生物制品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求

附件3：生物制品注冊(cè)分類及申報(bào)資料規(guī)定第一部分治療用生物制品一、注冊(cè)分類1.未在國(guó)內(nèi)外上市銷售生物制品。2.單克隆抗體。3.基因治療、體細(xì)胞治療及其制品。4.變態(tài)反映原制品。5.由人、動(dòng)物組織或者體液提取，或者通過(guò)發(fā)酵制備含有生物活性多組份制品。6.由已上市銷售生物制品構(gòu)成新復(fù)方制品。7.已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售生物制品。8.含未經(jīng)同意菌種制備微生態(tài)制品。9.及已上市銷售制品構(gòu)造不完全相似且國(guó)內(nèi)外均未上市銷售制品（涉及氨基酸位點(diǎn)突變、缺失，因體現(xiàn)系統(tǒng)不同而產(chǎn)生、消除或者變化翻譯后修飾，對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行化學(xué)修飾等）。10.及已上市銷售制品制備辦法不同制品（例如采用不同體現(xiàn)體系、宿主細(xì)胞等）。11.初次采用DNA重組技術(shù)制備制品（例如以重組技術(shù)替代合成技術(shù)、生物組織提取或者發(fā)酵技術(shù)等）。12.國(guó)內(nèi)外尚未上市銷售由非注射途徑改為注射途徑給藥，或者由局部用藥改為全身給藥制品。13.變化已上市銷售制品劑型但不變化給藥途徑生物制品。14.變化給藥途徑生物制品（不涉及上述12項(xiàng)）。15.已有國(guó)家藥品原則生物制品。二、申報(bào)資料項(xiàng)目（一）綜述資料1.藥品名稱。2.證明性文獻(xiàn)。3.立題目及根據(jù)。4.研究成果總結(jié)及評(píng)價(jià)。5.藥品闡明書(shū)樣稿、起草闡明及參考文獻(xiàn)。6.包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。（二）藥學(xué)研究資料7.藥學(xué)研究資料綜述。8.生產(chǎn)用原材料研究資料：（1）生產(chǎn)用動(dòng)物、生物組織或細(xì)胞、原料血漿來(lái)源、收集及質(zhì)量控制等研究資料；（2）生產(chǎn)用細(xì)胞來(lái)源、構(gòu)建（或篩選）過(guò)程及鑒定等研究資料；（3）種子庫(kù)建立、檢定、保存及傳代穩(wěn)定性資料；（4）生產(chǎn)用其它原材料來(lái)源及質(zhì)量原則。9.原液或原料生產(chǎn)工藝研究資料，擬定理論和實(shí)驗(yàn)根據(jù)及驗(yàn)證資料。10.制劑處方及工藝研究資料，輔料來(lái)源和質(zhì)量原則，及有關(guān)文獻(xiàn)資料。11.質(zhì)量研究資料及有關(guān)文獻(xiàn)，涉及參考品或者對(duì)照品制備及標(biāo)定,以及及國(guó)內(nèi)外已上市銷售同類產(chǎn)品比較資料。12.臨床實(shí)驗(yàn)申請(qǐng)用樣品制造和檢定統(tǒng)計(jì)。13.制造和檢定規(guī)程草案，附起草闡明及檢定辦法驗(yàn)證資料。14.初步穩(wěn)定性研究資料。15.直接接觸制品包裝材料和容器選擇根據(jù)及質(zhì)量原則。（三）藥理毒理研究資料16.藥理毒理研究資料綜述。17.重要藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。18.普通藥理研究實(shí)驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。19.急性毒性實(shí)驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。20.長(zhǎng)久毒性實(shí)驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。21.動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。22.遺傳毒性實(shí)驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。23.生殖毒性實(shí)驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。24.致癌實(shí)驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。25.免疫毒性和/或免疫原性研究資料及文獻(xiàn)資料。26.溶血性和局部刺激性研究資料及文獻(xiàn)資料。27.復(fù)方制劑中多個(gè)組份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)互相影響實(shí)驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。28.依賴性實(shí)驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。（四）臨床實(shí)驗(yàn)資料29.國(guó)內(nèi)外有關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)資料綜述。30.臨床實(shí)驗(yàn)計(jì)劃及研究方案草案。31.臨床研究者手冊(cè)。32.知情同意書(shū)樣稿及倫理委員會(huì)同意件。33.臨床實(shí)驗(yàn)報(bào)告。（五）其它34.臨床前研究工作簡(jiǎn)要總結(jié)。35.臨床實(shí)驗(yàn)期間進(jìn)行有關(guān)改善工藝、完善質(zhì)量原則和藥理毒理研究等方面工作總結(jié)及實(shí)驗(yàn)研究資料。36.對(duì)審定制造和檢定規(guī)程修改內(nèi)容及修改根據(jù)，以及修改后制造及檢定規(guī)程。37.穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)研究資料。38.持續(xù)3批試產(chǎn)品制造及檢定統(tǒng)計(jì)。三、申報(bào)資料規(guī)定（一）治療用生物制品申報(bào)資料項(xiàng)目表（資料項(xiàng)目1～15，29～38）資料分類資料項(xiàng)目注冊(cè)分類及資料項(xiàng)目規(guī)定123456789101112131415綜述資料1++參考對(duì)應(yīng)指導(dǎo)原則參考對(duì)應(yīng)指導(dǎo)原則+++++++++++2+++++++++++++3+++++++++++++4+++++++++++++5+++++++++++++6+++++++++++++藥學(xué)研究資料7+++++++++－+－+8+++－+++++－－－+9+++－+++++－－－+10+++++++++－+－+11+++++++++－+－+12+++++++++－+－+13+++++++++－+－+14+++++++++－+－+15+++++++++－+－+臨床實(shí)驗(yàn)資料29+++++++++++++30+++++++++++++31+++++++++++++32+++++++++++++33+++++++++++++其它34+++++++++++++35+++++++++++++36+++++++++－+－+37+++++++++－+－+38+++++++++－+－+注：1.“+”指必須報(bào)送資料；2.“－”指能夠免報(bào)資料；3.“±”指根據(jù)申報(bào)品種具體狀況規(guī)定或不規(guī)定。（二）治療用生物制品藥理毒理研究資料項(xiàng)目規(guī)定（資料項(xiàng)目16～28）分類項(xiàng)目注冊(cè)分類及資料項(xiàng)目規(guī)定123456789101112131415藥理毒理研究資料16++參考對(duì)應(yīng)指導(dǎo)原則參考對(duì)應(yīng)指導(dǎo)原則+++++++++++17+++++++++++++18+++++++++++++19++++++++++++±20+++++++++++++21++±±±－+±++±+±22±±±±±－±±±±－±－23±±±±±－±±±±－±－24±±±±±－±±±±－±－25+++++－++++－+±26+++++－++++++±27－－－+－－－－－－－－－28±±±－－－±－－±－－－注：1.“+”指必須報(bào)送資料；2.“－”指能夠免報(bào)資料；3.“±”指根據(jù)申報(bào)品種具體狀況規(guī)定或不規(guī)定。四、申報(bào)資料闡明（一）申請(qǐng)臨床實(shí)驗(yàn)報(bào)送資料項(xiàng)目1～31；完畢臨床實(shí)驗(yàn)后報(bào)送資料項(xiàng)目1～6、15和29～38。（二）對(duì)綜述資料闡明1.資料項(xiàng)目1藥品名稱，涉及：通用名、英文名、漢語(yǔ)拼音、分子量等。新制訂名稱，應(yīng)闡明根據(jù)。2.資料項(xiàng)目2證明性文獻(xiàn)涉及：（1）申請(qǐng)人機(jī)構(gòu)正當(dāng)?shù)怯涀C明文獻(xiàn)（營(yíng)業(yè)執(zhí)照等）、《藥品生產(chǎn)許可證》及變更統(tǒng)計(jì)頁(yè)、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書(shū)復(fù)印件；（2）申請(qǐng)生物制品或者使用處方、工藝等專利狀況及其權(quán)屬狀態(tài)闡明，以及對(duì)別人專利不構(gòu)成侵權(quán)聲明；（3）申請(qǐng)新生物制品生產(chǎn)和/或新藥證書(shū)時(shí)應(yīng)當(dāng)提供《藥品臨床研究批件》復(fù)印件及臨床實(shí)驗(yàn)用藥質(zhì)量原則；（4）直接接觸制品包裝材料和容器《藥品包裝材料和容器注冊(cè)證》或者《進(jìn)口包裝材料和容器注冊(cè)證》復(fù)印件。3.資料項(xiàng)目3立題目及根據(jù)，涉及：國(guó)內(nèi)外有關(guān)該制品研究、上市銷售現(xiàn)狀及有關(guān)文獻(xiàn)資料或者生產(chǎn)、使用狀況綜述；對(duì)該品種創(chuàng)新性、可行性等分析資料。4.資料項(xiàng)目4研究成果總結(jié)及評(píng)價(jià)，涉及：研究成果總結(jié)，安全、有效、質(zhì)量可控以及風(fēng)險(xiǎn)/效益等方面綜合評(píng)價(jià)。5.資料項(xiàng)目5藥品闡明書(shū)樣稿、起草闡明及參考文獻(xiàn)，涉及：按照有關(guān)規(guī)定起草藥品闡明書(shū)樣稿、闡明書(shū)各項(xiàng)內(nèi)容起草闡明，有關(guān)文獻(xiàn)或者原發(fā)廠最新版闡明書(shū)原文及譯文。（三）對(duì)藥學(xué)研究資料闡明1.生產(chǎn)用原材料涉及牛源性物質(zhì)，需按國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局有關(guān)規(guī)定提供對(duì)應(yīng)資料。2.由人、動(dòng)物組織或者體液提取制品、單克隆抗體及真核細(xì)胞體現(xiàn)重組制品，其生產(chǎn)工藝中應(yīng)包含有效病毒去除/滅活工藝環(huán)節(jié)，并應(yīng)提供病毒去除/滅活效果驗(yàn)證資料。3.生產(chǎn)過(guò)程中加入對(duì)人有潛在毒性物質(zhì)，應(yīng)提供生產(chǎn)工藝去除效果驗(yàn)證資料，制訂產(chǎn)品中限量原則并提供根據(jù)。4.資料項(xiàng)目11質(zhì)量研究資料中涉及：制品理化特性分析、構(gòu)造確證、鑒別實(shí)驗(yàn)、純度測(cè)定、含量測(cè)定和活性測(cè)定等資料，對(duì)純化制品還應(yīng)提供雜質(zhì)分析研究資料。生產(chǎn)工藝擬定后來(lái)，應(yīng)根據(jù)測(cè)定辦法驗(yàn)證成果及對(duì)多批試制產(chǎn)品檢定數(shù)據(jù)，用統(tǒng)計(jì)學(xué)辦法分析擬定質(zhì)量原則，并結(jié)合制品安全有效性研究成果及穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)等分析評(píng)價(jià)擬定原則合理性。5.按注冊(cè)分類15申報(bào)生物制品，原則上其質(zhì)量原則不得低于已上市同品種。6.申報(bào)生產(chǎn)時(shí)持續(xù)三批試產(chǎn)品生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)及其設(shè)計(jì)生產(chǎn)能力相符，上市前后生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)保持相對(duì)一致性；如上市后生產(chǎn)規(guī)模有較大幅度變化，則需按照補(bǔ)充申請(qǐng)重新申報(bào)。（四）對(duì)藥理毒理研究資料闡明1.鑒于生物制品多樣性和復(fù)雜性，藥理毒理方面資料項(xiàng)目規(guī)定可能并不合用于全部治療用生物制品。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)基于制品作用機(jī)制和本身特點(diǎn)，參考有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，科學(xué)、合理地進(jìn)行藥理毒理研究。如果上述規(guī)定不合用于申報(bào)制品，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)在申報(bào)資料中予以闡明，必要時(shí)應(yīng)提供其它有關(guān)研究資料。2.原則上，應(yīng)采用有關(guān)動(dòng)物進(jìn)行生物制品藥理毒理研究；研究過(guò)程中應(yīng)關(guān)注生物制品免疫原性對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、成果和評(píng)價(jià)影響；某些常規(guī)研究辦法如果不合用于申報(bào)制品，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)在申報(bào)資料中予以闡明，必要時(shí)應(yīng)提供其它有關(guān)研究資料。3.常規(guī)遺傳毒性實(shí)驗(yàn)辦法普通不合用于生物制品，因此普通不需要進(jìn)行此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)；但如果制品存在特殊安全性擔(dān)憂，則應(yīng)報(bào)送有關(guān)研究資料。4.對(duì)用于育齡人群生物制品，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)結(jié)合其制品特點(diǎn)、臨床適應(yīng)癥等因素對(duì)制品生殖毒性風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，必要時(shí)應(yīng)報(bào)送生殖毒性研究資料。5.常規(guī)致癌實(shí)驗(yàn)辦法不合用于大部分生物制品，但注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)結(jié)合制品生物活性、臨床用藥時(shí)間、用藥人群等因素對(duì)制品致癌風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。如果制品可能存在致癌可能，應(yīng)報(bào)送有關(guān)研究資料。6.注射劑、栓劑、眼用制劑、噴霧劑以及外用溶液劑、軟膏劑、乳膏劑和凝膠劑應(yīng)報(bào)送局部刺激性研究資料。注射劑和可能引發(fā)溶血反映生物制品應(yīng)進(jìn)行溶血性實(shí)驗(yàn)。7.對(duì)于存在藥品依賴性擔(dān)憂（如需重復(fù)使用、可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)）制品，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)制品作用機(jī)制評(píng)價(jià)其產(chǎn)生依賴性可能，必要時(shí)應(yīng)報(bào)送依賴性研究資料。8.注冊(cè)分類2制品（單克隆抗體）：（1）當(dāng)抗原結(jié)合資料表明，靈長(zhǎng)類為最有關(guān)種屬時(shí)，應(yīng)考慮采用這類動(dòng)物進(jìn)行單克隆抗體重要藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究。（2）涉及毒理和藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)選擇及人有相似靶抗原動(dòng)物模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。無(wú)適宜動(dòng)物模型或無(wú)攜帶有關(guān)抗原動(dòng)物，且及人組織交叉反映性實(shí)驗(yàn)呈明顯陰性，可免報(bào)毒理研究資料，并需提供有關(guān)根據(jù)。（3）免疫毒性研究應(yīng)考察單克隆抗體及非靶組織結(jié)合潛在毒性反映，如及人組織或者細(xì)胞交叉反映性等。如有適宜模型，交叉反映實(shí)驗(yàn)除了體外實(shí)驗(yàn)，還應(yīng)在動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行。對(duì)含有溶細(xì)胞性免疫結(jié)合物或者含有抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒性作用（ADCC）抗體，還應(yīng)考慮進(jìn)行一種以上動(dòng)物重復(fù)劑量動(dòng)物毒性實(shí)驗(yàn)，在毒性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和成果評(píng)價(jià)中特別應(yīng)關(guān)注其及非靶組織結(jié)合潛在毒性反映。9.注冊(cè)分類3制品（基因治療制品）藥理毒理研究應(yīng)關(guān)注下列內(nèi)容：（1）研究應(yīng)采用有關(guān)動(dòng)物進(jìn)行。原則上，基因治療制品有關(guān)動(dòng)物對(duì)基因體現(xiàn)產(chǎn)物生物反映應(yīng)及人體有關(guān)；如果制品采用病毒載體，動(dòng)物還應(yīng)對(duì)野生型病毒易感。（2）常規(guī)藥代動(dòng)力學(xué)研究辦法并不合用于基因治療制品。這類制品藥動(dòng)學(xué)研究應(yīng)重點(diǎn)考察導(dǎo)入基因分布、消除，基因與否整合于宿主體細(xì)胞和生殖細(xì)胞基因組；基因體現(xiàn)產(chǎn)物藥代動(dòng)力學(xué)行為；載體物質(zhì)分布和消除等。（3）應(yīng)根據(jù)導(dǎo)入基因和基因體現(xiàn)產(chǎn)物分布和消除數(shù)據(jù)，同時(shí)結(jié)合臨床用藥人群和用藥時(shí)間等因素評(píng)價(jià)制品產(chǎn)生遺傳毒性、致癌性和生殖毒性可能，必要時(shí)應(yīng)提供有關(guān)研究資料。10.注冊(cè)分類5中人血液制品，如使用劑量不超出生理允許劑量范疇，且未進(jìn)行特殊工藝解決，未使用特殊溶劑，在提出有關(guān)資料或證明后，可免報(bào)安全性研究資料（資料項(xiàng)目19～28）。11.對(duì)注冊(cè)分類7、10和15生物制品，應(yīng)首先從比較研究角度分析評(píng)價(jià)其制備工藝、質(zhì)量原則和生物學(xué)活性（必要時(shí)涉及藥代動(dòng)力學(xué)特性）及已上市銷售制品一致性。在上述方面及已上市制品基本相似，且已上市制品含有確切臨床安全性和有效性前提下，毒理方面普通僅需采用一種有關(guān)動(dòng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，長(zhǎng)久毒性實(shí)驗(yàn)期限可僅為一種月；重要藥效學(xué)方面可僅提供1－2項(xiàng)重要?jiǎng)游锼幮W(xué)實(shí)驗(yàn)，也可結(jié)合質(zhì)量原則中活性檢測(cè)來(lái)綜合考慮。注冊(cè)申請(qǐng)人若能充足確證其及已上市制品一致性，也可提出理由申請(qǐng)減免對(duì)應(yīng)藥理毒理研究。12.對(duì)于注冊(cè)分類8制品，應(yīng)考慮進(jìn)行對(duì)正常菌群影響研究。13.對(duì)于注冊(cè)分類13制品，應(yīng)當(dāng)根據(jù)劑型變化特點(diǎn)及可能涉及有關(guān)藥學(xué)和臨床等方面狀況綜合考慮，選擇對(duì)應(yīng)實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目。（1）對(duì)于不變化原劑型臨床使用辦法和劑量粉針劑、小水針劑之間互相變化，普通僅需提供溶血性和局部刺激性實(shí)驗(yàn)；根據(jù)處方變化狀況，必要時(shí)需提供其它有關(guān)毒性研究資料；（2）脂質(zhì)體等可能變化原制品藥代動(dòng)力學(xué)行為特殊制劑，應(yīng)在新舊劑型動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)比較研究數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，結(jié)合制品性質(zhì)、安全范疇、臨床適應(yīng)癥和用藥人群等因素設(shè)計(jì)藥理毒理研究，并提交有關(guān)研究資料。14.對(duì)于注冊(cè)分類14制品，如果有充足實(shí)驗(yàn)和/或文獻(xiàn)根據(jù)證明其及變化給藥途徑前生物制品在體內(nèi)代謝特性和安全性方面相似，則可提出減免該類制品某些研究項(xiàng)目。（五）其它1.體內(nèi)診療用生物制品按治療用生物制品對(duì)應(yīng)類別規(guī)定申報(bào)并提供有關(guān)技術(shù)資料。2.生物制品增加新適應(yīng)癥，按照該藥品對(duì)應(yīng)新藥注冊(cè)分類申報(bào)并提供有關(guān)資料。如藥學(xué)方面無(wú)變化且臨床用藥劑量和周期未增加，可免報(bào)對(duì)應(yīng)藥學(xué)、毒理和藥代動(dòng)力學(xué)研究資料。五、有關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)闡明1.申請(qǐng)新藥應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)。2.臨床實(shí)驗(yàn)病例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)規(guī)定和最低病例數(shù)規(guī)定。3.臨床實(shí)驗(yàn)最低病例數(shù)（實(shí)驗(yàn)組）規(guī)定為：Ⅰ期：20例，Ⅱ期：100例，Ⅲ期：300例。4.注冊(cè)分類1～12制品應(yīng)當(dāng)按新藥規(guī)定進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)。5.注冊(cè)分類13～15制品普通僅需進(jìn)行Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)。6.對(duì)創(chuàng)新緩控釋制劑，應(yīng)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)比研究和臨床實(shí)驗(yàn)。六、進(jìn)口治療用生物制品申報(bào)資料和規(guī)定（一）申報(bào)資料項(xiàng)目規(guī)定申報(bào)資料按照《注冊(cè)申報(bào)資料項(xiàng)目》規(guī)定報(bào)送。申請(qǐng)未在國(guó)內(nèi)外上市銷售制品，按照注冊(cè)分類1規(guī)定報(bào)送資料；申請(qǐng)已在國(guó)外上市銷售但尚未在中國(guó)上市銷售生物制品，按照注冊(cè)分類7規(guī)定報(bào)送資料；申請(qǐng)已在國(guó)內(nèi)上市銷售生物制品，按照注冊(cè)分類15規(guī)定報(bào)送資料。（二）資料項(xiàng)目2證明性文獻(xiàn)規(guī)定和闡明1.資料項(xiàng)目2證明性文獻(xiàn)涉及下列資料：（1）生產(chǎn)國(guó)家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具允許制品上市銷售及該藥品生產(chǎn)公司符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范證明文獻(xiàn)、公證文書(shū)及其中文譯本。申請(qǐng)未在國(guó)內(nèi)外獲準(zhǔn)上市銷售制品，本證明文獻(xiàn)可于完畢在中國(guó)進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)后，及臨床實(shí)驗(yàn)報(bào)告一并報(bào)送。（2）由境外制藥廠商常駐中國(guó)代表機(jī)構(gòu)辦理注冊(cè)事務(wù)，應(yīng)當(dāng)提供《外國(guó)公司常駐中國(guó)代表機(jī)構(gòu)登記證》復(fù)印件。境外制藥廠商委托中國(guó)代理機(jī)構(gòu)代理申報(bào)，應(yīng)當(dāng)提供委托文書(shū)、公證文書(shū)及其中文譯本，以及中國(guó)代理機(jī)構(gòu)《營(yíng)業(yè)執(zhí)照》復(fù)印件。（3）申請(qǐng)制品或者使用處方、工藝等專利狀況及其權(quán)屬狀態(tài)闡明，以及對(duì)別人專利不構(gòu)成侵權(quán)確保書(shū)。2.闡明（1）生產(chǎn)國(guó)家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具允許制品上市銷售及該藥品生產(chǎn)公司符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范證明文獻(xiàn)，須經(jīng)所在國(guó)公證機(jī)關(guān)公證及駐所在國(guó)中國(guó)使領(lǐng)館認(rèn)證；（2）在一地完畢制劑生產(chǎn)由另一地完畢包裝，應(yīng)當(dāng)提供制劑廠和包裝廠所在國(guó)家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具該藥品生產(chǎn)公司符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范證明文獻(xiàn)；（3）未在生產(chǎn)國(guó)家或者地區(qū)獲準(zhǔn)上市銷售制品，能夠提供在其它國(guó)家或者地區(qū)上市銷售證明文獻(xiàn)，并須經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局承認(rèn)。但該藥品生產(chǎn)公司符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范證明文獻(xiàn)須由生產(chǎn)國(guó)家或者地區(qū)藥品主管機(jī)構(gòu)出具。（三）其它資料項(xiàng)目規(guī)定1.資料項(xiàng)目29應(yīng)當(dāng)報(bào)送該制品在生產(chǎn)國(guó)家或者地區(qū)為申請(qǐng)上市銷售而進(jìn)行全部臨床實(shí)驗(yàn)資料。2.全部申報(bào)資料應(yīng)當(dāng)使用中文并附原文，且中文譯文應(yīng)當(dāng)及原文內(nèi)容一致。3.生物制品原則中文本，必須符合中國(guó)國(guó)家藥品原則格式。（四）在中國(guó)進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)規(guī)定1.申請(qǐng)未在國(guó)內(nèi)外上市銷售生物制品，應(yīng)當(dāng)按照注冊(cè)分類1規(guī)定申請(qǐng)臨床實(shí)驗(yàn)。2.申請(qǐng)已在國(guó)外上市銷售但尚未在中國(guó)上市銷售生物制品，應(yīng)當(dāng)按照注冊(cè)分類7規(guī)定申請(qǐng)臨床實(shí)驗(yàn)。3.申請(qǐng)已有國(guó)家藥品原則生物制品，應(yīng)當(dāng)按照注冊(cè)分類15規(guī)定申請(qǐng)臨床實(shí)驗(yàn)。第二部分防止用生物制品一、注冊(cè)分類1.未在國(guó)內(nèi)外上市銷售疫苗。2.DNA疫苗。3.已上市銷售疫苗變更新佐劑，偶合疫苗變更新載體。4.由非純化或全細(xì)胞（細(xì)菌、病毒等）疫苗改為純化或者組份疫苗。5.采用未經(jīng)國(guó)內(nèi)同意菌毒種生產(chǎn)疫苗（流感疫苗、鉤端螺旋體疫苗等除外）。6.已在國(guó)外上市銷售但未在國(guó)內(nèi)上市銷售疫苗。7.采用國(guó)內(nèi)已上市銷售疫苗制備結(jié)合疫苗或者聯(lián)合疫苗。8.及已上市銷售疫苗保護(hù)性抗原譜不同重組疫苗。9.更換其它已同意體現(xiàn)體系或者已同意細(xì)胞基質(zhì)生產(chǎn)疫苗；采用新工藝制備并且實(shí)驗(yàn)室研究資料證明產(chǎn)品安全性和有效性明顯提高疫苗。10.變化滅活劑（辦法）或者脫毒劑（辦法）疫苗。11.變化給藥途徑疫苗。12.變化國(guó)內(nèi)已上市銷售疫苗劑型，但不變化給藥途徑疫苗。13.變化免疫劑量或者免疫程序疫苗。14.擴(kuò)大使用人群（增加年紀(jì)組）疫苗。15.已有國(guó)家藥品原則疫苗。二、申報(bào)資料項(xiàng)目1.綜述資料：（1）新制品名稱；（2）證明性文獻(xiàn)；（3）選題目和根據(jù)；（4）藥品闡明書(shū)樣稿、起草闡明及參考文獻(xiàn)；（5）包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。2.研究成果總結(jié)及評(píng)價(jià)資料。3.生產(chǎn)用菌（毒）種研究資料：（1）菌（毒）種來(lái)源、特性和鑒定資料；（2）種子批建立和檢定資料；（3）菌（毒）種傳代穩(wěn)定性研究資料；（4）中國(guó)藥品生物制品檢定所對(duì)生產(chǎn)用工作種子批檢定報(bào)告。4.生產(chǎn)用細(xì)胞基質(zhì)研究資料：（1）細(xì)胞基質(zhì)來(lái)源、特性和鑒定資料；（2）細(xì)胞庫(kù)建立和檢定資料；（3）細(xì)胞傳代穩(wěn)定性研究資料；（4）中國(guó)藥品生物制品檢定所對(duì)生產(chǎn)用細(xì)胞基質(zhì)工作細(xì)胞庫(kù)檢定報(bào)告；（5）培養(yǎng)液及添加成分來(lái)源、質(zhì)量原則等。5.生產(chǎn)工藝研究資料：（1）疫苗原液生產(chǎn)工藝研究資料，擬定理論和實(shí)驗(yàn)根據(jù)及驗(yàn)證資料；（2）制劑處方和工藝及其擬定根據(jù)，輔料來(lái)源及質(zhì)量原則。6.質(zhì)量研究資料，臨床前有效性及安全性研究資料：（1）質(zhì)量研究及注冊(cè)原則研究資料；（2）檢定辦法研究以及驗(yàn)證資料；（3）及同類制品比較研究資料；（4）產(chǎn)品抗原性、免疫原性和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)保護(hù)性分析資料；（5）動(dòng)物過(guò)敏實(shí)驗(yàn)研究資料；（6）動(dòng)物安全性評(píng)價(jià)資料。7.制造及檢定規(guī)程草案，附起草闡明和有關(guān)文獻(xiàn)。8.臨床實(shí)驗(yàn)申請(qǐng)用樣品制造檢定統(tǒng)計(jì)。9.初步穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)資料。10.生產(chǎn)、研究和檢定用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物合格證明。11.臨床實(shí)驗(yàn)計(jì)劃、研究方案及知情同意書(shū)草案。12.臨床前研究工作總結(jié)。13.國(guó)內(nèi)外有關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)綜述資料。14.臨床實(shí)驗(yàn)總結(jié)報(bào)告，涉及臨床實(shí)驗(yàn)方案、知情同意書(shū)樣稿、倫理委員會(huì)同意件等。15.臨床實(shí)驗(yàn)期間進(jìn)行有關(guān)改善工藝、完善質(zhì)量原則等方面工作總結(jié)及實(shí)驗(yàn)研究資料。16.擬定疫苗保存條件和使用期穩(wěn)定性研究資料。17.對(duì)審定制造和檢定規(guī)程修改內(nèi)容及其修改根據(jù)，以及修改后制造及檢定規(guī)程。18.持續(xù)三批試產(chǎn)品制造及檢定統(tǒng)計(jì)。三、申報(bào)資料項(xiàng)目表資料項(xiàng)目注冊(cè)分類及資料項(xiàng)目規(guī)定1234567891011121314151+++++++++++++++2+++++++++++++++3++－－++++±－－－－－+4++－－++++±－－－－－+5(1)++++++++++－－－－+5(2)++++++++++++－－+6+++++++++++++++7+++++++++++++++8+++++++++++++++9+++++++++++++++10+++++++++++++++11+++++++++++++++12+++++++++++++++13+++++++++++++++14+++++++++++++++15+++++++++++++++16+++++++++++++++17++++++++++++++±18+++++++++++++++注：1.“＋”指必須報(bào)送資料；2.“－”指毋須報(bào)送資料；3.“±”指根據(jù)申報(bào)品種具體狀況規(guī)定或不規(guī)定。四、申報(bào)資料闡明1.申請(qǐng)臨床實(shí)驗(yàn)報(bào)送資料項(xiàng)目1～11；完畢臨床實(shí)驗(yàn)后報(bào)送資料項(xiàng)目1、2和12～18。2.資料項(xiàng)目1：（1）新制品名稱：涉及通用名、英文名、漢語(yǔ)拼音、命名根據(jù)等，新制訂名稱，應(yīng)闡明根據(jù)。（2）證明性文獻(xiàn)涉及：①申請(qǐng)人機(jī)構(gòu)正當(dāng)?shù)怯涀C明文獻(xiàn)（營(yíng)業(yè)執(zhí)照等）、《藥品生產(chǎn)許可證》及變更統(tǒng)計(jì)頁(yè)、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書(shū)復(fù)印件；②申請(qǐng)生物制品或者使用處方、工藝等專利狀況及其權(quán)屬狀態(tài)闡明，以及對(duì)別人專利不構(gòu)成侵權(quán)聲明；③申請(qǐng)新生物制品生產(chǎn)時(shí)應(yīng)當(dāng)提供《藥品臨床研究批件》復(fù)印件及臨床實(shí)驗(yàn)用藥質(zhì)量原則；④直接接觸制品包裝材料和容器《藥品包裝材料和容器注冊(cè)證》或者《進(jìn)口包裝材料和容器注冊(cè)證》復(fù)印件。（3）立題目及根據(jù)：涉及國(guó)內(nèi)外有關(guān)該制品研究、上市銷售現(xiàn)狀及有關(guān)文獻(xiàn)資料或者生產(chǎn)、接種使用狀況綜述；對(duì)該品種創(chuàng)新性、可行性等分析資料。（4）藥品闡明書(shū)樣稿、起草闡明及參考文獻(xiàn)，涉及：按照有關(guān)規(guī)定起草藥品闡明書(shū)樣稿、闡明書(shū)各項(xiàng)內(nèi)容起草闡明，有關(guān)文獻(xiàn)或者原發(fā)廠最新版闡明書(shū)原文及譯文。3.資料項(xiàng)目3：（1）菌（毒）種來(lái)源、特性和鑒定資料涉及：生產(chǎn)用菌（毒）種來(lái)源、可用于生產(chǎn)研究資料或者證明文獻(xiàn)、歷史（涉及分離、鑒定和減毒等），特性和型別、對(duì)細(xì)胞基質(zhì)適應(yīng)性、感染性滴度、抗原性、免疫原性、毒力（或者毒性）及保護(hù)力實(shí)驗(yàn)等研究；（2）種子批建立和檢定資料涉及：生產(chǎn)用菌（毒）種原始種子批、主代種子批、工作種子批建庫(kù)有關(guān)資料，涉及多個(gè)子批代次、制備、保存，對(duì)種子庫(kù)進(jìn)行全方面檢定，檢定項(xiàng)目涉及外源因子檢測(cè)、鑒別實(shí)驗(yàn)、特性和型別、感染性滴度、抗原性、免疫原性等；主代種子批菌毒種還須進(jìn)行基因序列測(cè)定；（3）菌（毒）種傳代穩(wěn)定性研究資料涉及：擬定限定代次研究資料，檢定項(xiàng)目參見(jiàn)種子批檢定項(xiàng)目。4.資料項(xiàng)目4：（1）細(xì)胞基質(zhì)來(lái)源、特性和鑒定資料涉及：生產(chǎn)用細(xì)胞基質(zhì)來(lái)源、可用于生產(chǎn)研究資料或者證明文獻(xiàn)、歷史（涉及建立細(xì)胞系、鑒定和傳代等），生物學(xué)特性、核型分析、外源因子檢查及致腫瘤實(shí)驗(yàn)等研究；對(duì)于更換細(xì)胞基質(zhì)生產(chǎn)疫苗，原則上所用細(xì)胞基質(zhì)安全性風(fēng)險(xiǎn)不可高于已上市疫苗；（2）細(xì)胞庫(kù)建立和檢定資料涉及：生產(chǎn)用細(xì)胞基質(zhì)原始細(xì)胞庫(kù)、主代細(xì)胞庫(kù)、工作細(xì)胞庫(kù)建庫(kù)有關(guān)資料，涉及各細(xì)胞庫(kù)代次、制備、保存，對(duì)細(xì)胞庫(kù)進(jìn)行全方面檢定，檢定項(xiàng)目涉及生物學(xué)特性、核型分析及外源因子檢查等；（3）細(xì)胞傳代穩(wěn)定性研究資料涉及：擬定使用限定代次，檢定項(xiàng)目參考細(xì)胞庫(kù)檢定項(xiàng)目，并增加致腫瘤實(shí)驗(yàn)；（4）培養(yǎng)液及添加成分中涉及牛源性物質(zhì)，需按國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局有關(guān)規(guī)定提供對(duì)應(yīng)資料；（5）細(xì)菌疫苗普通可免報(bào)本項(xiàng)資料。5.資料項(xiàng)目5：（1）疫苗原液生產(chǎn)工藝研究資料涉及：優(yōu)化生產(chǎn)工藝重要技術(shù)參數(shù)，細(xì)菌（或者病毒）接種量、培養(yǎng)條件、發(fā)酵條件、滅活或者裂解工藝條件、活性物質(zhì)提取和純化、對(duì)人體有潛在毒性物質(zhì)去除及去除效果驗(yàn)證、偶合疫苗中抗原及載體活化、偶合和純化工藝、聯(lián)合疫苗中各活性成分派比和抗原相容性研究資料等，提供投料量、各中間體以及終產(chǎn)品收獲量及質(zhì)量等有關(guān)研究資料；檢查分析和驗(yàn)證在該生產(chǎn)工藝條件下產(chǎn)品質(zhì)量狀況；（2）生產(chǎn)過(guò)程中加入對(duì)人有潛在毒性物質(zhì)，應(yīng)提供生產(chǎn)工藝去除效果驗(yàn)證資料，制訂產(chǎn)品中限量原則并提供根據(jù)。6.資料項(xiàng)目6（1）：（1）對(duì)于純化疫苗等，質(zhì)量研究普通涉及抗原組份、含量、分子量、純度、特異性鑒別等檢測(cè)，同時(shí)應(yīng)進(jìn)行非有效成分含量（或者有害雜質(zhì)殘留量）分析并制訂對(duì)應(yīng)限量原則；（2）聯(lián)合疫苗、偶合疫苗和多價(jià)疫苗中各單組份質(zhì)量研究和檢定成果；（3）生產(chǎn)工藝擬定后來(lái)，應(yīng)根據(jù)多批試制產(chǎn)品檢定成果，用統(tǒng)計(jì)學(xué)辦法分析擬定產(chǎn)品注冊(cè)原則；（4）按注冊(cè)分類15申報(bào)疫苗，原則上其質(zhì)量原則不得低于已上市同品種；（5）采用DNA重組技術(shù)生產(chǎn)疫苗，應(yīng)參考治療用生物制品規(guī)定提供對(duì)應(yīng)資料。7.資料項(xiàng)目6（3）：如已有同類疫苗上市，需及已上市疫苗進(jìn)行比較研究；如在已上市疫苗基礎(chǔ)上進(jìn)行對(duì)應(yīng)變更，需及原疫苗進(jìn)行質(zhì)量比較研究；對(duì)于聯(lián)合疫苗，需及各單獨(dú)疫苗進(jìn)行質(zhì)量比較研究。8.資料項(xiàng)目6（6）：（1）對(duì)類毒素疫苗或者類毒素作為載體疫苗應(yīng)提供毒性逆轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)研究資料；（2）根據(jù)疫苗使用人群、疫苗特點(diǎn)、免疫劑量、免疫程序等，提供有關(guān)毒性實(shí)驗(yàn)研究資料。9.資料項(xiàng)目9和16：疫苗穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)普通需將三批以上樣品放置擬定貯存條件下，每隔一定時(shí)間檢測(cè)效力/活性等指標(biāo)，分析變化狀況，在重要時(shí)間點(diǎn)需進(jìn)行全方面檢測(cè)。另外，尚需進(jìn)行加速穩(wěn)定性研究。10.資料項(xiàng)目18：申報(bào)生產(chǎn)時(shí)持續(xù)三批試產(chǎn)品生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)及其設(shè)計(jì)生產(chǎn)能力相符，上市前后生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)保持相對(duì)一致性；如上市后生產(chǎn)規(guī)模有較大幅度變化，則需按照補(bǔ)充申請(qǐng)重新申報(bào)。五、有關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)闡明1.臨床實(shí)驗(yàn)受試者（病例）數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)規(guī)定和最低受試者（病例）數(shù)規(guī)定。2.臨床實(shí)驗(yàn)最低受試者（病例）數(shù)（實(shí)驗(yàn)組）規(guī)定：Ⅰ期：20例，Ⅱ期：300例，Ⅲ期：500例。3.注冊(cè)分類1～9和14疫苗按新藥規(guī)定進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)。4.注冊(cè)分類10疫苗，提供證明其滅活或者脫毒后安全性和有效性未發(fā)生變化研究資料，可免做臨床實(shí)驗(yàn)。5.注冊(cè)分類11疫苗，普通應(yīng)按新藥規(guī)定進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，但由注射途徑給藥改為非注射途徑疫苗可免做Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)。