用藥前，用藥后1，3，7及14d監(jiān)測血常規(guī)和肝功效，有助于及時發(fā)現(xiàn)和防止骨髓克制及肝損害的發(fā)生。性腺損害常與CTX累積劑量有關(guān)。(3)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶克制劑（CNI)重要不良反映：環(huán)孢素的重要不良反映涉及：感染，肝腎毒性，高血壓，手顫，高尿酸血癥，多毛等。環(huán)孢素長久使用可造成腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化和腎小動脈硬化的風險，因此對于治療前已有血肌酐升高，和（或）腎活檢有明顯腎間質(zhì)小哲病變者應(yīng)慎用。用藥期間需親密監(jiān)測血藥濃度及肝腎功效。他克莫司的重要不良反映涉及：血糖升高，高血壓'腎毒性等。用藥期間需親密監(jiān)測血藥濃度，腎功效和血糖。(4)嗎替麥考酚酯（MMF)重要不良反映：感染、胃腸道反映、骨髓克制、肝損害等。用藥期間應(yīng)親密監(jiān)測血常規(guī)、肝功效。2.加強患者教育、提高患者依從性腎病綜合征的治療為長久過程，在診治過程中應(yīng)特別注意加強患者教育，指導患者不可隨意增減糖皮質(zhì)激素及免疫克制劑的劑量，不可隨意停藥；并應(yīng)按照醫(yī)囑定時復査血常規(guī)、血糖、肝腎功效；發(fā)生不良反映時應(yīng)及時就醫(yī)。3.長久應(yīng)用激素和（或）免疫克制劑有引發(fā)機會性感染（結(jié)核、真菌、巨細胞病毒、卡氏肺囊蟲等）的風險。免疫克制宿主肺炎是造成腎病綜合征患者死亡的重要因素，需要定時隨訪、親密監(jiān)視免疫功效，高度疑似患者需及時停用免疫克制劑和適宜減少激素用量等。五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫克制治療建議(一)微小病變性腎病1.MCD初始治療：糖皮質(zhì)激素作為初發(fā)MCD腎病綜合征患者的初始治療，建議潑尼松1mg.kg-1.d-1頓服（最大劑量60mg/d)，維持6~8周。達成緩和后，糖皮質(zhì)激素在6個月內(nèi)緩慢減量。MCD患者完全緩和率高（成人完全緩和率高達80%)，但復發(fā)率亦高。對于使用糖皮質(zhì)激素有相對禁忌證或不能耐受大劑量糖皮質(zhì)激素的患者(如伴有股骨頭壞死，精神疾病，嚴重的骨質(zhì)疏松等），可單用CNI并親密觀察。2.非頻繁復發(fā)的患者：復發(fā)時建議采用初發(fā)MCD相似的治療方案，效果欠佳者加用免疫克制劑。3.難治性MCD治療：成人難治性MCD腎病綜合征涉及激素抵抗，頻繁復發(fā)，激素依賴MCD腎病綜合征。建議加用口服或靜脈注射脈CTX200mg，隔R用藥，達成累計劑量（6~8g)。與單用糖皮質(zhì)激素相比，CTX可更持久地維持緩和，但應(yīng)注意其有關(guān)的不良反映使用CTX后復發(fā)和但愿保存生育能力的患者，建議使用CNI1~2年（他克莫司0.05~0.10mg.kg-1?d-1或環(huán)抱素A3.0mg.kg-1.d-1起始，分2次口服，間隔12小時），后根據(jù)血藥濃度調(diào)節(jié)劑量，藥品濃度：他克莫司（5~10ng/ml)，環(huán)孢素A(100~150ng/ml)，待有效后，逐步減量至低劑量維持。建議CNI與小劑量糖皮質(zhì)激素（潑尼松0.4~0.5mg.kg-1.d-1)聯(lián)合用藥，也有研究提示單用CNI可能有效有研究提示，對于激素依賴或抵抗患者，CNI較CTX可更快達成緩和并有可能獲得更高的完全緩和率.但復發(fā)率較高若對上述治療不耐受或效果不佳，可用糖皮質(zhì)激素加MMF治療，MMF劑量為0.5~1.0g.bid。4.MCD治療方略流程圖：見圖1。(二）局灶節(jié)段性腎小球硬化1.FSGS初始治療：體現(xiàn)為腎病綜合征的FSGS患者其初始治療可使用糖皮質(zhì)激素，潑尼松1mg.kg-1.d-1，晨頓服（最大劑量60mg/d)。初始大劑量糖皮質(zhì)激素使用最少8周，如能耐受最長可使用至12周。達成完全緩和后，糖皮質(zhì)激素在6個月內(nèi)緩慢減量。2.非頻繁復發(fā)的患者：復發(fā)時建議采用初發(fā)FSGS相似的治療方案。3.難治性FSGS治療：成人難治性FSGS涉及糖皮質(zhì)激素抵抗型、頻繁復發(fā)型、糖皮質(zhì)激素依賴型FSGS。建議糖皮質(zhì)激素聯(lián)合口服或靜脈CTX200mg，隔日用藥，達成累計劑量（6~8g)。使用CTX后復發(fā)和但愿保存生育能力的患者，建議使用CNI，具體使用方法同難治性MCD。薈萃分析表明，CNI聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素（潑尼松0.4~0.5mg-kg-1.d-1)比激素單藥治療更可能獲得臨床緩和。研究提示，對于糖皮質(zhì)激素依賴或抵抗患者，CNI較CTX可更快達成緩和并有可能獲得更高的完全緩和率若對上述治療不耐受或效果不佳.可用糖皮質(zhì)激素加MMF治療，MMF劑量為0.5~1.0g，bid。4.FSGS治療方略流程圖：見圖2。(三)IgA腎病體現(xiàn)為腎病綜合征的IgA腎病患者建議下列治療方案。1.糖皮質(zhì)激素治療：腎活檢病理為MCD樣變化伴系膜區(qū)IgA沉積的IgA腎病，這部分患者的治療同MCD。2.糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫克制劑：有研究探討糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用免疫克制劑（涉及：MMF、CTX、硫唑嘌呤和CNI)治療IgA腎病的療效和安全性，但是針對體現(xiàn)為腎病綜合征的IgA腎病的大樣木RCTs尚缺少。(四）特發(fā)性膜性腎病體現(xiàn)為腎病綜合征的特發(fā)性膜性腎病（IMN)患者，保守治療無效，普通單用糖皮質(zhì)激素效果不佳，需同時聯(lián)用免疫克制劑。1.特發(fā)性膜性腎病的初始治療方案一：糖皮質(zhì)激素+烷化劑：初次治療可采用Ponticelli方案，即糖皮質(zhì)激素及烷化劑每月為周期的交替治療。烷化劑首選CTX，療程為6個月，具體方案見表2。Ponticelli方案在成人IMN患者中的完全緩和率為40%、總緩和率為80%-90%左右，但復發(fā)率較高。根據(jù)我國患者的用藥狀況，建議采用糖皮質(zhì)激素+靜脈注射或口服CTX方案，CTX200mg，隔日靜脈用藥，達成累計劑量(6-8g)。如果患者沒有明顯緩和，可考慮其它免疫克制劑。在出現(xiàn)腎功效惡化（1~2個月內(nèi)肌酐翻番），可根據(jù)患者的年紀和腎功效調(diào)節(jié)CTX劑量，必要時可考慮重復腎活檢或改用其它免疫克制劑。方案二：糖皮質(zhì)激素+CNI:CNI類藥品的具體使用方法同難治性MCD。建議從最低推薦劑量起始，逐步增加劑量以避免急性腎毒性。初始治療期間應(yīng)親密監(jiān)測CNI血藥濃度，血藥谷濃度控制在他克莫司(5~10ng/ml)，環(huán)孢素A(100~150ng/ml)。一旦出現(xiàn)不明因素的血清肌酐升高(>20%)應(yīng)及時進行檢測CNI與小劑量糖皮質(zhì)激素(0.4~0.5mg.kg-1.d-1)聯(lián)合用藥方案起效較快，并有可能獲得比Ponticelli方案更高的完全緩和率和(或)總緩和率。2.初始治療無效IMN腎病綜合征的治療對糖皮質(zhì)激素聯(lián)和烷化劑方案抵抗的IMN患者可選擇CNI治療方案；對糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CNI方案抵抗的IMN患者也可使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合烷化劑的治療方案。3.成人IMN腎病綜合征復發(fā)的治療IMN所致腎病綜合征復發(fā)者，建議重新使用與初始治療相似的方案。對采用6個月糖皮質(zhì)激素聯(lián)和烷化劑為初始治療方案者，若出現(xiàn)復發(fā)，建議該方案僅可再使用1次。4.IMN治療方略流程圖：見圖3。(五）膜增生性腎小球腎炎該型患者的免疫克制治療效果總體不佳。1.糖皮質(zhì)激素+CTX:可獲得一定的緩和率，早期復發(fā)率較高。數(shù)據(jù)重要來自于小樣木研究或病例報道，現(xiàn)在尚沒有RCTs研究的證據(jù)。2.糖皮質(zhì)激素+MMF:可減少蛋白尿，并有可能保護腎功效。數(shù)據(jù)重要來自于小樣本研究或病例報道，現(xiàn)在尚沒有RCTs研究的證據(jù)。(六)LN腎病綜合征的免疫克制治療1.Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ型(涉及Ⅴ+Ⅳ，Ⅴ+Ⅲ)NS誘導期治療方案(1)糖皮質(zhì)激素+CTX(NIH方案和Euro-Lupus方案):CTX:靜脈注射CTX每次0.5~1g/m2體表面積，每月1次，持續(xù)6個月（NIH方案）；或靜脈注射CTX每次500ma，每2周1次，典3個月(Eui.o-Lupus方案)。(2)糖皮質(zhì)激素+MMF：MMF：使用劑量1-2g/d.典6個月，然后逐步減量，維持6個月或以上緩和率與CTX靜脈給藥方案相似或更優(yōu)，安全性更加好，白細胞減少、閉經(jīng)等發(fā)生率更低。(3)糖皮質(zhì)激素+CNI:CNI使用方法同前，谷濃度他克莫司為5~10ng/ml，環(huán)孢素為100~150ng/ml。上述治療方案緩和率與CTX靜脈給藥方案相似或更優(yōu)。相對于糖皮質(zhì)激素+CTX方案，起效快，可更快減少蛋白尿，升高人血白蛋白水平，同時安全性更加好。(4)糖皮質(zhì)激素+他克莫司+MMF：推薦劑量：靜脈注射潑尼松龍0.5g/d，持續(xù)3天，繼之口服潑尼松0.5mg-kg-1d-1，連用4周，此后逐步減量直至10mg/d;MMF：1.0g/d;他克莫司：起始劑量0.05mg.kg-1d-1，后逐步加量至目的血藥濃度5~7ng/ml。對于V+IV型完全緩和率優(yōu)