藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則

Preparedon22NovemberPreparedon22November藥品制劑人體生物運(yùn)用度和生物等效性實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)原則附錄三藥品制劑人體生物運(yùn)用度和生物等效性實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)原則生物運(yùn)用度是指劑型中的藥品被吸進(jìn)入血液的速率和程度。生物等效性是指一種藥品的不同制劑在相似的實(shí)驗(yàn)條件下，給以相似的劑量，反映其吸取速率和程度的重要?jiǎng)恿W(xué)參數(shù)沒(méi)有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。口服或其它非脈管內(nèi)給藥的制劑，其活性成分的吸取受多個(gè)因素的影響，涉及制劑工藝、藥品粒徑、晶型或多晶型，處方中的賦形劑、黏合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、包衣材料、溶劑、助懸劑等。生物運(yùn)用度是確保藥品內(nèi)在質(zhì)量的重要指標(biāo)，而生物等效性則是確保含同一藥品的不同制劑質(zhì)量一致性的重要根據(jù)。生物運(yùn)用度與生物等效性概念雖不完全相似，但實(shí)驗(yàn)辦法基本一致。為了控制藥品質(zhì)量，確保藥品的有效性和安全性，特制訂本指導(dǎo)原則。何種藥品制劑需要進(jìn)行生物等效性或生物運(yùn)用度實(shí)驗(yàn)，可根據(jù)有關(guān)部門(mén)頒布的法規(guī)規(guī)定進(jìn)行。進(jìn)行藥品制劑人體生物運(yùn)用度和生物等效性實(shí)驗(yàn)的臨床實(shí)驗(yàn)室和分析實(shí)驗(yàn)室，應(yīng)提供機(jī)構(gòu)名稱以及醫(yī)學(xué)、科學(xué)或分析負(fù)責(zé)人的姓名、職稱和簡(jiǎn)歷。一、生物樣品分析辦法的基本規(guī)定生物樣品中藥品及其代謝產(chǎn)物定量分析辦法的專屬性和敏捷度，是生物運(yùn)用度和生物等效性實(shí)驗(yàn)成功的核心。首選色譜法，如HPLC、GC以及GC-MS、LC-MS、LC-MS-MS聯(lián)用技術(shù)，普通應(yīng)采用內(nèi)標(biāo)法定量。必要時(shí)也可采用生物學(xué)辦法或生物化學(xué)辦法。由于生物樣品取樣量少、藥品濃度低、內(nèi)源性物質(zhì)（如無(wú)機(jī)鹽、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、代謝物）及個(gè)體差別等多個(gè)因素影響生物樣品測(cè)定，因此必須根據(jù)待測(cè)物的構(gòu)造、生物介質(zhì)和預(yù)期的濃度范疇，建立適宜的生物樣品分析辦法，并對(duì)辦法進(jìn)行驗(yàn)證。1．專屬性必須證明所測(cè)定的物質(zhì)是原形藥品或特定的活性代謝物，內(nèi)源性物質(zhì)和對(duì)應(yīng)的代謝物不得干擾樣品的測(cè)定。對(duì)于色譜法最少要提供空白生物樣品色譜圖、空白生物樣品外加對(duì)照物質(zhì)色譜圖（注明濃度）及用藥后的生物樣品色譜圖。對(duì)于復(fù)方制劑應(yīng)特別加強(qiáng)專屬性研究，以排除可能的干擾。對(duì)于LC-MS和LC-MS-MS辦法，應(yīng)著重考察基質(zhì)效應(yīng)。2．原則曲線與線性范疇根據(jù)所測(cè)定物質(zhì)的濃度與響應(yīng)的有關(guān)性，用回歸分析辦法獲得原則曲線。原則曲線高低濃度范疇為線性范疇，在線性范疇內(nèi)濃度測(cè)定成果應(yīng)達(dá)成實(shí)驗(yàn)規(guī)定的精密度和精確度。必須用最少6個(gè)濃度建立原則曲線，應(yīng)使用與待測(cè)樣品相似的生物介質(zhì)，線性范疇要能覆蓋全部待測(cè)濃度，不允許將線性范疇外推求算未知樣品的濃度。原則曲線不涉及零點(diǎn)。3．精密度與精確度規(guī)定選擇3個(gè)濃度的質(zhì)控樣品同時(shí)進(jìn)行辦法的精密度和精確度考察。低濃度選擇靠近定量下限（LLOQ），在LLOQ的3倍以內(nèi)；高濃度靠近于原則曲線的上限；中間選一種濃度。每一濃度最少測(cè)定5個(gè)樣品。精密度用質(zhì)控樣品的日內(nèi)和日間相對(duì)原則差（RSD）表達(dá)，RSD普通應(yīng)不大于15%，在LLOQ附近RSD應(yīng)不大于20%。精確度是指用特定辦法測(cè)得的生物樣品濃度與真實(shí)濃度的靠近程度，普通應(yīng)在85%～115%范疇內(nèi)，在LLOQ附近應(yīng)在80%～120%范疇內(nèi)。4．定量下限定量下限是原則曲線上的最低濃度點(diǎn)，規(guī)定最少能滿足測(cè)定3～5個(gè)半衰期時(shí)樣品中的藥品濃度，或cmax的1/10～1/20時(shí)的藥品濃度，其精確度應(yīng)在真實(shí)濃度的80%～120%范疇內(nèi)，RSD應(yīng)不大于20%，信噪比應(yīng)不不大于5.5．樣品穩(wěn)定性根據(jù)具體狀況，對(duì)含藥生物樣品在室溫、冰凍和凍融條件下以及不同寄存時(shí)間進(jìn)行穩(wěn)定性考察，以擬定生物樣品的寄存條件和時(shí)間。6．提取回收率應(yīng)考察高、中、低3個(gè)濃度的提取回收率，其成果應(yīng)一致、精密和可重現(xiàn)。7．質(zhì)控樣品質(zhì)控樣品系將已知量的待測(cè)藥品加入到生物介質(zhì)中配制的樣品，用于質(zhì)量控制。8．質(zhì)量控制應(yīng)在生物樣品分析辦法驗(yàn)證完畢之后開(kāi)始測(cè)試未知樣品。每個(gè)未知樣品普通測(cè)定一次，必要時(shí)可進(jìn)行復(fù)測(cè)。生物樣品每天測(cè)定時(shí)應(yīng)建立新的原則曲線，并隨行測(cè)定高、中、低3個(gè)濃度的質(zhì)控樣品，每個(gè)濃度多重樣本。每個(gè)分析批質(zhì)控樣數(shù)不得少于未知樣品數(shù)的5%，且不得少于6個(gè)。質(zhì)控樣品測(cè)定成果的偏差普通應(yīng)不大于15%，低濃度點(diǎn)偏差普通應(yīng)不大于20%，最多允許33%的質(zhì)控樣品成果超限。且不得均在同一濃度。如不合格，則該分析批樣品測(cè)試成果作廢。9．測(cè)試成果應(yīng)具體描述所用的分析辦法，引用已有的參考文獻(xiàn)，提供每天的原則曲線、質(zhì)控樣品及未知樣品的成果計(jì)算過(guò)程。還應(yīng)提供全部未知樣品分析的色譜圖，涉及全部有關(guān)的原則曲線和質(zhì)控樣品的色譜圖，以供審查。二、普通制劑（—）受試者的選擇對(duì)參加生物運(yùn)用度和生物等效性研究的受試者有某些特殊的規(guī)定。1．受試者條件普通狀況選健康男性，特殊狀況闡明因素，如婦科用藥。小朋友用藥應(yīng)在成人中進(jìn)行。具體規(guī)定以下。（1）性別為男性。（2）年紀(jì)普通規(guī)定18～40歲；同一批實(shí)驗(yàn)?zāi)昙o(jì)不適宜相差10歲或以上。（3）體重與原則體重相差±10%，同一批實(shí)驗(yàn)受試者體重應(yīng)相近，體重單位以公斤（kg）計(jì)。（4）身體健康，無(wú)心、肝、腎、消化道、代謝異常、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及代謝異常等病史，并進(jìn)行健康體檢（如檢查心電圖、血壓、心率、肝功效、腎功效、肺功效和血常規(guī)等），應(yīng)無(wú)異常。特殊藥品還需要檢查對(duì)應(yīng)的其它指標(biāo)，如降血糖藥品應(yīng)檢查血糖水平。（5）無(wú)過(guò)敏史，無(wú)體位性低血壓史。（6）兩周前至實(shí)驗(yàn)期間不服用其它任何藥品，實(shí)驗(yàn)期間禁煙、酒及含咖啡因的飲料。（7）實(shí)驗(yàn)單位應(yīng)與志愿受試者訂立知情同意書(shū)。2．受試者的例數(shù)受試者必須含有足夠的例數(shù)，按有關(guān)規(guī)定規(guī)定18～24例，必要時(shí)可增加受試者人數(shù)。（二）參比制劑生物運(yùn)用度和生物等效性研究，必須有參比制劑作對(duì)照。參比制劑的安全性和有效性應(yīng)當(dāng)合格，參比制劑選擇的原則為：進(jìn)行絕對(duì)生物運(yùn)用度研究時(shí)選用上市的靜脈注射劑為參比制劑；進(jìn)行相對(duì)生物運(yùn)用度或生物等效性研究時(shí)，應(yīng)選擇國(guó)內(nèi)外同類上市主導(dǎo)產(chǎn)品作為參比制劑。（三）受試制劑受試制劑應(yīng)為符合臨床應(yīng)用質(zhì)量原則的放大實(shí)驗(yàn)產(chǎn)品，應(yīng)提供受試制劑和參比制劑的體外溶出度比較（n≥12）數(shù)據(jù)，以及穩(wěn)定性、含量或效價(jià)等數(shù)據(jù)。個(gè)別藥品尚需提供多晶型及光學(xué)異構(gòu)體資料。（四）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)于兩個(gè)制劑，即一種為受試制劑，另一種為參比制劑，普通采用雙周期兩制劑交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，以抵消實(shí)驗(yàn)周期和個(gè)體差別對(duì)實(shí)驗(yàn)成果的影響。即將受試者隨機(jī)分成兩組，一組先服用受試制劑，后服用參比制劑；另一組先服用參比制劑，后服用受試制劑。兩個(gè)實(shí)驗(yàn)周期之間為洗凈期，洗凈期應(yīng)不少于藥品的10個(gè)半衰期，普通為1周或2周。對(duì)于3個(gè)制劑，即兩個(gè)受試制劑和一種參比制劑，此時(shí)宜采用3制劑、3周期的二重3×3拉丁方式實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。每個(gè)周期之間的洗凈期普通為1周或2周。取樣點(diǎn)對(duì)實(shí)驗(yàn)的可靠性起著重要作用。服藥前取空白血樣。一種完整的血藥濃度-時(shí)間曲線應(yīng)涉及吸取相、分布相和消除相?？偛蓸樱ú簧婕翱瞻祝┎簧儆?2個(gè)點(diǎn)。取樣—般持續(xù)到3～5個(gè)半衰期或血藥濃度為cmax的1/10～1/20.在不能用血藥濃度測(cè)定時(shí)，可采用其它生物樣品進(jìn)行測(cè)定，如尿液，但實(shí)驗(yàn)藥品與實(shí)驗(yàn)方案應(yīng)符合生物運(yùn)用度測(cè)定規(guī)定。（五）服藥劑量擬定進(jìn)行生物運(yùn)用度與生物等效性研究時(shí)，藥品劑量普通應(yīng)與臨床用藥劑量一致。受試制劑和參比制劑最佳應(yīng)用等劑量。如需使用不相等劑量時(shí)，應(yīng)闡明因素，若藥品在此劑量范疇內(nèi)符合線性動(dòng)力學(xué)規(guī)律，則計(jì)算生物運(yùn)用度時(shí)應(yīng)以劑量校正。（六）研究過(guò)程受試者禁食過(guò)夜（10小時(shí)以上），于次日上午空腹服用受試制劑或參比制劑，用250ml溫開(kāi)水送服。服藥后2小時(shí)后方可飲水，4小時(shí)后進(jìn)統(tǒng)一原則餐。受試者于服藥后，按規(guī)定在不同時(shí)間取靜脈血。根據(jù)需要取血樣（血漿、血清或全血），并冷凍貯存，備測(cè)。受試者服藥后避免激烈活動(dòng)。取血樣在臨床監(jiān)護(hù)室中進(jìn)行。如受試者有不良反映時(shí)應(yīng)有應(yīng)急方法，必要時(shí)應(yīng)停止實(shí)驗(yàn)。生物等效性首選在禁食狀態(tài)下進(jìn)行，但對(duì)于空腹給藥生物運(yùn)用度非常低或者出現(xiàn)胃腸道功效紊亂等強(qiáng)烈副作用藥品，可改為餐后給藥進(jìn)行生物等效性實(shí)驗(yàn)。（七）藥品動(dòng)力學(xué)分析將所得的各受試者不同時(shí)間樣品的血藥濃度數(shù)據(jù)及平均值與原則差列表并作圖，然后分別對(duì)各受試者進(jìn)行有關(guān)藥品動(dòng)力學(xué)參數(shù)求算，并求出參數(shù)的平均值和原則差。重要的藥品動(dòng)力學(xué)參數(shù)為消除半衰期（t1/2）、峰濃度（cmax）、峰時(shí)間（tmax）和血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC，cmax、tmax用實(shí)測(cè)值表達(dá)，不得內(nèi)推。AUC0→tn（零到t時(shí)間的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積）用梯形法或?qū)?shù)梯形法計(jì)算，tn是最后一次可測(cè)濃度的取樣時(shí)間。AUC0→∞（零到無(wú)限大時(shí)間的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積）按下式計(jì)算，AUC0→∞=AUC0→tn+Ctn/λ是最后一點(diǎn)的血藥濃度，λz是末端消除速度常數(shù)。λz用對(duì)數(shù)血藥濃度-時(shí)間曲線線末端直線部分的斜率求得。t1/2=λz.求出。對(duì)于人體生物運(yùn)用度實(shí)驗(yàn)，規(guī)定從零時(shí)間至最后采血點(diǎn)（AUC0→tn/AUC0→∞）×100%＞80%。（八）生物運(yùn)用度計(jì)算1．單次給藥生物運(yùn)用度F應(yīng)用各個(gè)受試者的AUC0→tn和AUC0→∞分別計(jì)算，并求其均值與原則差。受試制劑（T）和參比制劑（R）劑量相似時(shí)F=（AUC0→tn）T/（AUC0→tn）R×100%F=（AUC0→∞）T/（AUC0→∞）R×100%若受試藥品含有線性藥品動(dòng)力學(xué)特性時(shí)，受試制劑和參比制劑也可采用不同劑量，并按下式予以校正：F=（AUC0→tn）T×DR/[（AUC0→tn）R×DT]×100%F=（AUC0→∞）T×DR/[（AUC0→∞）R×DT]×100%式中，DR為參比制劑的給藥劑量；DT為受試制劑的給藥劑量。受試制劑和參比制劑中藥品的劑量，應(yīng)按實(shí)測(cè)含量計(jì)算。代謝產(chǎn)物數(shù)據(jù)：對(duì)于前體藥品，或由于藥品在體內(nèi)代謝極快，無(wú)法測(cè)定血中原形藥品，此時(shí)可采用對(duì)應(yīng)的活性代謝物進(jìn)行生物運(yùn)用度研究。生物運(yùn)用度的計(jì)算以AUC0→tn為主，參考AUC0→∞。2．多次給藥在下列狀況下，可考慮多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后，用穩(wěn)態(tài)血藥濃度估算生物運(yùn)用度：（1）藥品吸取程度相差不大，但吸取速度有較大差別；（2）生物運(yùn)用度個(gè)體差別大；（3）緩釋、控釋制劑；（4）當(dāng)單次給藥后原藥或代謝產(chǎn)物濃度很低，不能用對(duì)應(yīng)的分析辦法精確測(cè)得。多次給藥，經(jīng)等間隔（τ）給藥至穩(wěn)態(tài)后，在某一給藥間隔時(shí)間內(nèi)，多次采集樣品，分析藥品濃度，計(jì)算在穩(wěn)態(tài)劑量間隔期間從0～τ時(shí)間的血藥濃度-時(shí)間曲線下的面積（AUCSS）。當(dāng)受試制劑和參比制劑劑量相等時(shí)，即可用下式求得相對(duì)生物運(yùn)用度式中，和分別代表受試制劑與參比制劑穩(wěn)態(tài)條件下的AUC.（九）生物等效性評(píng)價(jià)（藥品動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析）應(yīng)對(duì)藥品動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)（如AUC、cmax）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，作出生物等效性評(píng)價(jià)。統(tǒng)計(jì)分析先將AUC和cmax數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換，然后進(jìn)行方差分析與雙單側(cè)t檢查解決，若受試制劑和參比制劑參數(shù)AUC的90%可信限落在參比制劑80%～125%范疇內(nèi)，且cmax幾何均值比的90%置信區(qū)間在75%～133%范疇內(nèi)，則鑒定受試制劑與參比制劑生物等效。tmax可用非參數(shù)法進(jìn)行檢查。為了便于生物等效性比較，每一受試者服用不同制劑的藥品動(dòng)力學(xué)參數(shù)（AUC和cmax）應(yīng)平行列表，還要列出受試制劑（T）和參比制劑（R）參數(shù)之間的比值（T/R）和比值的對(duì)數(shù)。除了計(jì)算它們的算術(shù)均值外，還應(yīng)當(dāng)計(jì)算幾何均值，都應(yīng)當(dāng)涉及在報(bào)告中。（十）臨床報(bào)告、副作用和不良反映受試者病史、身體檢查和化驗(yàn)成果，以及與研究有關(guān)的可能副作用和不良反映，均應(yīng)報(bào)告。三、緩釋、控釋制劑緩釋、控釋制劑的生物運(yùn)用度與生物等效性實(shí)驗(yàn)應(yīng)在單次給藥與多次給藥兩種條件下進(jìn)行。進(jìn)行該類制劑生物等效性實(shí)驗(yàn)的前提是應(yīng)進(jìn)行最少3種溶出介質(zhì)的兩者體外溶出行為同等性研究。（一）單次給藥雙周期交叉實(shí)驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)?zāi)康氖窃谑茉囌呖崭箺l件下，比較受試制劑與參比制劑的吸取速率和吸取程度，確認(rèn)受試緩釋、控釋制劑與參比制劑與否為生物等效，并含有緩釋、控釋特性。1．受試者規(guī)定與選擇原則同普通制劑。2．參比制劑普通應(yīng)選用國(guó)內(nèi)外同類緩釋、控釋制劑主導(dǎo)產(chǎn)品為參比制劑。若系創(chuàng)新的緩釋、控釋制劑，則應(yīng)選擇國(guó)內(nèi)外上市的同類普通制劑主導(dǎo)產(chǎn)品為參比制劑。3．實(shí)驗(yàn)過(guò)程同普通制劑單次給藥。4．提供數(shù)據(jù)（1）列出各受試者的血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)、血藥濃度平均值與原則差，列表并作圖。（2）計(jì)算各受試者藥品動(dòng)力學(xué)參數(shù)并求平均值與原則差。cmax、tmax、AUC0→tn、AUC0→∞和F；盡量提供其它參數(shù)如平均滯留時(shí)間（MRT）等。（3）臨床報(bào)告、副作用和不良反映與普通制劑的規(guī)定相似。5．生物等效性評(píng)價(jià)若受試緩釋、控釋制劑與參比緩釋、控釋制劑比較，AUC、cmax符合生物等效性規(guī)定，tmax統(tǒng)計(jì)上應(yīng)無(wú)顯著差別，則認(rèn)為兩種制劑生物等效。若受試緩釋、控釋制劑與普通制劑比較，AUC符合生物等效性規(guī)定（同普通制劑AUC生物等效性評(píng)價(jià)）則認(rèn)為吸取程度生物等效；若cmax有所減少，tmax有所延長(zhǎng)，并按“二、普通制劑（九）”進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其成果最少有一項(xiàng)指標(biāo)不符合生物等效時(shí)，則表明受試制劑有緩釋或控釋特性。（二）多次給藥雙周期交叉實(shí)驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)?zāi)康氖茄芯渴茉嚲忈?、控釋制劑與參比制劑多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)的速率與程度以及穩(wěn)態(tài)血藥濃度的波動(dòng)狀況。1．受試者規(guī)定及選擇原則同單劑量項(xiàng)下，可繼續(xù)用單劑量的受試者。受試者最少為18～24例，必要時(shí)能夠適宜增加。參比制劑同單次給藥。2．實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及過(guò)程采用隨機(jī)交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)辦法，多次服用受試制劑與參比制劑。對(duì)于受試制劑，用擬定的用藥劑量和方案。每日1次用藥的制劑，受試者應(yīng)在空腹10小時(shí)后來(lái)晨間服藥，服藥后繼續(xù)禁食2～4小時(shí)；每日2次的制劑，首劑應(yīng)空腹10小時(shí)后來(lái)服藥，服藥后繼續(xù)禁食2～4小時(shí)，第二次應(yīng)在餐前或餐后2小時(shí)服藥，服藥后繼續(xù)禁食2小時(shí)。每次用250ml溫開(kāi)水送服，普通規(guī)定服藥1～2小時(shí)后，方可再飲水。以普通制劑為參比制劑時(shí)，按常規(guī)用藥劑量與辦法，但應(yīng)與緩釋、控釋受試制劑每日總劑量相等。3．取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)持續(xù)服藥時(shí)間最少通過(guò)7個(gè)消除半衰期后，持續(xù)測(cè)定3天的谷濃度（cmin），以擬定血藥濃度與否達(dá)穩(wěn)態(tài)。取樣點(diǎn)最佳安排在不同天的同一時(shí)間（普通清晨），以抵消時(shí)辰對(duì)藥品動(dòng)力學(xué)的影響，且便于比較。達(dá)穩(wěn)態(tài)后，在最后一劑量間隔內(nèi)，參考單次給藥采樣時(shí)間點(diǎn)設(shè)計(jì)，采用足夠血樣點(diǎn)，測(cè)定該間隔內(nèi)穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，計(jì)算有關(guān)的藥品動(dòng)力學(xué)參數(shù)如峰濃度、峰時(shí)間、穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度（cav）和等。4．藥品動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)解決（1）列出各受試者的血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)、血藥濃度平均值與原則差，列表并作圖。（2）求出各受試者的cmax、cmin、tmax、cav、及各參數(shù)的平均值與原則差。cmax、tmax按實(shí)測(cè)值，cmin普通按最后一劑量間隔服藥前與τ時(shí)間實(shí)測(cè)谷濃度的平均值計(jì)算，按梯形法計(jì)算。穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度可用下式求出cav=式中，是在穩(wěn)態(tài)劑量間隔期間從0～τ時(shí)間的血藥濃度-時(shí)間曲線下的面積；τ是服藥間隔時(shí)間。（3）計(jì)算穩(wěn)態(tài)時(shí)的生物運(yùn)用度F=（）T/（）R×100%F=（）T×DR/（）R×DT×100%（4）血藥濃度的波動(dòng)度DF（%）可用下式計(jì)算DF=(cmax-cmin)/cav×100%式中，cmax是穩(wěn)態(tài)給藥期間最后一種給藥劑量的實(shí)測(cè)藥品峰濃度值；cmin是穩(wěn)態(tài)給藥期間最后一種給藥劑量實(shí)測(cè)的谷濃度。當(dāng)參比制劑亦為緩釋制劑時(shí)，則受試制劑的DF/τ值為不不不大于參比制劑DF/τ值的143%，當(dāng)參比制劑為普通制劑時(shí)，受試制劑的DF/τ值應(yīng)顯著不大于普通制劑。（5）統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和生物等效性評(píng)價(jià)與緩釋、控釋制劑單次給藥的辦法和規(guī)定相似。（6）臨床報(bào)告、副作用和不良反映與普通制劑的規(guī)定相似。附錄四原料藥與藥品制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)原則穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的目的是考察原料藥或藥品制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)根據(jù)，同時(shí)通過(guò)實(shí)驗(yàn)建立藥品的使用期。穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的基本規(guī)定是：（1）穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)涉及影響因素實(shí)驗(yàn)、加速實(shí)驗(yàn)與長(zhǎng)久實(shí)驗(yàn)。影響因素實(shí)驗(yàn)用一批原料藥或一批制劑進(jìn)行。加速實(shí)驗(yàn)與長(zhǎng)久實(shí)驗(yàn)規(guī)定用三批供試品進(jìn)行。（2）原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試品量相稱于制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)所規(guī)定的批量，原料合成工藝路線、辦法、環(huán)節(jié)應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥品制劑供試品應(yīng)是放大實(shí)驗(yàn)的產(chǎn)品，其處方與工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥品制劑如片劑、膠囊劑，每批放大實(shí)驗(yàn)的規(guī)模，片劑最少應(yīng)為10000片，膠囊劑最少應(yīng)為10000粒。大致積包裝的制劑如靜脈輸液等，每批放大規(guī)模的數(shù)量最少應(yīng)為各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，根據(jù)狀況另定。（3）供試品的質(zhì)量原則應(yīng)與臨床前研究及臨床實(shí)驗(yàn)和規(guī)模生產(chǎn)所使用的供試品質(zhì)量原則一致。（4）加速實(shí)驗(yàn)與長(zhǎng)久實(shí)驗(yàn)所用供試品的包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。（5）研究藥品穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、精確、精密、敏捷的藥品分析辦法與有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物及其它變化所生成的產(chǎn)物）的檢查辦法，并對(duì)辦法進(jìn)行驗(yàn)證，以確保藥品穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)成果的可靠性。在穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。（6）由于放大實(shí)驗(yàn)比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，故申報(bào)者應(yīng)承諾在獲得同意后，從放大實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)入規(guī)模生產(chǎn)時(shí)，對(duì)最初通過(guò)生產(chǎn)驗(yàn)證的三批規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)與長(zhǎng)久穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。本指導(dǎo)原則分兩部分，第一部分為原料藥，第二部分為藥品制劑。一、原料藥原料藥要進(jìn)行下列實(shí)驗(yàn)。（一）影響因素實(shí)驗(yàn)此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)是在比加速實(shí)驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。其目的是探討藥品的固有穩(wěn)定性、理解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析辦法提供科學(xué)根據(jù)。供試品能夠用一批原料藥進(jìn)行，將供試品置適宜的開(kāi)口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成≤5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成≤101．高溫實(shí)驗(yàn)供試品開(kāi)口置適宜的干凈容器中，60℃溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。若供試品含量低于規(guī)定程度則在40℃條件下同法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。若60℃2．高濕度實(shí)驗(yàn)供試品開(kāi)口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對(duì)濕度90%±5%條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目規(guī)定檢測(cè)，同時(shí)精確稱量實(shí)驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對(duì)濕度75%±5%條件下，同法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)；若吸濕增重5%下列，其它考察項(xiàng)目符合規(guī)定，則不再進(jìn)行此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對(duì)濕度的規(guī)定，能夠選擇NaCl飽和溶液（相對(duì)濕度75%±1%，～60℃），KNO3飽和溶液（相對(duì)濕度%，3．強(qiáng)光照射實(shí)驗(yàn)供試品開(kāi)口放在裝有日光燈的光照箱或其它適宜的光照裝置內(nèi)，于照度為4500lx±500lx的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，特別要注意供試品的外觀變化。有關(guān)光照裝置，建議采用定型設(shè)備“可調(diào)光照箱”，也可用光櫥，在箱中安裝日光燈數(shù)支使達(dá)成規(guī)定照度。箱中供試品臺(tái)高度能夠調(diào)節(jié)，箱上方安裝抽風(fēng)機(jī)以排除可能產(chǎn)生的熱量，箱上配有照度計(jì)，可隨時(shí)監(jiān)測(cè)箱內(nèi)照度，光照箱應(yīng)不受自然光的干擾，并保持照度恒定，同時(shí)避免塵埃進(jìn)入光照箱內(nèi)。另外，根據(jù)藥品的性質(zhì)必要時(shí)可設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，探討pH值與氧及其它條件對(duì)藥品穩(wěn)定性的影響，并研究分解產(chǎn)物的分析辦法。創(chuàng)新藥品應(yīng)對(duì)分解產(chǎn)物的性質(zhì)進(jìn)行必要的分析。（二）加速實(shí)驗(yàn)此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)是在加速條件下進(jìn)行。其目的是通過(guò)加速藥品的化學(xué)或物理變化，探討藥品的穩(wěn)定性，為制劑設(shè)計(jì)、包裝、運(yùn)輸、貯存提供必要的資料。供試品規(guī)定三批，按市售包裝，在溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度75%±5%的條件下放置6個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃、相對(duì)濕度±5%，并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在實(shí)驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。在上述條件下，如6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量原則，則應(yīng)在中間條件下即在溫度30℃±2℃、相對(duì)濕度65%±5%的狀況下（可用Na2CrO4飽和溶液，30℃，相對(duì)濕度%）進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)，時(shí)間仍為6個(gè)月。加速實(shí)驗(yàn)，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（對(duì)溫度特別敏感的藥品，預(yù)計(jì)只能在冰箱中（4～8℃）保存，此種藥品的加速實(shí)驗(yàn)，可在溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度60%±10%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為6（三）長(zhǎng)久實(shí)驗(yàn)長(zhǎng)久實(shí)驗(yàn)是在靠近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制訂藥品的使用期提供根據(jù)。供試品三批，市售包裝，在溫度25℃±2℃，相對(duì)濕度60%±10%的條件下放置12個(gè)月，或在溫度30℃±2℃、相對(duì)濕度65%±5%的條件下放置12個(gè)月，這是從我國(guó)南方與北方氣候的差別考慮的，至于上述兩種條件選擇那一種由研究者自已擬定。每3個(gè)月取樣一次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月取樣按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月后來(lái)，仍需繼續(xù)考察，分別于18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月，取樣進(jìn)行檢測(cè)。將成果與0月比較，以擬定藥品的使用期。由于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分散性，普通應(yīng)按對(duì)溫度特別敏感的藥品，長(zhǎng)久實(shí)驗(yàn)可在溫度6℃±2℃的條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間規(guī)定進(jìn)行檢測(cè)，12長(zhǎng)久實(shí)驗(yàn)采用的溫度為25℃±2℃、相對(duì)濕度為60%±10%，或溫度30℃±2℃、相對(duì)濕度65%±5%附表5國(guó)際氣候帶氣候帶計(jì)算數(shù)據(jù)推算數(shù)據(jù)溫度①/℃MKT②/℃RH/%溫度/℃RH/%Ⅰ溫帶422145Ⅱ地中海氣候、亞熱帶522560Ⅲ干熱帶353035Ⅳ濕熱帶763070①統(tǒng)計(jì)溫度。②MKT為平均動(dòng)力學(xué)溫度。溫帶重要有英國(guó)、北歐、加拿大、俄羅斯；亞熱帶有美國(guó)、日本、西歐（葡萄牙—希臘）；干熱帶有伊朗、伊拉克、蘇丹；濕熱帶有巴西、加納、印度尼西亞、尼加拉瓜、菲律賓。中國(guó)總體來(lái)說(shuō)屬亞熱帶，部分地區(qū)屬濕熱帶，故長(zhǎng)久實(shí)驗(yàn)采用溫度為25℃±2℃、相對(duì)濕度為60%±10%，或溫度30℃±2℃、相對(duì)濕度65%±5%，與美、日、歐國(guó)際協(xié)調(diào)委員會(huì)（原料藥進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)與長(zhǎng)久實(shí)驗(yàn)所用包裝應(yīng)采用模擬小桶，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致。二、藥品制劑藥品制劑穩(wěn)定性研究，首先應(yīng)查閱原料藥穩(wěn)定性有關(guān)資料，特別理解溫度、濕度、光線對(duì)原料藥穩(wěn)定性的影響，并在處方篩選與工藝設(shè)計(jì)過(guò)程中，根據(jù)主藥與輔料性質(zhì)，參考原料藥的實(shí)驗(yàn)辦法，進(jìn)行影響因素實(shí)驗(yàn)、加速實(shí)驗(yàn)與長(zhǎng)久實(shí)驗(yàn)。（一）影響因素實(shí)驗(yàn)藥品制劑進(jìn)行此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的目的是考察制劑處方的合理性與生產(chǎn)工藝及包裝條件。供試品用一批進(jìn)行，將供試品如片劑，膠囊劑，注射劑（注射用無(wú)菌粉末如為西林瓶裝，不能打開(kāi)瓶蓋，以保持嚴(yán)封的完整性），除去外包裝，置適宜的開(kāi)口容器中，進(jìn)行高溫實(shí)驗(yàn)，高濕度實(shí)驗(yàn)與強(qiáng)光照射實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)條件、辦法、取樣時(shí)間與原料藥相似，重點(diǎn)考察項(xiàng)目見(jiàn)附表。（二）加速實(shí)驗(yàn)此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)是在加速條件下進(jìn)行，其目的是通過(guò)加速藥品制劑的化學(xué)或物理變化，探討藥品制劑的穩(wěn)定性，為處方設(shè)計(jì)、工藝改善、質(zhì)量研究、包裝改善、運(yùn)輸、貯存提供必要的資料。供試品規(guī)定三批，按市售包裝，在溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度75%±5%的條件下放置6個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃、相對(duì)濕度±5%，并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在實(shí)驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。在上述條件下，如6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量原則，則應(yīng)在中間條件下即在溫度30℃±2℃、相對(duì)濕度對(duì)溫度特別敏感的藥品制劑，預(yù)計(jì)只能在冰箱（4～8℃）內(nèi)保存使用，這類藥品制劑的加速實(shí)驗(yàn)，可在溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度60%±10%乳劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度30℃±2℃、相對(duì)濕度對(duì)于包裝在半透性容器中的藥品制劑，例如低密度聚乙烯制備的輸液袋，塑料安瓿，眼用制劑容器等，則應(yīng)在溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度25%±5%的條件（可用CH3COOK·（三）長(zhǎng)久實(shí)驗(yàn)長(zhǎng)久實(shí)驗(yàn)是在靠近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制訂藥品的使用期提供根據(jù)。供試品三批，市售包裝，在溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度60%±10%的條件下放置12個(gè)月，或在溫度30℃±2℃、相對(duì)濕度65%±5%的條件下放置12個(gè)月，這是從我國(guó)南方與北方氣候的差別考慮的，至于上述兩種條件選擇那一種由研究者自已擬定。每3個(gè)月取樣一次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月后來(lái)，仍需繼續(xù)考察，分別于18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測(cè)。將成果與0月比較以擬定藥品的使用期。