吸入制劑指導原則

附件一【H】GPH9-1指導原則編號：吸入制劑質(zhì)量控制研究技術(shù)指導原則吸入制劑質(zhì)量控制研究技術(shù)指導原則一、概述吸入制劑系指通過特定的裝置將藥品以霧狀形式傳輸至呼吸道和/或肺部以發(fā)揮局部或全身作用的制劑。與普通口服制劑相比，吸入制劑的藥品可直接達成吸取或作用部位，吸取或作用快，可避免肝臟首過效應、減少用藥劑量；而與注射制劑相比，可提高患者依從性，同時可減輕或避免部分藥品不良反映。因而近年來越來越為藥品研發(fā)者所關(guān)注。吸入制劑在制劑處方、給藥裝置、制劑工藝、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究等方面都有其特殊關(guān)注點，可對吸入制劑的質(zhì)量可控性、安全性與有效性產(chǎn)生至關(guān)重要的影響，因此質(zhì)量控制研究部分是吸入制劑的臨床前乃至臨床研究重點之一。本指導原則是在參考國內(nèi)外有關(guān)指導原則和文獻的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國吸入制劑研發(fā)的現(xiàn)狀，通過分析質(zhì)量控制研究與安全有效性和質(zhì)量可控性之間的內(nèi)在關(guān)系而制訂的。旨在為藥品研發(fā)者在吸入制劑質(zhì)量控制研究過程提供基本的技術(shù)指導，也力求使藥品研發(fā)者和評價者對藥品評價過程中需要關(guān)注的問題達成共識。本指導原則所討論內(nèi)容僅限于經(jīng)口腔吸入制劑在質(zhì)量控制研究工作方面的特殊研究內(nèi)容，經(jīng)鼻吸入制劑暫不納入本指導原則。其它普通性規(guī)定參見國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的有關(guān)指導原則。本指導原則合用于吸入制劑研發(fā)的整個過程。二、吸入制劑的分類根據(jù)處方、制劑工藝的不同，吸入制劑體現(xiàn)出多個制劑形式，現(xiàn)在國內(nèi)外有多個劑型名稱并存，互相之間現(xiàn)有交叉也有覆蓋，不利于藥品研發(fā)和評價。為此，本指導原則從分類的科學性出發(fā)，同時參考國內(nèi)外指導原則和有關(guān)文獻，將吸入制劑分為氣霧劑、噴霧劑和粉霧劑，方便有針對性地提出各自的質(zhì)量控制規(guī)定。需要闡明的是，多數(shù)疾病均需定量給藥，因此本指導原則所涉及內(nèi)容均以定量吸入制劑為對象。氣霧劑系指將含藥溶液、乳狀液或混懸液與適宜的拋射劑共同分裝于含有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器中，使用時借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物成霧狀噴出，吸入后發(fā)揮局部或全身治療作用。氣霧劑普通由藥品、輔料、耐壓容器、定量閥門系統(tǒng)和噴射裝置構(gòu)成。噴霧劑系指含藥溶液、乳狀液或混懸液置于特制的裝置，使用時借助適宜的霧化系統(tǒng)將內(nèi)容物呈霧狀釋出，用于患者吸入的制劑。噴霧劑普通由藥品、輔料、容器、霧化妝置等構(gòu)成。粉霧劑系指將微粉化的藥品或/和載體以單劑量或多劑量儲庫形式，采用特制的干粉吸入裝置，由患者主動吸入霧化藥品至呼吸道或肺部的制劑。三、質(zhì)量控制研究（一）吸入制劑質(zhì)量控制的重要指標和參數(shù)根據(jù)吸入制劑的制劑特點以及臨床應用特點，氣霧劑、噴霧劑和粉霧劑的質(zhì)量控制指標/參數(shù)重要有藥品/霧滴的粒度和粒度分布、噴射模式、每撳主藥含量/每噴主藥含量/每吸主藥含量、每瓶總撳次/每瓶總噴次/每瓶總吸次，在吸入制劑的處方工藝研究、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究的全過程中都需結(jié)合上述四個方面進行具體研究。另外，各具體劑型尚有某些個體化規(guī)定，如單劑量或多劑量的粉霧劑需考察含量均勻度和排空率。（二）氣霧劑1、處方基本構(gòu)成氣霧劑按照處方構(gòu)成可分為：溶液型、乳劑型和混懸型氣霧劑。根據(jù)處方中輔料的不同，大致可分為四種：1）藥品、拋射劑系統(tǒng)；2）藥品、助溶劑、拋射劑系統(tǒng)；3）藥品、表面活性劑、拋射劑系統(tǒng)；4）藥品、表面活性劑、助溶劑、拋射劑系統(tǒng)。2、處方工藝研究氣霧劑處方工藝研究涉及對原料藥和輔料的考察、處方的設(shè)計和優(yōu)化、工藝過程中各重要環(huán)節(jié)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響等研究工作。處方工藝研究與氣霧劑的質(zhì)量研究、穩(wěn)定性乃至安全性和有效性親密有關(guān)，是制劑質(zhì)量研究的基礎(chǔ)。原料藥主藥的理化性質(zhì)對制劑性能有重大影響，因此首先應對其有清晰的理解和認識。影響氣霧劑的理化性質(zhì)重要有pH值、pKa值、密度、粒度分布、粉末表面特性、粉末形狀、晶型、水分、溶解度、溶劑化/或水合狀態(tài)等。對于混懸型氣霧劑，可能因藥品在粉碎或貯藏條件下發(fā)生轉(zhuǎn)晶或粒徑發(fā)生變化而影響療效。另外，也應考察原料藥的殘留溶劑、雜質(zhì)程度等。有關(guān)原料藥的質(zhì)量研究、雜質(zhì)檢查以及殘留溶劑檢查詳見有關(guān)指導原則。輔料氣霧劑中添加的輔料均應對呼吸道粘膜和纖毛無刺激性、無毒性，輔料的選擇以及具體用量應在處方篩選以及優(yōu)化過程中擬定，但以盡量少加為宜。2.2.1拋射劑拋射劑系氣霧劑中的驅(qū)動力。慣用的拋射劑有氫氟烷烴類（HFA）如四氟乙烷（HFA134a）和七氟丙烷（HFA227）。在處方中常見一種或幾個拋射劑聯(lián)合使用，以達成抱負的拋射動力和穩(wěn)定性。原來尚有氯氟烷烴類（CFC氟里昂）拋射劑，但由于其對臭氧層的破壞和對環(huán)境的影響，已被對環(huán)境破壞作用小的氫氟烷烴所取代。2.2.2其它輔料氣霧劑根據(jù)處方的需要，普通還添加助溶劑、表面活性劑等其它輔料。在處方研究時，應對這些輔料的種類和用量進行篩選擬定，以排除對藥品質(zhì)量的影響。如處方中加入過量的吐溫80可能會使整個體系的粘度增加，在藥品噴射過程中可能由于粘度的變化而使每噴主藥含量不均勻、噴出藥品的粒度變大、藥品在容器中的殘留量增加等。這些將直接造成給藥劑量的不精確，影響藥品的安全性和療效。原輔料的安全性評價對于未在國內(nèi)外上市的原料藥/輔料或變化給藥途徑的原料藥/輔料，以及用量超出常規(guī)程度的輔料，在用于吸入制劑前應進行吸入途徑的安全性系統(tǒng)研究，不能簡樸以其它給藥途徑的安全性資料作為替代。例如可采用適宜的細胞模型，通過觀察細胞形態(tài)學變化、細胞完整性和細胞活力來判斷待測物質(zhì)的安全性。藥品的粒度及微粉化工藝根據(jù)呼吸道生理構(gòu)造，為使藥品有效的分布或沉積在治療部位，藥品的粒度普通在7μm下列。粒度過大（不不大于10μm）或過?。ú淮笥讦蘭）可能會使藥品不能有效沉積，療效減少。對于混懸型氣霧劑，首先要進行藥品的微粉化解決。對于混懸型氣霧劑，在處方篩選過程中，規(guī)定將藥品粉碎在7μm下列，控制微粉化藥品的粒度分布，求出d10,d50,d90的粒度分布數(shù)據(jù)。慣用的微粉化工藝有研磨法（球磨機、能流磨）、噴霧干燥法以及結(jié)晶法。在微粉化工藝中，對微粉化過程（飼料的速度、空氣壓力、空氣流速、顆粒粉碎循環(huán)時間、粉末的粒度、主藥高溫降解狀況以及可能的微生物污染等）應當進行系統(tǒng)的研究；特別對于多晶型的藥品，如晶型對藥品的療效有明確影響，則在使用研磨法進行微粉化解決時，應對藥品晶型的變化進行具體的考察和研究。在運用噴霧干燥法進行微粉化解決，需要注意無定型物的產(chǎn)生，同時對于此過程可能產(chǎn)生的水分或其它有機溶劑也需要在處方篩選時嚴加控制。另外，也應對微粉化后的粉末的粒度分布、流動性、堆密度、表面電荷、粉末表面的形態(tài)等粉體學特性有必要的理解。水分和環(huán)境濕度的控制處方中的水分含量較高可能對氣霧劑性能（例如化學穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、可吸入性）有潛在影響。產(chǎn)品中水分的來源重要有：1）原料和輔料中帶入；2）生產(chǎn)環(huán)境引入；3）容器和生產(chǎn)用品帶入。因此在處方篩選過程中，應嚴格控制原料藥和輔料的水分，也要避免生產(chǎn)環(huán)境以及生產(chǎn)用品、容器中水分的帶進，以最大程度地避免水分帶來的影響。藥品的聚集混懸型氣霧劑的處方篩選過程中應關(guān)注藥品的聚集和微晶的增加。作為混懸液，藥品和分散溶媒存在密度差，必然會在一定時間內(nèi)造成聚集并產(chǎn)生沉降。如果這種沉降現(xiàn)象不能在振搖條件下分散均勻，勢必嚴重影響藥品的使用。拋射劑配比如果單一拋射劑不能滿足臨床使用規(guī)定，可能需要不同蒸汽壓的拋射劑混合使用。當兩種拋射劑混合使用時，則應當按照每種拋射劑的蒸汽壓以及所占的摩爾分數(shù)，計算混合后的蒸汽壓。通過調(diào)節(jié)拋射劑的比例以達成適宜的蒸汽壓。灌裝工藝灌裝是氣霧劑生產(chǎn)工藝的重要環(huán)節(jié)，灌裝工藝的不同直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量。慣用的灌裝工藝有一步冷凍灌裝、兩步壓力灌裝、一步壓力灌裝以及蓋下灌裝四種辦法，每一種灌裝工藝都應當結(jié)合具體的處方進行考慮和篩選，同時灌裝前應去除溶液型氣霧劑中不溶性微粒。需要闡明的是，由于氣霧劑在使用和貯藏條件下，可能存在下列現(xiàn)象：1）多次使用后，部分藥液由于拋射劑的壓力減少而殘留在容器中；2）藥品吸附在容器壁和閥門系統(tǒng)，造成部分藥品無法隨拋射劑噴出，特別是對于混懸型氣霧劑這種現(xiàn)象較易產(chǎn)生；3）噴射出的藥液附著在噴嘴，沒有完全被患者吸入；4）由于閥門系統(tǒng)的密封性不好，造成拋射劑在貯藏條件下的泄漏，使部分藥品殘留在容器中而無法使用。因此氣霧劑在使用過程中，可能造成實際噴出的藥量低于從閥門系統(tǒng)給出的劑量。更進一步的，當藥品噴入口腔時，也會因藥品沉積于口腔等部位而造成進入有效部位的劑量進一步減少。基于此，在處方篩選和研究時應當綜合質(zhì)量研究以及臨床研究的成果，全方面分析不同因素造成的損失，適宜增加裝量。其它應對氣霧劑的生產(chǎn)過程中的裝量差別、含量、水分、雜質(zhì)、溶液型氣霧劑的滲入壓、閥門系統(tǒng)的測定、密封性等進行在線控制。通過核心工藝和參數(shù)對氣霧劑質(zhì)量的研究，建立合理的工藝控制指標，這為確保產(chǎn)品質(zhì)量的一致性以及良好的重現(xiàn)性提供數(shù)據(jù)支持。對應規(guī)定可參見《化學藥品制劑研究基本技術(shù)指導原則》。3、質(zhì)量研究和質(zhì)量原則研究項目的擬定氣霧劑的質(zhì)量研究既應當體現(xiàn)出處方研究的成果，又能為制備工藝的過程控制提供技術(shù)參數(shù)，同時又應當反映出產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量并為制訂質(zhì)量原則提供根據(jù)。在開始進行臨床研究和治療等效性實驗前，對氣霧劑的質(zhì)量狀況應當有全方面和清晰的理解。重要研究內(nèi)容氣霧劑的質(zhì)量研究能夠分為制劑內(nèi)容物特性研究和與特制的裝置有關(guān)的研究兩部分。制劑內(nèi)容物的特性研究涉及藥液性狀、鑒別、檢查和含量測定，有關(guān)規(guī)定可參考有關(guān)技術(shù)指導原則進行。下列列出氣霧劑的質(zhì)量研究核心項目。3.2.1最低裝量氣霧劑在制備過程中應當對產(chǎn)品的最低裝量進行在線檢查和驗證，在檢查最低裝量的同時，氣霧劑的含量均勻性和噴出后的藥品粒度或霧滴粒度也應當符合規(guī)定。3.2.2泄漏率泄漏率是體現(xiàn)氣霧劑密封性的重要指標。泄漏率對每撳主藥含量、含量均勻性、噴出藥品/霧滴的粒徑親密有關(guān)。泄漏率是穩(wěn)定性實驗重要檢查項目。在相似的實驗條件以及容器和閥門系統(tǒng)一定的狀況下，藥品在使用期內(nèi)的泄漏率與裝量直接有關(guān)。因而在穩(wěn)定性實驗中檢查藥品的泄漏率非常必要。泄漏率的具體測定辦法以及評判原則能夠參考現(xiàn)行版中國藥典的有關(guān)內(nèi)容。3.2.3每撳主藥含量由于每撳主藥含量是處方因素的綜合體現(xiàn)，也是容器和閥門系統(tǒng)質(zhì)量的體現(xiàn)，因而該項是氣霧劑重要的過程控制和終點控制項目之一。通過對批間和批內(nèi)每撳主藥含量的測定，能夠有效的控制產(chǎn)品的質(zhì)量，確保臨床給藥的一致性，確保臨床療效。每撳主藥含量的測定辦法能夠參考現(xiàn)行版中國藥典或其它文獻辦法。3.2.4含量均一性除進行每撳主藥含量檢查外，建議在擬定的最佳檢查條件下進行含量均一性（SprayContentUniformity，SCU）檢查，評定同一容器初始和后期多撳的藥品含量的一致性，及容器之間和批次之間的均一性，該項研究能夠從整體上反映制劑處方、生產(chǎn)工藝、給藥裝置等因素變化對給藥劑量的影響。每撳含量均一性測定應當在標示噴次的初始和終末檢查。3.2.5每瓶總撳數(shù)為確保每瓶氣霧劑的給藥次數(shù)不低于規(guī)定的次數(shù)，需要進行每瓶總撳數(shù)的測定。每瓶總撳數(shù)與每撳主藥含量同樣，也是氣霧劑重要的檢查和控制項目。影響每瓶總撳數(shù)的重要因素有：生產(chǎn)過程中的裝量差別以及泄漏率。對應檢查辦法可參考現(xiàn)行版中國藥典的有關(guān)內(nèi)容。3.2.6霧滴的粒度或粒度分布由于藥品隨拋射劑噴出后，藥品的粒度除與處方因素（原料藥的粒度分布、水分、粘度、表面活性劑的使用、拋射劑等）有關(guān)外，顯微鏡測定辦法簡樸，可觀察顆粒的形狀以及判斷分散狀況，有些顯微鏡系統(tǒng)還可用圖像分析來獲得數(shù)量分布。但這種辦法只檢查相對較少的顆粒，有可能采樣不含有代表性，同時測得的也是靜態(tài)粒徑。撞擊器法系將氣霧劑通過一系列的不同粒徑過濾器收集后采用專一性的理化辦法測定藥品含量，根據(jù)每一級的對應粒徑能夠獲得空氣動力學粒度直徑分布。本法獲得的藥品分布數(shù)值不受顆粒中輔料等的影響，重現(xiàn)性和穩(wěn)定性強，是現(xiàn)在用于評價吸入制劑的較好辦法，但工作量大、耗費時間，其中空氣流速是影響測定的重要因素。測定裝置可參見附錄（一）。光學顆粒測定辦法重要有激光衍射測定法和激光飛行時間測定法，能夠作為氣霧劑空氣動力學粒度以及粒度分布研究的辦法。由于不同氣霧劑在給藥設(shè)計和操作模式上可能存在很大差別，沒有一種單一的辦法能滿足吸入制劑研究和成品質(zhì)量控制的全部規(guī)定?；谶@一因素，在吸入劑研究過程中，能夠根據(jù)本身含有的條件和需要，選擇適宜的粒度和粒度分布測定辦法。粒度測定可采用現(xiàn)行版中國藥典收載辦法進行測定，以控制最后質(zhì)量。3.2.7藥品在裝置中的殘留由于藥品隨拋射劑噴射出容器時，可能在閥門系統(tǒng)的“死腔”沉積或滯留，致使一部分藥品無法噴出，另外噴出的藥品可能由于噴嘴的大小、形狀以及劑型因素（如藥品顆粒在噴嘴處聚集，較大的顆粒鑲嵌在噴嘴處、顆粒之間的靜電作用等），也使部分藥品殘留在噴嘴處，而無法被患者吸入，對于這些部位的藥品殘留，應當在處方篩選以及制備工藝中檢查測定。通過實驗能夠確切理解藥品每噴撳出量，并為臨床給藥的精確性提供根據(jù)。3.2.8分散性實驗使用前需要振搖的混懸型氣霧劑可能由于藥品顆粒沉降而聚集成3.2.9噴射模式（SprayPattern）為驗證氣霧劑批間和批內(nèi)動態(tài)噴射狀態(tài)的一致性或均勻性，還可在條件允許的前提下對氣霧劑的噴射模式進行研究。氣霧劑的噴射模式除與閥門系統(tǒng)、噴口的大小、形狀有關(guān)外。與拋射劑的蒸汽壓、藥品顆粒的大小以及處方構(gòu)成等也有關(guān)系。噴射模式實驗能夠通過下列幾個技術(shù)參數(shù)評定，1）噴嘴到靶板的噴射距離；2）同一噴射模式下的噴射次數(shù)；3）靶板與噴嘴的相對位置和方向；4）噴霧的視覺體現(xiàn)。測定裝置可參見附錄（二）。3.2.10低溫條件下的質(zhì)量研究由于拋射劑的蒸汽壓隨溫度減少而減少，而溶液的粘度則隨著溫度的減少而增加，故在低溫條件下，對氣霧劑各檢查項目都有一定的影響。為確保氣霧劑在不同溫度條件下的使用，需要考察在低溫條件下影響氣霧劑質(zhì)量的含量均勻性、每撳主藥含量、霧滴的粒度及粒度分布各項指標，理解低溫條件對使用的影響。質(zhì)量原則項目的選擇和設(shè)定質(zhì)量原則項目的選擇和設(shè)定需結(jié)合制劑特性、給藥裝置的性質(zhì)、制劑工藝、原輔料特性等因素綜合進行，兼顧特殊和普通性研究項目，以確保制劑質(zhì)量穩(wěn)定，給藥劑量精確和重現(xiàn)。4、穩(wěn)定性研究作為氣霧劑，其穩(wěn)定性研究設(shè)計要點、實驗辦法以及數(shù)據(jù)分析，均應參考《化學藥品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導原則》的規(guī)定執(zhí)行。但也應當從氣霧劑的劑型特點，對穩(wěn)定性研究的實驗辦法進行適宜的調(diào)節(jié)。例如，氣霧劑除了進行加速實驗和長久實驗，為考察在不同環(huán)境和溫度狀況下閥門系統(tǒng)的密封性以及對產(chǎn)品核心檢查項目（每撳主藥含量、霧滴的粒度和粒度分布、噴射模式、每瓶總撳數(shù)、微生物程度等）的影響，需要進行樣品的低溫實驗和溫度循環(huán)實驗。通過上述實驗可覺得氣霧劑的臨床使用提供信息。（三）噴霧劑1、處方構(gòu)成噴霧劑按照處方構(gòu)成可分為：溶液型、乳劑型和混懸型。噴霧劑的處方構(gòu)成與氣霧劑比較，除沒有拋射劑外，其它構(gòu)成基本一致。噴霧劑普通由藥品、溶劑、助溶劑、表面活性劑構(gòu)成，有時根據(jù)藥品理化性質(zhì)的不同加入穩(wěn)定劑。如使用防腐劑，應關(guān)注其對安全性的影響。2、處方工藝研究由于噴霧劑的處方構(gòu)成與氣霧劑相比除沒有拋射劑外，其它構(gòu)成基本一致，故有關(guān)原料藥、輔料、霧滴的粒度和粒度分布以及微粉化工藝、藥品的聚集、灌裝工藝以及其它方面均參見氣霧劑有關(guān)內(nèi)容。3、質(zhì)量研究和質(zhì)量原則研究項目的擬定噴霧劑重要研究項目與氣霧劑相似，能夠參考氣霧劑有關(guān)章節(jié)進行研究。但由于噴霧劑與氣霧劑在制劑特性、輔料構(gòu)成、包裝容器等方面存在差別，研究項目的選擇還需考慮結(jié)合制劑特點進行。在開始進行臨床研究和治療等效性實驗前，對噴霧劑的質(zhì)量狀況應當有全方面和清晰的理解。重要研究內(nèi)容噴霧劑部分項目規(guī)定與氣霧劑相似，但也有其核心研究項目。3.2.1每噴噴量及每噴主藥含量由于每噴噴量是處方因素的綜合體現(xiàn)，也是容器和閥門系統(tǒng)質(zhì)量的體現(xiàn)，因而該項是噴霧劑重要的過程控制和終點控制項目之一。通過對批間和批內(nèi)每噴噴量的測定，為處方篩選等提供根據(jù)，同時確保臨床給藥的一致性，確保臨床療效。每噴噴量的測定辦法能夠參考現(xiàn)行版中國藥典或其它文獻辦法。除另有規(guī)定外，凡測定每噴主藥含量的噴霧劑，可不再進行每噴噴量的測定。3.2.2每瓶總噴次為確保每瓶噴霧劑的給藥次數(shù)不低于規(guī)定的次數(shù)，需要進行每瓶總噴次的測定。每瓶總噴次與每噴噴量同樣，也是噴霧劑重要的檢查和控制項目。對應檢查辦法可參考現(xiàn)行版中國藥典的有關(guān)內(nèi)容。每瓶總噴次均應不少于每瓶標示總噴次。3.2.3失重檢查吸入噴霧劑放置過程中的密閉性，涉及采用不同放置方式（如倒置、斜置等方式）下的密閉性是需要進行研究的內(nèi)容，可通過失重檢查進行評定。與氣霧劑和粉霧劑不同，某些吸入噴霧劑能夠選擇半透性容器，對于這類制劑，能夠通過失重檢查評定容器對水蒸汽的透過作用和外層容器的保護作用。還可進一步判斷蒸發(fā)失重引發(fā)含量增加和降解作用引發(fā)含量下降等對測定的影響。需注意對研究數(shù)據(jù)的積累和匯總分析。3.2.4其它有關(guān)最低裝量、霧滴的粒度及粒度分布、藥品在裝置中的殘留、分散性實驗、噴射模式、低溫條件下的質(zhì)量研究等參見氣霧劑有關(guān)內(nèi)容。pH值的測定參見有關(guān)指導原則。質(zhì)量原則項目的選擇和設(shè)定質(zhì)量原則項目的選擇和設(shè)定需結(jié)合制劑特性、給藥裝置的性質(zhì)，制劑工藝、原輔料特性等因素綜合進行，兼顧特殊和普通性研究項目，以確保制劑質(zhì)量穩(wěn)定，給藥劑量精確和重現(xiàn)。4、穩(wěn)定性實驗噴霧劑穩(wěn)定性研究基本原則和辦法總體上可參考氣霧劑有關(guān)內(nèi)容。需要注意的是，對于采用半透性容器的制劑，需注意失重檢查，加速實驗可在40℃±2℃/RH25％下列進行，以評定容器對水蒸汽的傳遞性質(zhì)及外層容器的保護作用，對于處方中使用防腐劑等的，需在實驗中注意對其含量的檢查，以反映其對制劑穩(wěn)定作用的變化。（四）粉霧劑1、處方基本構(gòu)成粉霧劑按照處方構(gòu)成可分為單劑量型（膠囊型和泡囊型）和多劑量型（儲庫型）兩種。根據(jù)藥品與輔料的構(gòu)成，粉霧劑的處方普通可分為：1）僅含微粉化藥品的粉霧劑；2）藥品加適量的輔料，如潤滑劑和助流劑，以改善粉末之間的流動性；3）一定比例的藥品和載體均勻混合體；4）藥品、適宜的潤滑劑、助流劑以及抗靜電劑和載體的均勻混合體。2、處方工藝研究粉霧劑的處方應重要針對影響粉霧劑質(zhì)量以及穩(wěn)定性的因素加以研究。即使粉霧劑的處方較簡樸，但影響處方的因素較多。這些都需要在處方研究予以考慮，在粉霧劑的處方研究中重要考慮下列問題。原料藥參見氣霧劑有關(guān)內(nèi)容。輔料2.2.1載體粉霧劑慣用的載體為乳糖，乳糖作為口服級藥用輔料已收載于多國藥典，但作為粉霧劑的載體，除符合藥典原則外，還應當針對粉霧劑的劑型特點做出進一步的規(guī)定。例如，表面光滑的乳糖可能在氣道中較易與藥品分離；不同形態(tài)的乳糖和無定形態(tài)的乳糖，對微粉的吸附力可能不同，就可能造成粉霧劑在質(zhì)量和療效上的差別；因此作為粉霧劑的載體的乳糖除需要滿足藥典的規(guī)定外，還需要對乳糖的粉體學特點如形態(tài)、粒度、堆密度、流動性等進行研究。甘露醇、氨基酸和磷酯等也能夠作為粉霧劑的載體。對于采用其它載體的粉霧劑，在處方篩選前需要明確這種載體與否可用于吸入給藥途徑，同時還應當關(guān)注所選用的載體的安全性。2.2.2其它輔料粉霧劑除了加入一定量的載體外，有時為了改善粉末的粉體學特性、改善載體的表面性質(zhì)以及抗靜電性能，方便得到流動性更加好、粒度分布更均勻的粉末，常在處方中加入一定量的潤滑劑、助流劑以及抗靜電劑等。上述輔料也通過實驗或文獻確認其可用于吸入給藥途徑。對于國內(nèi)外均未見在吸入制劑使用的輔料，需要提供對應的安全性數(shù)據(jù)。藥品和輔料的微粉化2.3.1微粉化工藝和粉體學測定微粉化工藝參見氣霧劑有關(guān)內(nèi)容。在獲得微粉化產(chǎn)物后，由于藥品的微粉化粉末之間、粉末與輔料以及與容器系統(tǒng)之間復雜的互相作用可能直接關(guān)系到產(chǎn)品的質(zhì)量甚至安全性和有效性，故需對微粉化解決后藥品的粉體學特性進行研究測定。粉體學參數(shù)普通涉及：1）粉體的粒徑以及分布測定。2）充填粉體臨界相對濕度的測定。藥品在進行微粉化解決后，由于比表面積的增大，吸濕性可能明顯發(fā)生變化，而水分又是粉霧劑嚴格控制的檢查項目，因此應當測定微粉化藥品的臨界相對濕度（CriticalRelativeHumidity，CRH）。另外，如有實驗條件，可進行：1)堆密度和孔隙率?？紫堵适侵富w中形成的空隙體積占總體積的比率。藥品進行微粉化解決后，其堆密度、孔隙率均發(fā)生較大的變化，可能造成藥品與輔料的密度差，造成混合均勻性上的困難。因此微粉化的藥品應當進行堆密度和孔隙率測定。2）制劑粉體流動性測定。在重力、范德華力、靜電作用及毛細作用力的影響下，粉霧劑內(nèi)的不同粉末會體現(xiàn)出不同的流體動力學性質(zhì)，可通過休止角擬定；3）粉體荷電性的測定。不同的微粉化解決辦法可能得到不同電荷的粉末，而靜電作用對主藥顆粒、輔料顆粒、以及容器內(nèi)表面間的吸引和附著有重要影響，因此可對粉體的表面電荷進行測定，可通過測定表面電位的辦法擬定；4）粉體的比表面積。藥品通過微粉化解決后，由于其比表面積增大，存在較大的表面自由能，其吸附性會有明顯的變化，從而對粉霧劑的質(zhì)量產(chǎn)生較明顯的影響，故可對比表面積進行測定。2.3.2載體和輔料的粉碎改善粉末流動性最慣用的辦法就是加入某些粒徑較大的顆粒作為載體或輔料。不同粒度的載體對微粉化藥品的吸附力不同。太細的載體或輔料與微粉化的藥品吸附力過強，并且可能進入肺部，造成安全性隱患，因此載體和輔料的粉碎粒度需要進行篩選，以滿足粉末流動性和給藥劑量均勻性的規(guī)定。藥品與載體的比例對于在處方中加入載體的粉霧劑，需要在處方工藝篩選中考察藥品與載體的不同比例對有效部位沉積量的影響。藥品與載體的混合方式不同的混合方式對粉霧劑有效部位沉積率有影響。因此在處方工藝篩選中應注意混合方式和混合時間對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。水分和環(huán)境濕度的控制水分對粉霧劑的質(zhì)量含有較大的影響，水分含量較高直接造成粉體的流動性減少，粒度增大，影響產(chǎn)品的質(zhì)量。因此在處方篩選過程中，應確保原料藥的水分保持一定，對微粉化的藥品及輔料的水分進行檢查。同時在混合和灌裝過程中，應控制生產(chǎn)環(huán)境的相對濕度，是環(huán)境濕度低于藥品和輔料的臨界相對濕度。對于易吸濕的成分，應采用一定的方法保持其干燥。其它參見氣霧劑有關(guān)內(nèi)容。3、質(zhì)量研究和質(zhì)量原則研究項目的擬定粉霧劑部分研究項目與氣霧劑相似，能夠參考氣霧劑有關(guān)章節(jié)進行研究。但由于粉霧劑與氣霧劑在制劑特性、輔料構(gòu)成、包裝容器等方面存在差別，研究項目的選擇還需考慮結(jié)合制劑特點進行。在開始進行臨床研究和治療等效性實驗前，對粉霧劑的質(zhì)量狀況應當有全方面和清晰的理解。重要研究內(nèi)容粉霧劑的質(zhì)量研究能夠分為制劑內(nèi)容物特性研究和與特制的裝置有關(guān)的研究兩部分。制劑內(nèi)容物的特性研究涉及粉體性狀、鑒別、檢查和含量測定等，有關(guān)規(guī)定可參考有關(guān)技術(shù)指導原則進行，下列列出粉霧劑的質(zhì)量研究特殊項目。3.2.1每吸主藥含量（儲庫型）由于每吸主藥含量是處方因素的綜合體現(xiàn)，也是容器和閥門系統(tǒng)質(zhì)量的體現(xiàn)，因而該項是粉霧劑重要的過程控制和終點控制項目之一。通過對批間和批內(nèi)每吸主藥含量的測定，能夠有效的控制產(chǎn)品的質(zhì)量，確保臨床給藥的一致性，確保臨床療效。每吸主藥含量的測定辦法能夠參考現(xiàn)行版中國藥典或其它文獻辦法。3.2.2每瓶總吸次（儲庫型）為確保每瓶粉霧劑的給藥次數(shù)不低于規(guī)定的次數(shù)，需要進行每瓶總吸次的測定。每瓶總吸次與每吸主藥含量同樣，也是粉霧劑重要的檢查和控制項目，對應檢查辦法可參考現(xiàn)行版中國藥典的有關(guān)內(nèi)容。每瓶總吸次均應不少于每瓶標示總吸次。3.2.3含量均勻性（膠囊型和泡囊型）對于單劑量給藥的膠囊型和泡囊型粉霧劑，為了確保每一劑量給藥的精確性，應進行含量均勻性檢查，對應檢查辦法可參考現(xiàn)行版中國藥典的有關(guān)內(nèi)容。3.2.4排空率對于單劑量給藥的膠囊型和泡囊型粉霧劑，為了確保每一劑量給藥的精確性，應進行排空率檢查，對應檢查辦法可參考現(xiàn)行版中國藥典的有關(guān)內(nèi)容。3.2.5水分水分對粉霧劑的粒徑分布、霧化程度、含量均勻度、結(jié)晶度、穩(wěn)定性及微生物污染等方面都有明顯影響，因此應對粉霧劑的水分進行嚴格控制,對應檢查辦法可參考現(xiàn)行版中國藥典的有關(guān)內(nèi)容。3.2.6其它有關(guān)粉末的粒度及粒度分布、藥品在裝置中的殘留等參見氣霧劑有關(guān)內(nèi)容。質(zhì)量原則項目的選擇和設(shè)定質(zhì)量原則項目的選擇和設(shè)定需結(jié)合制劑特性、給藥裝置的性質(zhì)，制劑工藝、原輔料特性等因素綜合進行，兼顧專屬性和普通性研究項目，以確保制劑質(zhì)量穩(wěn)定，給藥劑量精確和重現(xiàn)。4、穩(wěn)定性實驗粉霧劑穩(wěn)定性研究基本原則和辦法總體上可參考氣霧劑有關(guān)內(nèi)容。對于膠囊型粉霧劑，應關(guān)注囊殼吸水對制劑性能的影響；對于多劑量貯庫型粉霧劑，建議另外在除去裝置瓶蓋的條件下進行濕度影響實驗，以考察在患者使用不當時制劑對水分的敏感性。對于采用半透性容器的制劑，需注意藥品吸濕，加速實驗可在40℃±2℃四、需要關(guān)注的幾個問題吸入制劑需借助特殊裝置通過使用者主動呼吸后進入體內(nèi)發(fā)揮藥效，因此需要特別關(guān)注吸入制劑的容器系統(tǒng)以及患者的具體狀況對質(zhì)量控制方面的影響；同時，產(chǎn)品變更與質(zhì)量控制研究之間的關(guān)系也需要明確。（一）直接接觸藥品的容器系統(tǒng)的普通考慮吸入制劑的容器系統(tǒng)各構(gòu)成部件均應采用無毒、無刺激性、性質(zhì)穩(wěn)定、與藥品不起互相作用的材料制備。作為直接接觸藥品的包裝材料，吸入制劑的容器系統(tǒng)有別于其它劑型，其容器系統(tǒng)既作為吸入制劑的承載體，又可控制藥品定量進入體內(nèi)發(fā)揮藥效，因此它對吸入制劑的質(zhì)量以及產(chǎn)品的安全有效性起著決定性作用。吸入制劑所采用的容器系統(tǒng)應當能夠不持續(xù)、精確地釋放一定狀態(tài)的小劑量藥品成分。吸入制劑的給藥劑量依賴于所用裝置涉及閥門系統(tǒng)、噴嘴、泵等的設(shè)計、性能和重現(xiàn)性，在擬定采用何種裝置前，對裝置的外觀、材料、各項性能指標等需要有全方面的理解，同時根據(jù)藥品組方的特性如處方與容器系統(tǒng)的相容性、黏度、密度、表面張力、流變學特性等選擇適宜的裝置，以確保給藥劑量的精確性能夠避免患者按闡明書使用時給藥劑量出現(xiàn)偏差，滿足治療的需求。另外，為了用藥安全，對于容器系統(tǒng)中可能在生產(chǎn)、貯藏過程中出現(xiàn)浸出物的，應考慮對浸出物進行研究。這項研究能夠通過在穩(wěn)定性研究的加速實驗和留樣實驗的有代表性的時間點或末期測定藥品或空白對照中的浸出物達穩(wěn)態(tài)水平來進行分析。如果研究成果提示有浸出物，應進行進一步的毒理學研究，確認浸出物水平符合安全性規(guī)定。對于多劑量給藥的產(chǎn)品，建議使用可調(diào)的活動計量裝置以提高病患的適應性。必要時，建議采用帶用避免無意識的偶然的多次給藥和持續(xù)吸入作用的安全性裝置。如容器系統(tǒng)需重復多次使用，則建議建立各項性能參數(shù)的控制原則。這項研究既能夠用于在容器系統(tǒng)使用的全過程中控制該裝置的質(zhì)量，也能夠用于決定更換容器系統(tǒng)的時間間隔。（二）患者的具體狀況吸入制劑的臨床治療效果不僅僅與制劑本身有關(guān)，也與使用者的主動呼吸狀況，如使用者的性別、年紀、病理狀況、呼吸的深度、力度、速度、持續(xù)時間等親密有關(guān)。因此必要時需要通過考察使用者的呼吸狀況對給藥劑量和臨床療效的影響，以決定與否需采用對應的方法確保給藥的精確性。吸入制劑的給藥狀況與使用者對裝置的操作狀況，如使用者嘴部與裝置的接觸狀況（涉及使用時嘴部與裝置的閉合狀況或者裝置進一步嘴部的狀況）、使用者的呼吸與裝置操作的協(xié)調(diào)一致性、使用者對裝置的操作對的與否等親密有關(guān)。需要確保所用使用者都含有對的操作裝置的能力。如果必要，需要通過專門的訓練以確保使用者能夠?qū)Φ牟僮餮b置。（三）產(chǎn)品變更與質(zhì)量控制研究的關(guān)系吸入制劑產(chǎn)品在獲得上市許可后，仍有多個可能需進行多方面的變更。研發(fā)者應判斷變更的程度，制訂對應的研究方案，并通過實驗成果進行調(diào)節(jié)。如已上市吸入制劑變更拋射劑，從CFC變更為HFA，為保持氣霧劑的臨床分散度的一致性，應通過變更前后的產(chǎn)品進行全方面的質(zhì)量對比研究，根據(jù)蒸汽壓等指標進行篩選，選擇一種或幾個拋射劑聯(lián)合使用，以達成與原產(chǎn)品一致的拋射動力和穩(wěn)定性，從質(zhì)量的角度盡量確保變更前后產(chǎn)品安全有效性方面的一致。但應當指出，變更前后樣品質(zhì)量的等同，并不能完全闡明兩者在有效性和安全性方面能夠互相替代。還應針對藥品的特點進行具體分析，必要時采用臨床研究來進一步確認變更的合理性。五、參考文獻1.EMEANoteforGuidanceonRequirementsforPharmaceuticalDocumentationforPressurizedMeteredDoseInhalationProducts,Mar.2.EMEANoteforGuidanceonDryPowderInhalers,June19983.EMEAConceptPaperonTheDevelopmentofACommitteeForProprietyMedicinalProducts(CPMP)NoteForGuidanceOnRequirementsForPharmaceuticalDocumentationForMeteredDoseInhalers,Nov.19994.EMEAGuidelineforPMSStudiesforMeteredDoseInhalerswithNewPropellants5.EMEACommitteeforProprietaryMedicinalProducts(CPMP)ConceptPaperon1.TheRevisionoftheCPMPNotesforGuidanceonDryPowderInhalersandPressurizedMeteredDoseInhalers;2.TheDevelopmentofACPMPGuidelineonNasalProducts,ProductsforNebulization,andHand-HeldNebulizer