房顫消融圍手術(shù)期抗凝治療策略

房顫消融圍手術(shù)期抗凝治療策略心房顫動(dòng)(房顫)是最常見的心律失常疾病之一，其發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)關(guān)系［1,2］,據(jù)統(tǒng)計(jì)，2010年我國人口房顫患病率約為0.65%,預(yù)計(jì)到2050年我國60歲以上的房顫患者將接近1000萬人房顫引起的卒中、心力衰竭等并發(fā)癥［3］,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并給我國衛(wèi)生健康事業(yè)增加沉重負(fù)擔(dān)。房顫的治療主要包括控制心臟節(jié)律、控制心室率^降低卒中風(fēng)險(xiǎn)治療這三個(gè)方面。大量臨床證據(jù)表明CHA2DS2-VASC評(píng)分二2分的房顫患者口服抗凝藥物治療可有效降低卒中風(fēng)險(xiǎn)［4,5］。隨舂房顫消融術(shù)的有效性被越來越多的臨床硏究證實(shí)，房顫消融術(shù)已成為目前公認(rèn)的房顫治療的有效手段之一［6,7］。據(jù)統(tǒng)計(jì),2014年我國房顫消融手術(shù)量已達(dá)1.7萬臺(tái)［8］,這一數(shù)字還在不斷增長。硏究表明⑼房顫消融圍手術(shù)期患者出現(xiàn)血栓栓塞及出血的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高,這需要術(shù)者高度重視。如何制定合理有效的圍手術(shù)期抗凝治療策略是解決這一問題的關(guān)鍵。目前房顫消融圍手術(shù)期抗凝藥物可供選擇的藥物包括肝素類抗凝血藥物、維生素K拮抗劑以及新型口服抗凝藥物(neweroralanticoagulants,NOACs)等。肝素類抗凝藥物及維生素K拮抗劑臨床應(yīng)用時(shí)間相對(duì)較長，臨床經(jīng)驗(yàn)相對(duì)豐富，是目前房顫消融術(shù)者進(jìn)行圍手術(shù)期進(jìn)行抗凝治療的首選藥物。NOACs的出現(xiàn)為房顫患者圍手術(shù)期抗凝治療帶來了新選擇，相較華法林而言NOACs具有方便、穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，越來越多的患者傾向口服NOACs進(jìn)行抗凝治療。NOACs主要包括兩大類,—類是直接凝血酶抑制劑，如達(dá)比加群，另一類是Xa因子抑制劑,如利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等。但NOACs圍手術(shù)期應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)還比較少，安全、有效的房顫消融圍手術(shù)期抗凝治療策略還有待探討、硏究。本文旨在對(duì)現(xiàn)有的房顫消融圍手術(shù)期抗凝治療相關(guān)硏究進(jìn)行討論,為房顫消融圍手術(shù)期制定合理優(yōu)化的抗凝治療策略。房顫消融術(shù)患者圉手術(shù)期合理抗凝的需求首先，房顫疾病本身特點(diǎn)極易引起患者左心房血栓形成，進(jìn)而導(dǎo)致栓塞事件的發(fā)生，每年約有5%的非瓣膜性房顫患者發(fā)生缺血性卒中事件,這要比非房顫人群高出2-7倍。對(duì)于需要接受房顫消融治療且CHADs2-VASc>2分的患者來說術(shù)前接受抗凝治療以消除左心房內(nèi)血栓是安全進(jìn)行房顫消融手術(shù)的重要前提。其次，房顫消融術(shù)中造成心內(nèi)膜損傷進(jìn)而激活血小板參與的凝血過程也是房顫消融術(shù)引起血栓栓塞事件的重要因素[10],—項(xiàng)納入232例患者的觀察性硏究發(fā)現(xiàn)在接受房顫消融手術(shù)的患者中有10.3%的患者在手術(shù)后出現(xiàn)左心房血栓[11],此外房顫消融術(shù)后患者需接受長時(shí)間的壓迫止血治療，這可使患者局部靜脈血流減緩從而使機(jī)體處于高凝狀態(tài)[12],這同樣會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生血栓栓塞事件,因此房顫消融圍手術(shù)期對(duì)患者進(jìn)行抗凝治療十分必要。另一方面接受房顫消融治療的患者在圍手術(shù)期需要接受抗凝治療,術(shù)中穿刺、導(dǎo)管消融損傷等多種因素導(dǎo)致了房顫患者圍手術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn)升高。一項(xiàng)世界范圍內(nèi)多中心回顧性研究分析了在2003年至2006年間接受房顫消融的患者的治療情況，結(jié)果顯示最常見的出血并發(fā)癥為動(dòng)靜脈穿刺處出血，包括動(dòng)靜脈痿、血腫、假性動(dòng)脈瘤等，其發(fā)生率在1%左右，此外有高達(dá)1.3%的患者出現(xiàn)了心包填塞、血胸等可能危及生命的出血事件［9］。因此，為進(jìn)行房顫消融手術(shù)治療的患者在圍手術(shù)期選擇合適的抗凝治療方案就顯得尤為重要。如何在降低血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)降低出血風(fēng)險(xiǎn)是優(yōu)化房顫消融圍手術(shù)期抗凝治療策略的目標(biāo)。房顫消融國手術(shù)期抗凝治療策略房顫患者心房肌失去正常的收縮節(jié)律,血液在左心房內(nèi)尤其是左心耳內(nèi)形成湍流并瘀滯其中，因此此類患者極易形成左心房內(nèi)血栓，是發(fā)生腦卒中等栓塞事件的高危人群。扌旨南推薦CHA2DS2-VASC評(píng)分分的患者進(jìn)行抗凝治療,而對(duì)于CHA2DS2-VASC評(píng)分為1分的男性患者口服抗凝藥物也有可能獲益,CHA2DS2-VASC評(píng)分為0分的男性以及評(píng)分「的女性則可不進(jìn)行抗凝治療。2016年ESC發(fā)表的房顫管理指南［7］以及2015年HRS/EHRA/APHRS提出的消融手術(shù)抗凝治療管理方案［13］均建議在房顫消融圍手術(shù)期進(jìn)行的抗凝治療。房顫消融圍手術(shù)期抗凝治療主要分為術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后抗凝這三個(gè)階段。1術(shù)前抗凝指南［13］推薦所有接受房顫消融手術(shù)治療的患者尤其是房顫持續(xù)時(shí)間超過48h或持續(xù)時(shí)間不詳?shù)幕颊咴谑中g(shù)前3周均應(yīng)接受抗凝治療，若患者未進(jìn)行有效的抗凝治療，術(shù)前需要進(jìn)行經(jīng)食道超聲檢查以明確患者左心房內(nèi)是否有血栓形成。術(shù)前抗凝主要分為兩個(gè)階段，第一個(gè)階段為房顫消融術(shù)前3周，維生素K拮抗劑及NOACs是目前推薦使用的抗凝藥物。最常用的維生素K拮抗劑是華法林，在應(yīng)用華法林進(jìn)行術(shù)前抗凝治療時(shí)，其有效抗凝標(biāo)準(zhǔn)是將國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)維持在2.0~3.0的區(qū)間,服藥期間至少70%時(shí)間的INR達(dá)到目標(biāo)范圍才可能將血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)及出血風(fēng)險(xiǎn)降到最低［14,15］。然而華法林的藥理作用易受其他藥物、食物的影響，在服用期間需常規(guī)檢測(cè)INR并根據(jù)INR的值調(diào)整藥物劑量，我國患者使用華法林進(jìn)行抗凝治療時(shí)常常不能達(dá)到有效抗凝標(biāo)準(zhǔn),相較歐美患者而言，亞洲患者INR達(dá)標(biāo)率明顯偏低［16］。規(guī)范的用藥指導(dǎo)有助于患者用藥依從性及有效性的提高［17］。NOACs無需檢測(cè)、無治療窗限制的優(yōu)點(diǎn)彌補(bǔ)了傳統(tǒng)抗凝藥物華法林的局限性，并且已被多個(gè)國際多中心硏究［18-21］證明其預(yù)防房顫卒中的有效性不劣于華法林。第二個(gè)階段為術(shù)前2-3天抗凝橋接治療期，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為接受房顫消融的患者在房顫消融術(shù)前4天停用華法林治療，并在術(shù)前2天開始采用低分子肝素或普通肝素進(jìn)行橋接抗凝治療是較為合理的抗凝治療方法［22］。但一項(xiàng)薈萃分析表明在圍手術(shù)期不停用華法林治療的策略與停用華法林改用肝素橋接抗凝治療策略相比有較低的血栓栓塞及出血風(fēng)險(xiǎn)［23］,—項(xiàng)包括6500名患者的多中心研究結(jié)果顯示，射頻消融手術(shù)期間繼續(xù)使用華法林治療并保證INRP2.0的情況下"患者出現(xiàn)圍手術(shù)期中風(fēng)和短暫性腦缺血發(fā)作(TransientIschemicAttack,TIA)的風(fēng)險(xiǎn)明顯下降,而出血風(fēng)險(xiǎn)并未升高［24］。因此，在華法林有效抗凝的前提下，術(shù)前連續(xù)應(yīng)用華法林抗凝治療相較橋接抗凝治療方案而言更安全、經(jīng)濟(jì)，目前指南⑺也推薦該抗凝治療策略。在橋接抗凝治療期NOACs的安全性還有待評(píng)估。一項(xiàng)納入了290例的房顫射頻消融患者的多中心、觀察性硏究結(jié)果表明與不間斷華法林治療相比，圍手術(shù)期使用達(dá)比加群顯著増加出血或血栓栓塞并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。作者分析后認(rèn)為術(shù)中晉通肝素與達(dá)比加群的重疊的藥效作用可能是出血風(fēng)險(xiǎn)增高的潛在原因［25］。近期公布的RE-CIRCUIT硏究［26］是一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)對(duì)照、開放標(biāo)簽硏究，它比較了圍手術(shù)期不間斷達(dá)比加群治療和不間斷華法林治療的有效性和安全性，研究共納入704名房顫患者，其結(jié)果顯示消融術(shù)后8周達(dá)比加群組大出血事件低于華法林組,絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降5.3%,兩組小出血事件發(fā)生率相似，達(dá)比加群組的出血和血栓栓塞事件總發(fā)生率低于華法林組(1.6%vs7.2%),這一硏究為圍手術(shù)期應(yīng)用達(dá)比加群提供了較為客觀的證據(jù)。該硏究達(dá)比加群組患者服用劑量為150mgbid，其結(jié)果是否適用于我國人群還有待進(jìn)一步硏究探討。VENTURE-AF硏究是第一項(xiàng)t匕較非瓣膜性房顫患者接受房顫消融治療圍手術(shù)期接受不停用利伐沙班治療和接受不停用華法林抗凝治療效果的前瞻性隨機(jī)硏究,該硏究共納入了250名患者,Cappato等人［2刀對(duì)該硏究進(jìn)行分析后得出結(jié)論連續(xù)應(yīng)用利伐沙班進(jìn)行房顫消融圍手術(shù)期抗凝治療是可行的，該方案的安全性不劣于連續(xù)應(yīng)用華法林的抗凝治療方案。該試驗(yàn)一定程度上說明了利伐沙班抗凝治療的安全性，但該研究樣本量過少,很難將結(jié)論推廣到眾多房顫患者中去，大樣本量的隨機(jī)對(duì)照硏究仍需要開展以更好地闡明利伐沙班的安全性。目前關(guān)于阿哌沙班圍手術(shù)期抗凝治療應(yīng)用的硏究還相對(duì)較少，缺乏前瞻性隨機(jī)對(duì)照硏究。一項(xiàng)納入一個(gè)隨機(jī)對(duì)照硏究和五個(gè)非隨機(jī)對(duì)照硏究的關(guān)于阿哌沙班圍手術(shù)期抗凝治療應(yīng)用的薈萃分析［28］結(jié)果表明,阿哌沙班組患者與華法林組相比較，死亡率、血栓栓塞事件發(fā)生率及大出血率均相當(dāng)，這一結(jié)果提示圍手術(shù)期不停用阿哌沙班的抗凝治療方案也是安全有效的，但仍需包含更多樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果來證明這一結(jié)論。目前還沒有公開發(fā)表的關(guān)于依度沙班圍手術(shù)期抗凝治療應(yīng)用的硏究。隨著NOACs圍手術(shù)期應(yīng)用的硏究不斷深入,越來越多的證據(jù)表明圍手術(shù)期不停用NOACs的抗凝治療方案與不停用華法林的抗凝治療方案相比有類似的安全性及有效性,NOACs能否最終替代華法林成為圍手術(shù)期抗凝藥物治療的首選值得期待。2術(shù)中抗凝無論患者在術(shù)前是否接受抗凝治療，所有患者在房顫消融術(shù)中均需接受抗凝治療，晉通肝素是目前指南推薦的術(shù)中抗凝藥物［2］。房間隔穿刺(transseptalpuncture,TSP)前后需使用肝素抗凝,—般負(fù)荷劑量為90-200U/kg，—項(xiàng)涉及歐洲20個(gè)國家78個(gè)中心的調(diào)查顯示,69.4%的中心在TSP之后進(jìn)行完全劑量的抗凝負(fù)荷z12.5%的中心在TSP之前應(yīng)負(fù)荷半量肝素抗凝,在TSP之后再次負(fù)荷半量肝素抗凝,18.1%的中心在TSP之前進(jìn)行完全劑量的肝素負(fù)荷，目前還沒有一個(gè)很好的觀察目標(biāo)來評(píng)價(jià)這三種抗凝治療策略的有效性及安全性。在首次靜注肝素負(fù)荷抗凝后術(shù)中仍需要持續(xù)靜脈應(yīng)用肝素抗凝，一般初始劑量為1000-1500U/kg/h,與此同時(shí)需監(jiān)測(cè)活化凝血時(shí)間(Activatedclottingtime,ACT),—般在肝素首次負(fù)荷后10-15分鐘進(jìn)行第一次監(jiān)測(cè)，此后每隔20-30分鐘監(jiān)測(cè)一次,在監(jiān)測(cè)同時(shí)需根據(jù)ACT及時(shí)調(diào)整肝素用量以保持ACT在250s以上，硏究［29］表明保持ACT在300s-400s時(shí)可在出血風(fēng)險(xiǎn)最小的情況下盡可能的減少血栓栓塞事件的發(fā)生。值得一提的是，術(shù)前采用不停用達(dá)比加群和不停用華法林治療的患者在術(shù)中達(dá)到目標(biāo)ACT時(shí)所用的時(shí)間及肝素劑量均有差異。硏究結(jié)果表明［30］服用達(dá)比加群的患者在術(shù)中需要更長的時(shí)間及更大的肝素劑量來達(dá)到目標(biāo)ACT，這要求術(shù)者在面對(duì)術(shù)前使用不同抗凝治療策略的患者時(shí)需要根據(jù)情況調(diào)整肝素的負(fù)荷劑量。在手術(shù)即將結(jié)束需要拔除血管鞘時(shí)，ACT需要調(diào)整至250s以下，可通過靜脈內(nèi)注射魚精蛋白結(jié)合肝素來達(dá)到這一目標(biāo)。3術(shù)后抗凝在開始術(shù)后抗凝治療之前，指南中建議優(yōu)先完成心臟超聲以評(píng)估患者是否存在心包積液、心臟壓塞等情況。在確認(rèn)無明顯出血情況時(shí)方可進(jìn)行抗凝治療，術(shù)后抗凝治療可選擇的藥物主要有維生素K拮抗劑和NOACso術(shù)后選擇華法林進(jìn)行抗凝治療時(shí)，一般在術(shù)后4-6小時(shí)開始給予華法林抗凝治療，對(duì)于術(shù)前停用華法林的患者，需在服用華法林的同時(shí)應(yīng)用低分子肝素進(jìn)行橋接抗凝治療，當(dāng)患者INR達(dá)到目標(biāo)值時(shí)方可停用低分子肝素。選擇NOACs進(jìn)行抗凝治療時(shí),指南推薦在手術(shù)后3-4小時(shí)可開始抗凝治療。由于房顫消融術(shù)后4周是血栓栓塞事件發(fā)生的高危時(shí)間段[31],因此指南推薦術(shù)后至少需進(jìn)行2月口服抗凝藥物治療以預(yù)防血栓栓塞事件?；颊咴谛g(shù)后抗凝2月后是否需要繼續(xù)進(jìn)行抗凝治療仍存在許多爭議,目前還沒有充分的證據(jù)表明房顫消融術(shù)可降低房顫患者術(shù)后遠(yuǎn)期卒中發(fā)生率,是否繼續(xù)抗凝取決于患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)、房顫消融是否成功等瞎況。小結(jié)房顫消融圍手術(shù)期患者出現(xiàn)血栓栓塞及出血的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高,制定安全有效的圍手術(shù)期抗凝治療策略是解決這一問題的關(guān)鍵。目前觀點(diǎn)認(rèn)為在圍手術(shù)期采用不停用華法林的抗凝治療是較為安全有效的治療方案，圍手術(shù)期應(yīng)用NOACs的經(jīng)驗(yàn)還比較少，但越來越多的臨床硏究證據(jù)證明圍手術(shù)期應(yīng)用NOACs進(jìn)行抗凝治療方案的安全性和有效性均不劣于甚至優(yōu)于應(yīng)用華法林抗凝治療方案，因此有理由相信NOACs是潛在的可替代華法林進(jìn)行圍手術(shù)期抗凝治療的更優(yōu)選擇。但就目前而言仍存在一些問題，首先，不間斷應(yīng)用NOACs進(jìn)行圍手術(shù)期抗凝治療時(shí)并沒有一個(gè)非常恰當(dāng)?shù)挠^