芍藥科藥用植物的化學(xué)成分、藥理活性及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

芍藥科藥用植物的化學(xué)成分、藥理活性及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

在全世界只有一個(gè)類(lèi)別（也是名為pasonal）的芍藥科，約35種分布在歐洲和亞洲的溫帶地區(qū)。中國(guó)有11種，主要分布在西南部和西北部。許多根和皮都被用作藥物，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、涼血和緩解疼痛的功效。牡丹（p.suffrutima）和牡丹（p.lacti77a）是中國(guó)的主要藥物之一。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)本科植物的化學(xué)成分和藥理活性研究不少,尤其對(duì)本科植物藥材白芍、赤芍、牡丹皮等的研究報(bào)道較多;我國(guó)國(guó)內(nèi)所用白芍為芍藥的干燥根經(jīng)水煮、去外皮后再煮曬干而得,赤芍為芍藥或川赤芍的干燥根經(jīng)直接曬干而得,牡丹皮的來(lái)源為牡丹的干燥根皮。為了進(jìn)一步研究和開(kāi)發(fā)利用本科植物,本文對(duì)國(guó)內(nèi)外的研究成果進(jìn)行了文獻(xiàn)綜述。1化合物類(lèi)化合物本科植物含有單萜苷類(lèi)、酚類(lèi)、鞣質(zhì)和一些甾醇、黃酮、酸、酯、烷、揮發(fā)油、氨基酸、蛋白質(zhì)等類(lèi)化合物[3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18](表1)。2牡丹花酚注射液治療癲癇的功效本科植物的應(yīng)用十分廣泛,僅在《傷寒論》方中用芍藥者就約占總數(shù)的三分之一,如桂枝湯、葛根湯、四逆散、當(dāng)歸四逆湯、芍藥甘草湯等,這些方中芍藥的運(yùn)用隨配伍不同而適用于不同的病癥。臨床上利用芍藥及其復(fù)方的活血化瘀功效治療冠心病、腦血管疾病、周?chē)芎脱ㄐ约膊〉?以及治療神經(jīng)痛,高血壓,流產(chǎn)、痛經(jīng),鼻衄和便血等癥;白芍具有養(yǎng)血柔肝、緩急止痛等功效,常被組方治療急、慢性肝炎、肝硬化。牡丹皮中醫(yī)常用于過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、過(guò)敏性皮膚病等,可單用或配生地、當(dāng)歸、徐長(zhǎng)卿、甘草等用,牡丹皮還具有一定的中樞抑制作用,是常用抗癇方劑的重要組分。牡丹酚注射液肌肉注射或穴位注射治療術(shù)后疼痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)及風(fēng)寒痹痛等取得一定療效?，F(xiàn)代藥理研究表明芍藥科植物的主要活性成分是芍藥苷、苯甲酸芍藥苷、羥基芍藥苷等單萜苷類(lèi)化合物和牡丹酚、牡丹酚苷、牡丹酚原苷、牡丹酚新苷等牡丹酚類(lèi)化合物及鞣質(zhì)類(lèi)化合物。在常用藥材白芍中含有的主要活性成分稱為白芍總苷(TotalGlucosidesofPaeonyroot,TGP;主成分是芍藥苷),赤芍中含有的主要活性成分稱為赤芍總苷(hotalPaeonyGlucosides,TPG;由芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、羥基芍藥苷、苯甲酰芍藥苷、芍藥吉酮、芍藥新苷等組成),牡丹皮中含有的主要活性成分稱為丹皮總苷(TotalGlucosidesofMoutancorter,TGM;由芍藥苷、氧化芍藥苷、牡丹酚苷、牡丹酚原苷等組成)?，F(xiàn)將芍藥科植物臨床應(yīng)用的藥理學(xué)基礎(chǔ)分述如下。2.1血液系統(tǒng)2.1.1磷酸腺苷對(duì)血小板聚集的影響楊耀芳等研究發(fā)現(xiàn),TGP(100mg/kg~400mg/kg)與阿司匹林(30mg/kg)對(duì)二磷酸腺苷ADP誘導(dǎo)血小板聚集有明顯的抑制作用。2.1.2tpg的延長(zhǎng)時(shí)間TPG有顯著的抗凝、抗血栓形成作用。徐紅梅等研究發(fā)現(xiàn),TPG能顯著延長(zhǎng)小鼠、大鼠的凝血續(xù)表時(shí)間;緩解ADP-Na誘導(dǎo)的小鼠肺栓塞呼吸喘促狀態(tài);抑制電刺激大鼠動(dòng)脈血栓的形成。2.1.3tgm與tgp對(duì)過(guò)氧化氫22的抑制作用高本波等人研究發(fā)現(xiàn),TGP和低濃度的TGM具有抑制紅細(xì)胞滲透性溶血的作用,而較高濃度的TGM(100mg/L)則有促進(jìn)溶血的作用。TGM和TGP均能顯著抑制過(guò)氧化氫H2O2引起的溶血反應(yīng),TGM的作用強(qiáng)于TGP。TGM和TGP及維生素E均可抑制H2O2。引起的紅細(xì)胞還原型谷胱甘肽的消耗和脂質(zhì)過(guò)氧化物的產(chǎn)生。2.1.4利用赤充酶原激活纖溶酶原王玉琴等研究發(fā)現(xiàn),赤芍提取物可明顯抑制內(nèi)源、外源凝血系統(tǒng)和凝血酶,能激活纖溶酶原和抑制尿激酶對(duì)纖溶酶原的激活作用。認(rèn)為這是赤芍活血化瘀的重要酶學(xué)基礎(chǔ)。實(shí)驗(yàn)還顯示,赤芍不能直接溶解纖維蛋白,而是通過(guò)其提取液激活纖溶酶原變成纖溶酶而使已凝固的纖維蛋白發(fā)生溶解作用;在有尿激酶存在時(shí),赤芍激活纖溶酶原的能力亦明顯減少。劉超等研究發(fā)現(xiàn),TPG可以顯著改善機(jī)體微循環(huán)狀態(tài),降低血清、血漿粘度,抑制二磷酸腺苷ADP誘導(dǎo)的血小板聚集,延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間和活化部分凝血活酶時(shí)間。2.1.5降血糖、降血糖的作用等人研究發(fā)現(xiàn),芍藥苷和8-debenzoylpaeoniflorin對(duì)給鏈脲霉素大鼠具有顯著降血糖作用,且對(duì)血糖正常大鼠也有降血糖作用,芍藥苷的作用較8-debenzoylpaeoniflorin為強(qiáng);給芍藥苷的血糖正常大鼠中的血漿胰島素濃度不改變,提示芍藥苷具有非胰島素依賴性的降血糖作用,此作用可能與其提高糖利用有關(guān)。2.2心血管系統(tǒng)2.2.1牡丹花酚對(duì)大鼠主動(dòng)脈平滑細(xì)胞增殖的影響牡丹酚具有降壓、抗氧化、缺血再灌注心肌保護(hù)作用等。周曉霞等研究發(fā)現(xiàn),人高脂血清可明顯刺激大鼠主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖并引起其表型的改變,而牡丹酚可呈濃度依賴性地抑制平滑肌細(xì)胞的增殖并可顯著抑制高脂血清對(duì)血管平滑肌細(xì)胞(SMC)的促增殖作用。認(rèn)為牡丹酚抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用可能與抑制SMC異常增殖作用有關(guān)。2.2.2牡丹花酚對(duì)心肌細(xì)胞快相5in和慢相400g/ml5ca的抑制作用唐景榮等研究發(fā)現(xiàn),50~400μg/ml的牡丹酚,能顯著降低心肌細(xì)胞搏動(dòng)頻率,對(duì)心肌細(xì)胞快相(5min)和慢相(120min)45Ca攝取均有顯著抑制作用,且400μg/ml牡丹酚與10μmol/L的維拉帕米的作用相似。認(rèn)為牡丹酚能抑制心肌細(xì)胞的Ca2+內(nèi)流可能與阻滯慢鈣通道有關(guān)。2.2.3對(duì)家兔心肌功能的影響祝曉光等研究發(fā)現(xiàn),TGP能明顯延長(zhǎng)常壓缺氧小鼠存活時(shí)間,明顯改善垂體后葉素引起家兔缺血心肌的心功能,延長(zhǎng)夾閉小鼠氣管致心電消失的時(shí)間,且呈劑量依賴性;認(rèn)為T(mén)GP能有效對(duì)抗心肌缺血。2.3赤嫌犯金屬酶李麗萍等在小鼠體內(nèi)抑瘤實(shí)驗(yàn)及體外殺瘤細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的研究表明,牡丹皮具有抗腫瘤作用,認(rèn)為此作用可能是細(xì)胞毒作用所致。胡素坤等研究發(fā)現(xiàn),赤芍有效成分的同系物赤芍801(赤芍的主要有效成分沒(méi)食子酸酯的同系物-沒(méi)食子酸丙酯)對(duì)C57BL/6J小鼠Lewis肺癌和B16黑色素瘤的局部生長(zhǎng)有一定程度的抑制作用,對(duì)它們的自發(fā)性血行肺轉(zhuǎn)移有明顯的抑制作用。它能明顯降低Lewis肺癌荷瘤小鼠的血小板聚集率,并能延長(zhǎng)荷瘤鼠的凝血酶時(shí)間,認(rèn)為赤芍801可能是通過(guò)改善荷瘤鼠血液凝固狀態(tài)和血小板功能而實(shí)現(xiàn)其抗腫瘤血行轉(zhuǎn)移的作用。赤芍801與抗癌藥環(huán)磷酸胺合用時(shí)有增效減毒作用。2.4tgp的藥效學(xué)研究芍藥及同組植物是一種具有多種生理和藥理活性的中藥。近幾年,科研工作者對(duì)芍藥尤其是TGP的藥理作用作了大量研究。研究表明:TGP是一種有機(jī)能和劑量依賴性的雙向抗炎免疫調(diào)節(jié)藥。2.4.1對(duì)傷口的影響TGP對(duì)大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎有明顯的防治作用,李俊等研究認(rèn)為腹腔巨噬細(xì)胞可能是TGP作用的靶細(xì)胞之一。2.4.2ts細(xì)胞毒性作用郭浩等研究發(fā)現(xiàn),TGP(5mg·kg-1·d-1·8d,ip)不僅對(duì)超適量2,4-二硝基氟苯和羊紅細(xì)胞(SRBC)誘導(dǎo)的Ts細(xì)胞有促進(jìn)作用,而且對(duì)輻射后低劑量SRBC誘導(dǎo)的Th細(xì)胞亦有增強(qiáng)作用。TGP促進(jìn)不同T調(diào)節(jié)細(xì)胞的誘生具有明顯的條件依賴性特征,可能是其發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能的機(jī)理之一;2.4.3cy誘導(dǎo)的小鼠血管炎TGP對(duì)環(huán)磷酸胺(cyclophosphamide,Cy)誘導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)增高或降低呈反向調(diào)節(jié),可拮抗Cy誘導(dǎo)的小鼠溶血素生成量下降,可促進(jìn)刀豆球蛋白A誘導(dǎo)小鼠脾淋巴細(xì)胞的增殖和促進(jìn)新城雞瘟病毒NDV誘導(dǎo)的人臍血白細(xì)胞產(chǎn)生IFNa;2.4.4tgp對(duì)il-1的濃度影響梁君山等研究發(fā)現(xiàn),TGP(0.5~12.5mg/L)可濃度依賴性地增加IL-1的產(chǎn)生,但高濃度TGP(62.5~125mg/L)時(shí),IL-1產(chǎn)生顯著降低,量效曲線呈鐘罩型趨勢(shì),認(rèn)為T(mén)GP對(duì)IL-1的產(chǎn)生具有雙向作用。2.4.5tgp和tgm對(duì)炎癥免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用TGP和TGM均可不同程度地恢復(fù)松果腺功能受抑制后引起的炎癥一免疫反應(yīng)的改變,松果腺具有重要的炎癥一免疫調(diào)節(jié)作用,TGP和TGM對(duì)炎癥免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用的機(jī)理之一可能由松果腺所介導(dǎo)。2.5中樞神經(jīng)系統(tǒng)2.5.1苯巴比妥抗驚治理藥物王瑜等研究發(fā)現(xiàn),TGM(60~80mg/kg)呈劑量依賴性對(duì)抗小鼠最大電驚厥及成四唑、土的寧、氨基脲所致小鼠化學(xué)性驚厥,并可增強(qiáng)苯巴比妥抗驚厥作用。2.5.2甲基-d-門(mén)冬氨酸nmda楊軍等研究發(fā)現(xiàn),芍藥苷對(duì)咖啡因、氯化鉀及N-甲基-D-門(mén)冬氨酸(NMDA)3種細(xì)胞內(nèi)鈣超載所致神經(jīng)細(xì)胞損傷具有顯著的保護(hù)作用,保護(hù)強(qiáng)度由強(qiáng)至弱依次為氯化鉀、咖啡因型和NMDA。2.5.3降體溫作用的動(dòng)物成分TGP對(duì)正常小鼠和大鼠有呈劑量依賴性降體溫作用,而在相同劑量下,對(duì)正常豚鼠和家兔的體溫卻無(wú)明顯影響,表明TGP的降體溫作用有動(dòng)物種族特異性。2.5.4小鼠在跳臺(tái)試驗(yàn)中的受激時(shí)間、錯(cuò)誤次數(shù)和錯(cuò)誤次數(shù)楊軍等研究發(fā)現(xiàn),TPG對(duì)腦缺血再灌注損傷小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙有顯著的改善作用,跳臺(tái)試驗(yàn)中小鼠受刺激時(shí)間及錯(cuò)誤次數(shù)明顯減少,平臺(tái)停留期顯著延長(zhǎng);TPG可顯著減少腦組織脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物丙二醛和一氧化氮含量的增加,提高腦組織超氧化物歧化酶水平,75mg/kgTPG對(duì)腦組織中乳酸脫氫酶的降低也具有顯著的抑制作用。2.6循環(huán)系統(tǒng)2.6.1tgm的保護(hù)肝臟功能戴俐明等研究表明,TGP預(yù)防給藥可明顯對(duì)抗D-半乳糖胺或四氯化碳所致小鼠肝損傷后血清谷雨轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高、血清總蛋白含量下降及肝糖原含量降低,并使形態(tài)學(xué)上的肝細(xì)胞變性和壞死得到明顯改善和恢復(fù);同時(shí)超微結(jié)構(gòu)上肝細(xì)胞內(nèi)線粒體的腫脹、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的空泡變性、溶酶體的脫落也得到明顯恢復(fù)。TGM對(duì)四氯化碳和乙醇引起的小鼠肝臟氧化損傷具有保護(hù)作用,TGM20mg/kg可明顯抑制血清ALT升高和脂質(zhì)過(guò)氧化物的產(chǎn)生。赤芍801對(duì)心臟和肝臟微粒體羧基酯酶活力均有誘導(dǎo)作用,杜貴友等研究認(rèn)為赤芍801對(duì)肝臟水解過(guò)程有促進(jìn)作用,有利于毒物排泄。乙肝黃疸患者紅細(xì)胞通透性下降,TPG能顯著改善其紅細(xì)胞的通透性,增加紅細(xì)胞對(duì)低滲張力的抗性,有一定的穩(wěn)定紅細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的作用,在肝炎治療上有著非常重要的影響。2.6.2腸道組織的漿激覃俊佳等研究認(rèn)為,白芍瀉下作用機(jī)理:直接作用于腸道,使大腸粘液分泌增多,促進(jìn)小腸、大腸的推動(dòng)運(yùn)動(dòng),使小腸、大腸含水量增多,可能興奮空腸的M1、M2膽堿受體及可能阻斷大腸的β2受體而促進(jìn)其運(yùn)動(dòng)。另外推測(cè)大腸可能存在著新的膽堿受體亞型,白芍可以阻斷它而阿托品不能。2.6.3cck-op誘導(dǎo)胰腺泡誘導(dǎo)胰腺泡給予酶高濃度白芍水提液對(duì)大鼠胰淀粉酶活力有明顯抑制作用;濃度≤16mg/ml時(shí)不影響酶活力,但可使八肽膽囊收縮素(cck-op)誘導(dǎo)胰腺泡分泌淀粉酶的效價(jià)降低10倍,卻不影響促胰液素刺激的酶分泌。這一選擇性的拮抗作用說(shuō)明白芍水溶性成分中可能有某種活性物質(zhì),可拮抗胰腺腺泡細(xì)胞膜上的cck受體。2.7抗病原微生物活性2.7.1抗感染藥物白芍對(duì)表皮葡萄球菌這一機(jī)會(huì)致病菌的抑菌作用較好。2.7.2tgp的毒作用肖尚喜等在TGP促干擾素誘生及抗病毒作用的研究表明,TGP具有直接抗病毒作用,TGP250mg/L能使水泡性口炎病毒效價(jià)下降2.22個(gè)對(duì)數(shù)值。2.8牡丹花酚對(duì)k-ld-lb-b/a的影響K.Kawashima等研究發(fā)現(xiàn),牡丹酚口服62.5~250mg/kg能使水、鈉和氯的排泄隨劑量的增加而增加,而鉀的排泄在低劑量時(shí)沒(méi)有明顯變化,最高劑量時(shí)鉀的排泄量減少,牡丹酚也能使?jié)B透性提高。牡丹酚利尿作用的最低劑量是62.5mg/kg,最高劑量時(shí)增加水的排泄量與雙氫克尿噻10mg/kg時(shí)相同,雙氫克尿噻所致電解質(zhì)的排泄作用比牡丹酚的作用更為顯著,這些資料證明,牡丹酚有利尿作用,它在腎臟中的作用部位可能與雙氫克尿噻不同。2.9強(qiáng)光度作用,強(qiáng)強(qiáng)力赤芍、白芍及卵葉芍藥醇提物都能延長(zhǎng)小鼠游泳時(shí)間和小鼠缺氧存活時(shí)間,有一定的強(qiáng)壯作用。此外,白芍有較好的解痙和抗?jié)冏饔?牡丹皮對(duì)脂質(zhì)代謝有一定的影響,牡丹酚能抑制動(dòng)物在體子宮的自發(fā)運(yùn)動(dòng),對(duì)小鼠有抗早孕作用,芍藥吉酮對(duì)小鼠有神經(jīng)肌肉阻斷作用。3抗炎