非口服給藥的不同給藥途徑

第一節(jié)注射給藥(parenteraldrugdelivery注射劑的定義、特點(diǎn)

注射劑類(lèi)型：滅菌溶液乳狀液混懸液無(wú)菌粉末濃溶液一、吸取部位與吸取途徑

1.靜脈注射Intravenous(IV):1to1000ml藥品以注射的形式幾乎能夠?qū)θ我馄鞴俳o藥,但最常見(jiàn)的注射給藥途徑有:靜脈注射、動(dòng)脈注射、皮內(nèi)注射、皮下注射、肌肉注射、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射和脊髓腔注射等

注射速度規(guī)定：醫(yī)療事故發(fā)生的常見(jiàn)因素

刺激性規(guī)定：滲入壓，pH,藥品

注射容量規(guī)定：不大于50ml，靜脈滴注>100ml普通為水溶液,也能夠是乳劑(體積限制)。靜脈注射其生物運(yùn)用度可看作為100%，事實(shí)上在注射結(jié)束的同時(shí)，血藥濃度已達(dá)最高,但是存在“肺首過(guò)效應(yīng)”2.動(dòng)脈注射:Intra-arterial(IA)將藥品直接注入動(dòng)脈血管內(nèi)，不存在吸取過(guò)程和肺首過(guò)效應(yīng)?？墒顾幤钒邢蛱厥饨M織或器官。較少使用。

3.Intramuscular(IM):

是將藥品注射到骨骼肌中。肌內(nèi)注射存在吸取過(guò)程，藥品先經(jīng)注射部位的結(jié)締組織擴(kuò)散，再經(jīng)毛細(xì)血管吸取進(jìn)入血液循環(huán)，因此藥品的起效比靜脈注射稍慢。

肌肉注射(im.)含有吸取過(guò)程，吸取快速

豐富的毛細(xì)血管（1mm21000根毛細(xì)管），血流量豐富含有肺首過(guò)效應(yīng)

吸取轉(zhuǎn)運(yùn)方式：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，毛細(xì)血管壁含有微孔的脂質(zhì)膜，藥品以擴(kuò)散和濾過(guò)方式轉(zhuǎn)運(yùn)

吸取:水溶性藥品<脂溶性藥品,孔隙只占毛細(xì)血管總面積1%；分子量很大的藥品只能以淋巴系統(tǒng)為重要吸取途徑。注射容量規(guī)定：2～5ml

注射溶媒：水、油、復(fù)合溶媒、乳濁液或混懸液

肌內(nèi)注射部位與療效有關(guān),注射部位血流量愈大,吸取愈多

藥品吸取程度與靜脈注射相稱(chēng)4.皮下注射(s.c.)

將藥品注射到疏松的皮下組織中。由于皮下組織血管少，血流速度低，藥品吸取較肌肉注射慢，甚至比口服慢。需延長(zhǎng)藥品作用時(shí)間時(shí)可采用皮下注射。毛細(xì)血管及血流量低于肌肉，吸取速度較肌肉慢；能夠延長(zhǎng)藥品作用時(shí)間:胰島素,局部麻醉藥

注射容量規(guī)定：1～2ml刺激性規(guī)定：豐富的神經(jīng)末梢

5.Intradermal:皮內(nèi)注射diagnostictesting

0.05ml

?inch,25to26gaugeneedle

Shouldbeisotonic

6.皮內(nèi)注射(i.c.)

將藥品注入真皮下。吸取差，只合用于診療與過(guò)敏實(shí)驗(yàn)。血管細(xì)小、藥品吸取差，難以進(jìn)入血循環(huán)；注射容量規(guī)定：0.1～0.2ml。用于皮膚診療與過(guò)敏實(shí)驗(yàn)。7.鞘內(nèi)的Intrathecal:8.胸膜內(nèi)的intrapleural9.關(guān)節(jié)內(nèi)的Intraarticular:

10.心臟內(nèi)的Intracardial:Cardiotonics強(qiáng)心劑

11.腹腔注射(ip.)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn),門(mén)靜脈吸取,影響F,人不常應(yīng)用，一定的危險(xiǎn)性,有時(shí)能夠作為特殊治療手段，如多巴胺、速尿聯(lián)合腹腔注射治療肝硬化頑固性腹水。

二、影響注射給藥吸取的因素第二節(jié)皮膚給藥的藥品吸?。阂?、皮膚的構(gòu)造與藥品的轉(zhuǎn)運(yùn)

1.皮膚的構(gòu)造皮膚是人體最大、最重要的器官之一。成人皮膚總面積為1.8～2.0m2，占體重的14%～16%。

皮膚重要由表皮（epidermis）、真皮（dermis）和皮下組織（subcutaneoustissue）構(gòu)成，尚有附屬器（毛囊、汗腺、皮脂腺）。皮膚外用制劑如軟膏劑、硬膏劑等重要用于皮膚表面，起保護(hù)皮膚與局部治療作用。經(jīng)皮吸取作為全身給藥途徑也有諸多研究

皮膚重要由表皮（epidermis）、真皮（dermis）和皮下組織（subcutaneoustissue）構(gòu)成，尚有附屬器（毛囊、汗腺、皮脂腺）。

皮膚表面有一層脂質(zhì)稱(chēng)表面類(lèi)脂（skinsurfacelipids），重要來(lái)源于皮脂腺的分泌和皮膚脫落的表皮細(xì)胞。除另外皮膚表面尚有成纖維細(xì)胞分泌的糖蛋白及微生物?！そ?jīng)皮給藥系統(tǒng)：（1）經(jīng)皮給藥系統(tǒng)：是指藥品從特殊設(shè)計(jì)的裝置釋放，通過(guò)完整的皮膚吸取，進(jìn)入全身血液系統(tǒng)的控釋給藥劑型。經(jīng)皮制劑（transdermaldrugdeliverysystems,TDDS）或稱(chēng)經(jīng)皮治療系統(tǒng)(transdermaltherapeuticsystems,TTS):

普通是指經(jīng)皮給藥的新制劑，即透皮貼劑(dermalpatches)（皮膚的吸取能夠中毒，那么就能夠傳遞藥品。）

（2）經(jīng)皮給藥系統(tǒng)特點(diǎn)：

1.避免肝臟首過(guò)效應(yīng)和藥品在胃腸道的降解；

2.恒速釋藥，減少給藥次數(shù)；

3.減少血藥濃度減少毒副作用

4.可隨時(shí)中斷給藥，特別適合嬰兒、老人或不適宜口服的患者。

5.但透皮制劑對(duì)藥品本身的規(guī)定高,必須含有：低分子量,脂溶性強(qiáng)

2.藥品在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)藥品應(yīng)用到皮膚上后，首先從制劑中釋放到皮膚表面，溶解的藥品分派進(jìn)入角質(zhì)層，擴(kuò)散通過(guò)角質(zhì)層達(dá)成活性表皮的界面，再分派進(jìn)入水性的活性表皮，繼續(xù)擴(kuò)散達(dá)成真皮，被毛細(xì)血管吸取進(jìn)入血液循環(huán)。

藥品經(jīng)皮吸取的機(jī)制重要是通過(guò)皮膚表面的藥品濃度與皮膚深層的藥品濃度之差為動(dòng)力,以擴(kuò)散方式進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。藥品滲入通過(guò)皮膚吸取進(jìn)入體循環(huán)的途徑有兩條：·表皮途徑即透過(guò)角質(zhì)層和表皮進(jìn)入真皮被毛細(xì)血管吸取進(jìn)入體循環(huán)，這是藥品經(jīng)皮吸取的重要途徑。·附屬器途徑二、影響藥品經(jīng)皮吸取的因素1.生理因素的影響（1）另外皮膚表面寄生許多微生物，對(duì)藥品有降解作用。

（2）皮膚對(duì)藥品有代謝作用，藥品在酶的作用下發(fā)生氧化、水解、結(jié)合和還原等。

（3）藥品在經(jīng)皮吸取過(guò)程中可能會(huì)在皮膚內(nèi)產(chǎn)生積蓄

（4）環(huán)境相對(duì)濕度亦可能影響角質(zhì)層含水量。在非常低的相對(duì)濕度下，皮膚變得干燥、無(wú)彈性，當(dāng)環(huán)境相對(duì)濕度高時(shí)皮膚變軟。2.劑型因素(1)藥品理化性質(zhì)的影響

分子量、熔點(diǎn)、藥品分子形式、油水分派系數(shù)、藥品濃度的影響（2）給藥系統(tǒng)的性質(zhì)·劑型能很大程度上影響藥品釋放性能，藥品從給藥系統(tǒng)中越容易釋放，越有助于藥品吸取。

·普通凝膠劑、乳劑型軟膏中藥品釋放較快,骨架型經(jīng)皮貼片中藥品釋放較慢。運(yùn)用脂質(zhì)體作為經(jīng)皮給藥制劑的載體可能起到某些特殊效果

·多個(gè)透皮制劑系統(tǒng)都設(shè)計(jì)有一定釋藥速率。3.吸取增進(jìn)劑的影響

由于大部分藥品透皮速率不能滿(mǎn)足治療規(guī)定，因此，許多經(jīng)皮給藥系統(tǒng)使用了吸取增進(jìn)劑。4.離子導(dǎo)入法離子導(dǎo)入法是通過(guò)在皮膚上應(yīng)用適宜的直流電而增加藥品分子透過(guò)皮膚進(jìn)入機(jī)體的過(guò)程。藥品分子在水溶液中其大分子往往呈膠體微粒狀態(tài)，或因分子構(gòu)造中所帶基團(tuán)或電負(fù)性不同而帶電荷。在電場(chǎng)作用下，帶電荷的藥品微粒就向異性化方向移動(dòng)。經(jīng)皮離子導(dǎo)入就是運(yùn)用這個(gè)原理使藥品離子或微粒進(jìn)入體內(nèi)。5.超聲導(dǎo)入技術(shù)的應(yīng)用

超聲導(dǎo)入法即超聲波法,是用超聲波增進(jìn)藥品經(jīng)皮穿透(或吸取)的辦法。超聲增進(jìn)藥品吸取的作用機(jī)制重要有兩方面：（1）超聲波可能變化皮膚角質(zhì)層的構(gòu)造；（2）將皮膚附屬器作為藥品的傳遞透過(guò)通道。

三、經(jīng)皮制劑的類(lèi)型

分膜控釋型、骨架控釋型四、藥品經(jīng)皮吸取過(guò)程

（一）藥品在皮膚內(nèi)的擴(kuò)散過(guò)程：表皮途徑：藥品經(jīng)皮吸取的重要途徑。

藥品從制劑中釋放到皮膚表面--溶解的藥品進(jìn)入角質(zhì)層--擴(kuò)散穿過(guò)角質(zhì)層--活性表皮--真皮--毛細(xì)血管吸取進(jìn)入體循環(huán)。（二）皮膚的代謝與貯庫(kù)作用

1.活性表皮內(nèi)代謝酶，產(chǎn)生“首過(guò)效應(yīng)”比肝內(nèi)弱得多；用來(lái)設(shè)計(jì)前體藥品。2.藥品在皮膚內(nèi)產(chǎn)生積累--形成貯庫(kù)（重要積累部位是角質(zhì)層）（三）藥品在皮膚內(nèi)的滲入作用和擴(kuò)散動(dòng)力學(xué)

1.角質(zhì)層內(nèi)擴(kuò)散系數(shù)：10-9～10-13cm2/sec

2.活性表皮中擴(kuò)散系數(shù)：10-7cm2/sec左右藥品通過(guò)皮膚是一種被動(dòng)擴(kuò)散過(guò)程,慣用Fick擴(kuò)散定律；皮膚的藥品累積量Ｍ與時(shí)間t的關(guān)系：

五、透皮吸取的研究辦法一、體外研究辦法

擴(kuò)散池法

立式擴(kuò)散池

平行擴(kuò)散池

流通擴(kuò)散池二、體內(nèi)研究辦法

·體外經(jīng)皮滲入研究的目的是理解藥品在皮膚內(nèi)滲入過(guò)程，研究影響經(jīng)皮滲入的因素和篩選經(jīng)皮系統(tǒng)的處方等。

·角質(zhì)層是大部分藥品經(jīng)皮滲入的重要屏障，而角質(zhì)曾是由死亡的角化細(xì)胞構(gòu)成，因此離體經(jīng)皮滲入的研究成果能夠反映藥品在體內(nèi)的經(jīng)皮吸取第三節(jié)口腔粘膜給藥Advantages:

（1）口腔粘膜給藥占有比較重要的地位，與傳統(tǒng)的口服給藥有相似之處，服用方便，

（2）與鼻粘膜相比，口腔粘膜不易損傷，修復(fù)功效強(qiáng)

（3）口腔粘膜薄，面積大，較皮膚更易為物質(zhì)穿透

（4）粘膜下有大量毛細(xì)血管匯總至頸內(nèi)靜脈，不通過(guò)肝臟而直達(dá)心臟

某些不適宜口服或靜注的藥品卻能夠通過(guò)口腔粘膜給藥而有效地吸取。

Disadvantages:

吸取較差，生物運(yùn)用度普通較低

·局部作用：溶液型或混懸型漱口劑、氣霧劑、膜劑、口腔片劑等；

·全身作用：舌下片、粘附片、貼膏等。一、口腔粘膜的生理構(gòu)造

咀嚼粘膜：硬腭、牙齦表面

內(nèi)襯粘膜：除舌背部以外的口腔組織表面頰黏膜途徑舌下黏膜途徑

特性粘膜：舌背部表面

唾液：pH5.8～7.4，代謝酶活性較低

二、影響口腔粘膜吸取的因素

1.生理因素

角質(zhì)化上皮的屏障作用滲入性：舌下粘膜>頰粘膜>牙齦、腭粘膜

味道唾液的沖洗作用－粘附性輔料的應(yīng)用口腔內(nèi)酶物理?yè)p傷、pH和滲入壓

2.劑型因素

·溶出速率口崩片>舌下片>貼膏>口腔粘附給藥系統(tǒng)·吸取增進(jìn)劑

3.藥品的理化性質(zhì)

被動(dòng)擴(kuò)散：脂溶性、離解度、分子量大小三、口腔粘膜給藥的研究辦法

四、增進(jìn)口腔粘膜吸取的途徑第四節(jié)：鼻粘膜給藥局部作用，全身作用

優(yōu)點(diǎn)：

·構(gòu)造特點(diǎn)利于吸?。弧け苊飧文c首過(guò)效應(yīng)·吸取程度較高，生物運(yùn)用度高·給藥方便一、鼻腔的構(gòu)造與生理1.鼻腔構(gòu)造(1)前庭部(vestibularregion)是指鄰近外鼻孔的部分，內(nèi)有毛囊、皮脂腺和汗腺(2)呼吸部(respiratoryregion)占鼻粘膜的大部，涉及下鼻甲、鼻道和中隔的中下部分。

(3)嗅部(olfactoryregion)粘膜范疇小，位于鼻腔頂部，延伸到鼻中隔上部的上鼻甲表面，每側(cè)面積約1cm2。呈灰黃色，可與淡紅色的呼吸部粘膜分辨。嗅粘膜上皮為假?gòu)?fù)層柱狀上皮，無(wú)杯狀細(xì)胞，由三種細(xì)胞構(gòu)成:①支持細(xì)胞②基細(xì)胞③嗅細(xì)胞2.鼻粘膜的生理特性（1）鼻粘膜的總表面積約為150cm2，

（2）pH值為5.5-6.5,

（3）1000次/min左右的速度向后擺動(dòng)，

（4）去除速率平均為6mm/min，

（5）許多大而多孔的毛細(xì)血管和豐富的淋巴網(wǎng)，加之鼻粘膜表面積相對(duì)較大

這就使其成為較抱負(fù)的粘膜給藥途徑。另外：鼻腔粘液成分:97%水分,3%蛋白質(zhì)(糖蛋白,氧化和結(jié)合酶,肽酶,蛋白質(zhì)水解酶和免疫蛋白酶)

鼻腔粘液的黏度影響藥品的吸取和F

粘液中酶、pH:影響F

鼻腔嗅神經(jīng)細(xì)胞可穿過(guò)顱底篩板進(jìn)入腦----繞過(guò)血腦屏障直接進(jìn)入腦內(nèi)（左旋多巴，頭孢氨芐和胰島素樣生長(zhǎng)因子，明顯改善腦神經(jīng)的功效）

二、影響鼻粘膜吸取的因素吸取途徑：（1）透過(guò)上皮細(xì)胞脂質(zhì)膜（2）透過(guò)細(xì)胞間水性孔道

1.生理因素（1）病理狀態(tài)（2）鼻腔內(nèi)酶系降解作用（3）鼻粘膜纖毛的去除功效（4）藥品對(duì)鼻粘膜纖毛的毒性（5）鼻黏膜負(fù)電荷性，因此帶有正電荷的藥品容易與之結(jié)合，吸取速率大。

2.藥品的理化性質(zhì)（1）藥品的脂溶性和離解度

（2）藥品的相對(duì)分子量和粒子大小

分子量<1000，易于吸??；

粒徑范疇規(guī)定：2～20μm

鼻腔局部作用的藥品規(guī)定粒徑不不大于10μm（3）劑型因素吸取增進(jìn)劑·與膜蛋白結(jié)合，引發(fā)磷脂膜排列紊亂，變化膜構(gòu)造

·減少鼻粘液粘度

·克制鼻腔酶系活性可能造成鼻粘膜損傷現(xiàn)在常見(jiàn)的鼻粘膜吸取增進(jìn)劑以表面活性劑居多良好的鼻粘膜吸取增進(jìn)劑應(yīng)當(dāng)對(duì)鼻粘膜刺激性小，增進(jìn)作用強(qiáng)，對(duì)鼻纖毛功效影響小，無(wú)毒副作用

增進(jìn)劑能增進(jìn)鼻粘膜藥品的吸取，是由于它能減少粘液的粘度，增加在鼻粘膜內(nèi)的流動(dòng)性而使藥品容易通過(guò)粘膜。如膽酸鹽類(lèi)物質(zhì)還能克制粘膜中酶的活性，從而提高藥品的生物運(yùn)用度

慣用的鼻粘膜吸取增進(jìn)劑有：膽鹽如?；悄懰猁}、甘膽酸鹽、脫氧牛磺膽酸鹽、脫氧膽酸鹽等以及?；嵌群置顾徕c、聚氧乙烯-月桂醇醚等生物粘附性輔料

延長(zhǎng)藥品在鼻腔內(nèi)的存留時(shí)間，并達(dá)成緩控釋效果對(duì)鼻粘膜吸取的研究重要集中在兩類(lèi)藥品，一類(lèi)是雖有口服劑型，但其個(gè)體差別大而生物運(yùn)用低的藥品，如普萘洛爾等。另一類(lèi)是口服會(huì)被破壞或不吸取，現(xiàn)在只有注射劑供應(yīng)的藥品，如黃體酮、胰島素、多肽、蛋白質(zhì)類(lèi)藥品等。

維生素類(lèi)也出現(xiàn)了鼻粘膜給藥系統(tǒng)，Nature′BountyInc上市的Ener-B維生素B12的鼻用凝膠劑，臨床表明比同劑量口服片劑血藥濃度高8.4～10倍。

鼻粘膜吸取制劑種類(lèi)也發(fā)展較快，除了某些常規(guī)制劑，如滴鼻劑、噴霧劑，某些新型給藥系統(tǒng)也在鼻粘膜給藥中得到應(yīng)用，如緩釋、控釋制劑等。鼻粘附型的片劑、膜劑、凝膠劑研究也較多。噴霧器[裝置]MAD-MucosalAtomizationdevice鼻上皮是化合物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周循環(huán)系統(tǒng)的抱負(fù)途徑。鼻咽還是某些常見(jiàn)的病毒性疾病的有效給藥部位，如流感、天花、水痘、脊髓灰質(zhì)炎等。

我國(guó)最早運(yùn)用鼻腔內(nèi)噴霧接種天花疫苗。鼻內(nèi)使用腥紅熱毒素、白喉毒素能夠?qū)π燃t熱及白喉進(jìn)行免疫。鼻用制劑設(shè)計(jì)：

普通處方規(guī)定：有效；從化學(xué)和微生物方面，安全、穩(wěn)定；病人易接受。

如果是液體制劑，普通應(yīng)含有防腐、抗氧化、增溶劑、調(diào)節(jié)PH和離子濃度、致濕劑、增稠劑、吸取增進(jìn)劑。

鼻腔給藥制劑重要有滴鼻劑、鼻用噴霧劑凝膠劑和微球劑等。

鼻腔給藥的藥品動(dòng)力學(xué)：藥品在鼻腔內(nèi)的消除重要有3種形式：

（1）吸取進(jìn)入血液循環(huán)：鼻腔存在豐富的毛細(xì)血管，鼻腔上皮與血管壁緊密相連，上皮細(xì)胞間隙較大，藥品易被吸取進(jìn)入血循環(huán)；

（2）被酶降解：鼻腔部位存在蛋白水解酶，肽類(lèi)及蛋白類(lèi)藥品易在該部位被水解”；

（3）由于纖毛運(yùn)動(dòng)而被去除，纖毛始終按一定的節(jié)律運(yùn)動(dòng)，其作用是將進(jìn)入鼻腔部位的異物粒子去除至咽喉處被吞咽而進(jìn)入胃腸道。三、鼻粘膜吸取的研究辦法

1.體外法(invitro)

離體組織擴(kuò)散池法，家兔、綿羊、狗

2.在體法(insitu)

活體動(dòng)物:大鼠和兔是慣用鼻粘膜模型3.體內(nèi)法(invivo)

人、大鼠、兔、綿羊

第五節(jié)：肺部給藥為什么要肺部給藥？肺部給藥的優(yōu)點(diǎn)：

1）起效快速2）相對(duì)于全身性給藥給方式，用藥劑量低3）可減少毒副作用，提高治療指數(shù)一、呼吸器官的構(gòu)造與生理

在構(gòu)造與功效上分成:呼吸道和肺泡

呼吸道:鼻、咽喉、氣管、支氣管﹑細(xì)支氣管終末細(xì)支氣管

上呼吸道:鼻、咽喉

下呼吸道:氣管下列

呼吸性細(xì)支氣管:終末細(xì)支氣管

再分枝為肺泡管、肺泡囊和肺泡。不同區(qū)域的上皮細(xì)胞種類(lèi)不同：纖毛細(xì)胞、杯狀細(xì)胞呼吸道粘液構(gòu)成：復(fù)雜肺泡表面

二、影響肺部藥品吸取的因素

1.生理因素

（1）病理狀態(tài)（2）構(gòu)造

治療目的:哮喘藥品--下呼吸道;抗感染藥品--上呼吸道

患者的呼吸量、呼吸頻率和類(lèi)型與粒子沉積部位有關(guān)

呼吸道粘液層:吸取屏障之一

呼吸道酶系:吸取屏障之一

呼吸道從上到下，分支增加，直徑變小，對(duì)藥品微粒的截留能力也隨之增加；

從上到下呼吸道的纖毛運(yùn)動(dòng)逐步削弱，對(duì)藥品微粒的排除能力隨之下降；

與呼吸有關(guān)的氣體動(dòng)力學(xué):重要影響因素

肺部存在的酶（如磷酸酯酶和肽酶）也是影響藥品在肺部吸取的因素之一；藥品粒徑與呼吸道的直徑

使用設(shè)立系統(tǒng)的辦法

2.藥品的理化性質(zhì)（1）藥品的脂溶性和油/水分派系數(shù)藥品吸取--被動(dòng)擴(kuò)散；大多脂溶性藥品是通過(guò)肺泡上皮細(xì)胞的脂質(zhì)雙分子膜擴(kuò)散而吸取，故油/

水分派系數(shù)較大的藥品吸取快速；（2）水溶性藥品：細(xì)胞旁路吸取

（3）分子量：<1000時(shí)影響不明顯

（4）藥品的吸濕性3.劑型因素（1）藥品粒子粒徑：0.5～5.0μm

（2）氣霧粒子的噴出速度

SlowFlowrate(200–400ml/sec)Deepinhalation(aerosol)volume(1000ml–ml)

（3）其它微粒型制劑Mouth/OropharyngealDeposition口/口咽沉積DrugTargetingtotheLungPeriphery藥品靶向肺周邊FormulationandDeviceStrategies配方與設(shè)備方略DryPowder干粉LiquidAerosol液體氣溶膠有關(guān)干粉吸入裝置，影響吸入療法的重要因素：（1）吸入藥品由于輸送裝置的特點(diǎn)、藥品顆粒的大小、形態(tài)、分子量、電荷、吸潮性等的不同，可產(chǎn)生不同的臨床效果。

（2）病人的呼吸潮氣量、頻率、吸氣流速、吸氣壓、屏氣時(shí)間以及氣道口經(jīng)等都會(huì)影響氣溶膠顆粒在下呼吸道和肺的沉積。（3）其中以氣溶膠顆粒直徑和病人的呼吸方式最為重要4.患者的個(gè)體差別明顯

患者的呼吸頻率、呼吸類(lèi)型和肺活量（呼吸量）等會(huì)直接影響藥品微粒在肺泡中的沉積，緩慢而長(zhǎng)時(shí)間的吸氣可獲得較大的肺泡沉積率；患者使用氣霧劑的純熟程度（如撳壓閥門(mén)與吸氣的同時(shí)性）對(duì)吸入治療的效果也有明顯影響。第六節(jié)直腸與陰道給藥：一、直腸的解剖與生理

肛管直腸吸取有兩條途徑：

1.直腸上靜脈門(mén)靜脈入肝，轉(zhuǎn)運(yùn)至全身。

2.直腸中、下靜脈和肛管靜脈下腔靜脈，繞過(guò)肝臟，直接進(jìn)入血液循環(huán)。

二、影響直腸粘膜吸取的因素

直腸粘膜的生理構(gòu)造－被動(dòng)擴(kuò)散

1.生理因素

單層柱狀上皮細(xì)胞下:淋巴結(jié),大小血管pH:7.3

直腸粘液層酶系降解:活性較低糞便的影響:直腸的蠕動(dòng):少,不規(guī)律2.藥品的理化性質(zhì)

脂溶性與油水分派系數(shù)pKa與離解度溶解度與粒徑（晶型）

3.劑型因素

栓劑基質(zhì)：水性基質(zhì)、油性基質(zhì)

4.吸取增進(jìn)劑三、陰道粘膜吸取從本世紀(jì)代起，發(fā)現(xiàn)好幾個(gè)染料和生理活性物質(zhì)，特別是甾體激素能被陰道吸取。如孕酮制成栓劑可被陰道粘膜吸取起效，而若口服則無(wú)生物活性。美國(guó)Mishell等在70年代首先研究了釋放甲地孕酮的陰道環(huán)，該環(huán)由醋酸甲地孕酮與硅橡膠混合制成．在陰道內(nèi)釋放較大劑量藥品，能克制排卵并能引發(fā)子宮內(nèi)膜組織學(xué)變化。

陰道的自?xún)糇饔茫捍萍に厣掀ぴ錾?，富含糖原乳桿菌分解為乳酸并分泌H2O2等陰道酸性環(huán)境(PH≤4.5)，克制病原體

四、影響陰道粘膜吸取的因素

1.生理因素

·多層扁平上皮細(xì)胞:屏障作用,周期性變化,對(duì)藥品吸取有很大影響,特別是對(duì)水溶性藥品,如胰島素動(dòng)物實(shí)驗(yàn)降血糖作用,動(dòng)情后期不不大于動(dòng)情期和動(dòng)情前期用藥

·陰道血管分布豐富會(huì)陰?kù)o脈叢腔靜脈,可繞過(guò)肝臟首過(guò)效應(yīng).

·月經(jīng)周期:陰道粘膜產(chǎn)生周期性變化

·陰道內(nèi)微生物降解

2.劑型因素

（1）生物粘附性

（2）制劑的溶出速率:水性凝膠劑吸取比固體狀陰道片劑快

陰道給藥的特點(diǎn)及規(guī)定：

1.可避免肝臟首過(guò)效應(yīng)，提高生物運(yùn)用度；

2.合用于某些有嚴(yán)重胃腸道反映的藥品；

3.不僅可產(chǎn)生局部作用，并且可吸取產(chǎn)生全身治療作用；

4.將避孕藥制成陰道給藥系統(tǒng)，用于計(jì)劃生育安全、有效、使用方便。如甲硝唑通過(guò)陰道粘膜吸取能夠避免進(jìn)入系統(tǒng)前的消除，避免肝腸循環(huán)產(chǎn)生的首過(guò)作用。對(duì)于黃體酮、雌二醇類(lèi)藥品，其口服生物運(yùn)用度低。在肝臟易被代謝失活。陰道給藥能夠克服這些不利因素。陰道給藥:某些有嚴(yán)重胃腸道反映的藥品，如前列腺素。陰道給藥還能夠避免多次給藥所產(chǎn)生的“峰谷”現(xiàn)象，如：口服安宮黃體酮片后，2h達(dá)血藥峰濃度。血藥濃度波動(dòng)范疇在1.15～5.15ng／ml之間，在隨即的22h內(nèi)以指數(shù)形式下降到0.15ng／ml下列，分為α、β兩個(gè)階段，α階段下降快速，β階段下降緩慢。而安宮黃全酮環(huán)陰道粘膜給藥后，開(kāi)始吸取相對(duì)快速，4h達(dá)成一穩(wěn)態(tài)(0.37～0.63ng／ml)，并且能夠通過(guò)安宮黃體酮環(huán)維持該血藥濃度，直至治療結(jié)束后取出。

避孕膜劑：主藥為孟苯醇醚、壬苯醇醚或烷苯醇醚加PVA、甘油等制成膜劑，每張含主藥50mg，面積5×5cm2或11×5cm2，呈柔軟、透明紙樣。

避孕栓劑、片劑、避孕膠凍(避孕藥膏)、海綿劑：如陰道海綿塞，由聚氨基甲酸配做成蘑菇狀海綿。一側(cè)為凹面，一側(cè)為平面．有一條帶子固定于二側(cè)可作牽引。第七節(jié)眼部給藥：優(yōu)點(diǎn)：1.簡(jiǎn)樸、經(jīng)濟(jì)，有些藥品通過(guò)眼粘膜吸取與注射給藥同樣有效，而與注射給藥相比，眼部給藥簡(jiǎn)樸、經(jīng)濟(jì)。

2.避免肝臟首過(guò)作用。

3.眼部組織與其它組織或器官相比，對(duì)于免疫反映不敏感。合用于蛋白質(zhì)類(lèi)、肽類(lèi)藥品。

缺點(diǎn)：1.眼部刺激性問(wèn)題：眼睛感覺(jué)很敏感，如果藥品有刺激性，不僅會(huì)損傷眼組織，并且會(huì)引發(fā)流淚，使藥品稀釋。

2.藥品劑量損失：眼部用藥流失量大，容量小，普通眼部?jī)H有7μl的容量。

3.藥品在眼部的停留時(shí)間問(wèn)題：現(xiàn)在慣用的眼用制劑在眼部停留時(shí)間短，停留時(shí)間長(zhǎng)的制劑，如眼藥膏，又對(duì)視線有障礙。因此對(duì)眼粘膜用藥造成了困難。

4.普通病人難以接受把眼作為輸送藥品的器官

一、眼的解剖與生理

眼為視覺(jué)器官，由眼球、眼內(nèi)容物和眼的附屬器三部分構(gòu)成。

1.眼球壁是由三種同心層（膜）構(gòu)成的，外層為纖維膜，中層為血管膜，內(nèi)層為視網(wǎng)膜。纖維膜:由角膜和鞏膜構(gòu)成。

2.眼內(nèi)容物3.眼附屬器:眼瞼、結(jié)膜、淚器、眼外肌和眼眶。

結(jié)膜為一層薄而透明的粘膜組織，覆蓋在眼瞼背面和眼球前面，分瞼結(jié)膜、球結(jié)膜、穹窿部結(jié)膜。由結(jié)膜形成的囊狀間隙稱(chēng)為結(jié)膜囊。

結(jié)膜內(nèi)血管和淋巴管分布豐富.二、藥品在眼部的吸取途徑

經(jīng)角膜滲入★

結(jié)膜滲入

角膜和非角膜吸取兩個(gè)途徑

角膜吸?。貉劬植坑盟幍挠行⊥緩?/p>

非角膜吸?。貉圻M(jìn)入體循環(huán)的重要途徑，是經(jīng)

角膜—結(jié)膜緣被局部毛細(xì)血管吸取進(jìn)入體循環(huán)。角膜吸取為大多數(shù)眼部用藥所需的吸取機(jī)制。角膜的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制為：

藥品穿過(guò)脂溶性的角膜上皮細(xì)胞，在角膜攝取和吸取。受角膜的上皮細(xì)胞控制，藥品從角膜向前房轉(zhuǎn)運(yùn)，會(huì)在角膜中儲(chǔ)留。

角膜外層上皮細(xì)胞為藥品的轉(zhuǎn)運(yùn)屏障，角膜對(duì)藥品透過(guò)性質(zhì)與藥品的水溶性有關(guān)。水溶性太大的藥品不易透過(guò)角膜屏障，脂溶性大的藥品比較容易透過(guò)角膜，但卻不易從角膜向眼的深層組織滲入，在水和脂溶性介質(zhì)中都有一定的溶解度的化合物，最利于在眼角膜的轉(zhuǎn)運(yùn)。

規(guī)定符合小劑量靜脈注射的質(zhì)量原則滴眼劑的質(zhì)量控制及穩(wěn)定性評(píng)價(jià)

1.pH值正常眼睛可耐受的pH值為5.0-9.0，

2.滲入壓眼球能適應(yīng)的滲入壓范疇相稱(chēng)于濃度為0.5%-1.6%的氯化鈉溶液

3.無(wú)菌

4.穩(wěn)定性

5.澄明度

6.黏度

三、影響眼部藥品吸取的因素

1.角膜的通透性

發(fā)揮局部作用,脂質(zhì)-水-脂質(zhì)構(gòu)造,適宜的親水親油性才干通過(guò)角膜

2.角膜前影響因素

眼用制劑角膜前流失是影響生物運(yùn)用度的重要因素;鼻淚腺是藥品損失的重要途徑.

藥品進(jìn)入眼內(nèi)后的可能的消除途徑有：淚液、鼻淚腺、角膜吸取、結(jié)膜攝入。

藥品滴入眼內(nèi)后(50～70μl)，在5min內(nèi)通過(guò)鼻淚腺消除，使恢復(fù)到正常淚液的體積(7.5μl)。這造成了80％的藥品損失，但這一消除途徑還沒(méi)對(duì)藥液的濃度產(chǎn)生很大的影響。隨即的淚液的產(chǎn)生(O.66μl／min)和稀釋?zhuān)顾幤返臐舛认陆?/p>

鼻淚腺是藥品劑量損失的重要途徑。75％的藥品從此途徑在使用后的5min內(nèi)損失。由于鼻淚腺的損失(部分藥品可通過(guò)鼻淚腺，進(jìn)入鼻腔而被鼻粘膜吸取)，眼生物運(yùn)用度減少了71％。僅有1.2％使用藥品被吸取。

四、影響眼生物運(yùn)用度的因素1.劑量損失：由于眼部的容量有限，在使用時(shí)會(huì)使90％以上的劑量損失

2.淚液的稀釋作用：藥品在前角膜區(qū)被淚液稀釋?zhuān)捎跍I液的持續(xù)流出，而使眼局部用藥大量損失

3.鼻淚腺的消除作用：一部分藥品通過(guò)鼻淚腺通道，從眼角膜前區(qū)消除

4.淚液中的某些物質(zhì)與藥品互相作用：淚液中的某些物質(zhì)，如蛋白質(zhì)，可與藥品產(chǎn)生互相作用，而減少藥效

5.藥品在眼組織中的吸取：藥品進(jìn)入眼部各組織中，特別是角膜和結(jié)膜會(huì)產(chǎn)生吸取。藥品在這些組織中的吸取程度是決定其生物運(yùn)用度的重要因素之一

五、眼粘膜吸取增進(jìn)劑

BL-9、Brij-78等聚氧乙烯醚非離子表面活性劑及烷基多糖在0.5％或低于0.5％時(shí)能增進(jìn)肽類(lèi)藥品的眼部吸取，且沒(méi)有刺激性。在烷基糖苷中，含有12～14碳鏈的麥芽糖衍生物活性最強(qiáng)。慣用局部眼藥劑型：滴眼液最慣用的眼藥劑型，方便、舒適

原則滴眼液30~50μL/滴結(jié)膜囊容量最多10μL淚液的更新16%/min如何科學(xué)地滴眼藥？六、慣用局部眼藥劑型1.滴眼藥（1）普通滴入下方結(jié)膜囊內(nèi)（但患者普通是滴在角膜上，患眼對(duì)著眼藥滴）

（2）再滴眼藥的最短間隔為5分鐘（增進(jìn)藥液的眼部吸取而又不被沖溢出眼外）

（3）滴藥后按壓鼻淚道以及閉瞼數(shù)分鐘（能夠減少淚道的唧筒排泄作用，增加眼部吸取和減少全身吸取）

2.眼膏（油膏）

（1）明顯增加脂溶性藥品在眼部的吸?。ㄒ苑彩苛?、羊毛脂和礦物油作為基質(zhì)；增加眼藥與眼