藥物合成及操控-?；磻?yīng)（藥物合成技術(shù)課件）

Friedel-Crafts?；磻?yīng)碳原子上的酰化反應(yīng)

在芳烴、烯胺、活性亞甲基化合物等的碳原子上也可引入羰基，從而得到醛、酮類化合物，且有機(jī)物的碳架發(fā)生了變化。

芳烴的C-?；瘜儆谟H電取代反應(yīng)

烯胺、活性亞甲基化合物的C-?；匀粚儆谟H核反應(yīng)。Friedel-Crafts?；磻?yīng)芳烴的C-酰化

芳烴經(jīng)碳?；梢灾频梅纪头既?。芳烴的碳?；磻?yīng)包括：直接引入?；腇riedel-Crafts酰化反應(yīng)，間接引入酰基的Hoesch反應(yīng)、Vilsmeier反應(yīng)、Gattermann反應(yīng)以及Reimer-Tiemann反應(yīng)。Friedel-Crafts酰化反應(yīng)Friedel-Crafts?；磻?yīng)在三氯化鋁或其他Lewis酸（或質(zhì)子酸）催化下，?；瘎┡c芳烴發(fā)生芳環(huán)上的親電取代，生成芳酮的反應(yīng)。反應(yīng)機(jī)理：

酰化劑：酰鹵、酸酐、羧酸酯、羧酸Friedel-Crafts酰化反應(yīng)（1）反應(yīng)機(jī)理催化劑與?；瘎┳饔茫甚；颊x子活性中間體，?；颊x子進(jìn)攻芳環(huán)上電子云密度較大的位置，取代該位置上的氫，生成芳酮。實(shí)例：酸酐?；瘎〧riedel-Crafts?；磻?yīng)（2）主要影響因素①酰化劑酰鹵和酸酐是最常用的?；瘎｛u中最常用的是酰氯。1）脂肪族酰氯中烴基結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)的影響較大。

Friedel-Crafts?；磻?yīng)

實(shí)例酰基的α位為叔碳原子時(shí)，受AlCl3的作用容易脫羰基形成叔碳正離子，因而主要得到烴化產(chǎn)物。Friedel-Crafts酰化反應(yīng)

2）當(dāng)用α，β-不飽和脂肪酰氯與芳烴反應(yīng)時(shí)，要嚴(yán)格控制反應(yīng)條件，否則因分子中存在烯鍵，在AlCl3的催化下可進(jìn)一步發(fā)生分子內(nèi)烴化反應(yīng)而環(huán)合。教材實(shí)例：對(duì)甲氧基甲苯與α，β-不飽和丁烯酰氯在過量AlCl3存在下加熱可得下列混合物。Friedel-Crafts酰化反應(yīng)

3）常用的酸酐多為二元酸酐，如丁二酸酐、順丁烯二酸酐、鄰苯二甲酸酐及它們的衍生物。教材實(shí)例：利尿藥氯噻酮（Chlortalidone）中間體（41）的合成。Friedel-Crafts酰化反應(yīng)

4）混合酸酐（RCOOCORˊ）可作芳烴的C-?；噭┙滩膶?shí)例：羧酸與磺酸的混合酸酐，特別是用三氟甲磺酸的混合酸酐，是一個(gè)很活潑的酰化劑，可以在沒有催化劑存在下很溫和地進(jìn)行酰化。Friedel-Crafts酰化反應(yīng)

5）羧酸直接作?；瘎?dāng)羧酸的烴基中有芳基取代時(shí)，可以進(jìn)行分子內(nèi)酰化得芳酮衍生物。Friedel-Crafts酰化反應(yīng)②被?；锝Y(jié)構(gòu)Friedel-Crafts酰化反應(yīng)是親電取代反應(yīng)，遵循芳環(huán)親電取代反應(yīng)的規(guī)律。1）當(dāng)芳環(huán)上含有給電子基時(shí)，反應(yīng)容易進(jìn)行。2）芳環(huán)上有吸電子基時(shí)，使C-酰化反應(yīng)難以進(jìn)行。3）芳環(huán)上?；膬蓚?cè)都具有給電子基，可抵消?；奈娮幼饔茫@樣可引入第二個(gè)?；?。Friedel-Crafts酰化反應(yīng)實(shí)例：1，3，5-三甲苯上可以引入第二個(gè)?；＃?）多π電子芳雜環(huán)如呋喃、噻吩、吡咯等易于發(fā)生環(huán)上?；；话闳〈讦廖簧希廖槐徽紩r(shí)，可以取代β位。Friedel-Crafts?；磻?yīng)③催化劑

1）常用的催化劑：AlCl3、BF3、SnCl4、ZnCl2等Lewis酸、液體HF、多聚磷酸、H2SO4、H3BO3等質(zhì)子酸。

2）催化劑的選擇：酰氯、酸酐為?；瘎r(shí)多選用Lewis酸；以羧酸為?；噭r(shí)則多選用質(zhì)子酸為催化劑。

Lewis酸中以無水AlCl3最為常用，對(duì)于某些易于分解的芳雜環(huán)如呋喃、噻吩、吡咯等等的酰化宜選用活性較小的BF3或SnCl4等弱催化劑。Friedel-Crafts酰化反應(yīng)

實(shí)例：抗生素頭孢噻吩（Cefalotin）中間體（42）的合成。

4)新型催化劑

新型三氟甲磺酸鹽催化劑：CuOTf、Cu(OTf)2、Hf(OTf)4、ReBr(CO)5、Bi(OTf)3、Ln(OTf)3-LiClO4、In(OTf)3。Friedel-Crafts?；磻?yīng)④溶劑

C-酰化生成的芳酮與AlCl3的絡(luò)合物大都是粘稠的液體或固體，所以在反應(yīng)中常需加入溶劑。常用的溶劑：二硫化碳、硝基苯、石油醚、四氯乙烷、二氯乙烷。Friedel-Crafts?；磻?yīng)

實(shí)例用鄰苯二甲酸酐對(duì)萘進(jìn)行酰化時(shí)，用苯作溶劑總收率可達(dá)87～91%，用硝基苯作溶劑則下降到28%，用二硫化碳則僅為15～18%。

Friedel-Crafts?；磻?yīng)醋酸正丁酯的制備一.學(xué)習(xí)任務(wù)運(yùn)用酯化合成技術(shù)完成正丁酯的合成生產(chǎn)；訓(xùn)練使用分水器進(jìn)行共沸蒸餾脫水操作；完成正丁酯粗品的萃取、洗滌、蒸餾等純化操作過程。醋酸正丁酯的制備乙酸正丁酯的制備：酯化反應(yīng)是可逆的，為了使反應(yīng)向有利于生成酯的正方向移動(dòng)，通常采用過量的羧酸或醇，或者除去反應(yīng)中生成的酯或水，或者二者同時(shí)采用。本反應(yīng)就是利用加入過量的乙酸，以及用分水器除去反應(yīng)中生成的水，從而提高反應(yīng)產(chǎn)率。二.知識(shí)基礎(chǔ)醋酸正丁酯的制備合成裝置包括三個(gè)部分：反應(yīng)瓶、分水器、冷凝管。分水器的工作原理：反應(yīng)瓶中液體受熱反應(yīng)產(chǎn)生的共沸多組分蒸汽上升，經(jīng)過分水器到達(dá)球形冷凝管，蒸汽被冷卻后轉(zhuǎn)換成液體進(jìn)入分水器中，因液體中各組分的極性、密度不同，分水器中的液體形成分層。醋酸正丁酯的制備干燥是用來除去固體、氣體或液體中含有少量水分和少量有機(jī)溶劑雜質(zhì)的方法之一。干燥劑的使用：液體有機(jī)化含物的干燥：在液體有機(jī)化合物中加入一定量合適的干燥劑，在振蕩下使水被干燥劑吸收，然后靜置一段時(shí)間，最后將其與干燥劑分離。醋酸正丁酯的制備干燥劑的用量：一般干燥劑的用量為每10mL液體約需0.5～1.0g；操作中，一般靠觀察干燥劑的形態(tài)來判別干燥劑的用量是否合適。干燥操作：將液體置于錐形瓶中，取適量干燥劑放入液體中，塞好塞子，振搖片刻。如干燥劑附著瓶壁，相互粘結(jié)，則干燥劑量不夠；如干燥劑散落在瓶底，且干燥劑棱角清楚可辨，則表明用量已合適。加入足夠的干燥劑后，液體靜置一段時(shí)間，通過濾紙（或棉花）和漏斗過濾。醋酸正丁酯的制備三.合成裝置球形冷凝管圓底燒瓶（反應(yīng)瓶）分水器加熱套1cm水層有機(jī)層醋酸正丁酯的制備四.物理常數(shù)恒沸混合物沸點(diǎn)（℃）組成（重量%）乙酸正丁酯正丁醇水二元乙酸正丁酯-水90.772.9-27.1正丁醇-水93.0-55.544.5乙酸正丁酯-正丁醇117.632.867.2-三元乙酸正丁酯-正丁醇-水90.763.08.029.0中文名稱分子式分子量沸點(diǎn)熔點(diǎn)密度水中溶解度正丁醇C4H10O74.12117.3-89.50.817.1g/100mL乙酸C2H4O260.0511816.61.0492互溶乙酸正丁酯C6H12O2116.16126.1-780.88261.4g/100mL恒沸物，又稱共沸物，是指兩組分或多組分的液體混合物，在恒定壓力下沸騰時(shí)，其組分與沸點(diǎn)均保持不變。即此時(shí)沸騰產(chǎn)生的蒸汽與液體本身有著完全相同的組成。醋酸正丁酯的制備五.合成步驟100mL圓底燒瓶11.5mL正丁醇9.0mL冰乙酸2～3滴濃硫酸安裝分水器、回流冷凝管加熱回流約40min無水生成▲，反應(yīng)完成燒瓶需干燥2粒沸石反應(yīng)液分水器上層液體粗產(chǎn)物酯層水層酯層水層酯層水層干燥（無水MgSO4）蒸餾餾分10mL

H2O洗滌10mL

10%NaCO3洗滌10mL

H2O洗滌注意混合均勻分水器先要預(yù)先裝好水，水面離支管口1cm左右分水器水層的高度要維持不變，記錄分出的水量如何判斷無水生成？合并124～127℃過濾（棉花）各步操作所用到的玻璃儀器必須經(jīng)過干燥醋酸正丁酯的制備活性亞甲基化合物C-?；驶衔锏摩?位C-?；?/p>

反應(yīng)機(jī)理：活性亞甲基上的氫原子具有一定的酸性，在強(qiáng)堿作用下，可以在活性亞甲基的碳原子上引入酰基，得到β-二酮、β-酮酸酯等類化合物。

X、Y為吸電子取代基，如：—CORˊ、—COORˊ、—CN、—NO2等。活性亞甲基化合物C-?；?）反應(yīng)條件

催化劑：強(qiáng)堿，如NaOR、NaH、NaNH2或鎂在乙醇中（加少量的CCl4為活化劑）與活性亞甲基化合物反應(yīng)，生成乙氧基鎂鹽[EtOMg+C—H(COOEt)2]。酰化試劑：酰氯、酸酐、羧酸、酰基咪唑。惰性溶劑：乙醚、四氫呋喃、DMF、DMSO。活性亞甲基化合物C-?；?/p>

（2）應(yīng)用利用此反應(yīng)在活性亞甲基上引入酰基，再經(jīng)適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)化，可以制備β-二酮、β-酮酸酯、結(jié)構(gòu)特殊的酮等類化合物。

實(shí)例：乙酰乙酸乙酯與酰氯作用得二酰基取代的乙酸酯，如果將此二酸酯在水溶液中加熱回流，可選擇性地脫去乙氧羰基，得1，3-二酮；如果在氯化銨水溶液中反應(yīng)，則可使含碳少的?；ㄍǔＪ且阴；┍贿x擇性地脫去，得β-酮酸酯?；钚詠喖谆衔顲-酰化

活性亞甲基化合物C-?；瘜?shí)例2：制備用其他方法不易制得的酮類化合物?；钚詠喖谆衔顲-?；g接引入酰基的C-?；?.Hoesch反應(yīng)

腈類化合物與氯化氫在Lewis酸ZnCl2催化下，與含羥基或烷氧基的芳烴進(jìn)行反應(yīng)，可生成相應(yīng)的酮亞胺，再經(jīng)水解得含羥基或烷氧基的芳香酮。反應(yīng)以腈為酰基化試劑，間接地在芳環(huán)上引入酰基，是合成酚或酚醚類芳酮的一個(gè)重要方法。

間接引入?；腃-酰化（1）反應(yīng)機(jī)理：腈化物首先與氯化氫結(jié)合，在無水氯化鋅的催化下，形成具有碳正離子活性的中間體，向苯環(huán)做親電進(jìn)攻，經(jīng)σ-絡(luò)合物轉(zhuǎn)化為酮亞胺，再經(jīng)水解得芳酮。間接引入?；腃-酰化（2）反應(yīng)應(yīng)用：用于由間苯二酚、間苯三酚、酚醚以及某些雜環(huán)（如吡咯）等，制備相應(yīng)的酰化產(chǎn)物。（3）催化劑：無水氯化鋅、三氯化鋁、三氯化鐵。（4）溶劑：無水乙醚、冰醋酸、氯仿-乙醚、丙酮、氯苯。（5）溫度：低溫。間接引入?；腃-酰化2.Gattermann及Gattermann-Koch反應(yīng)（1）Gattermann反應(yīng)①反應(yīng)機(jī)理以氰化氫和氯化氫為?；瘎然\或三氯化鋁為催化劑，在芳環(huán)上引入了一個(gè)甲酰基。

②應(yīng)用用于烷基苯、酚、酚醚及某些雜環(huán)如吡咯、吲哚等的甲?；ｉg接引入?；腃-酰化

③實(shí)例

為避免使用有劇烈毒性的氰化氫，改用無水Zn(CN)2和HCl來代替氰化氫和氯化氫，這樣可在反應(yīng)中慢慢釋放氰化氫，使反應(yīng)更為順利。間接引入?；腃-?；?）Gattermann-Koch反應(yīng)①反應(yīng)機(jī)理：用AlCl3和氯化亞酮為催化劑，在芳烴中通入一氧化碳和氯化氫，使芳烴上引入甲酰基。②應(yīng)用：用于烷基苯、烷基聯(lián)苯等具有推電子烷基的芳醛的合成。間接引入酰基的C-?；鄯磻?yīng)條件

1）催化劑：AlCl3（主要催化劑），CuCl2、NiCl2、CoCl2、TiCl4（輔助催化劑）。

2）壓力：常壓，收率在30~50%之間；加壓，收率80~90%。

3）溫度：25~30℃為宜。間接引入酰基的C-?；?.Vilsmeier反應(yīng)

①以氮取代的甲酰胺為甲酰化劑，在三氯氧磷作用下，在芳環(huán)及芳雜環(huán)上引入甲?；姆磻?yīng)。②反應(yīng)機(jī)理：N-取代的甲酰胺先與三氯氧磷生成加成物，然后進(jìn)一步離解為具有碳正離子的活性中間體，再對(duì)芳環(huán)進(jìn)行親電取代反應(yīng)，生成α-氯胺后很快水解成醛。③應(yīng)用：在N，N-二烷基苯胺、酚類、酚醚及多環(huán)芳烴等較活潑的芳香族化合物的芳環(huán)上引入甲?；淖畛Ｓ梅椒āｉg接引入?；腃-酰化4.Reimer-Tiemann反應(yīng)①酚與氯仿及堿液反應(yīng)生成芳醛的反應(yīng)。②反應(yīng)機(jī)理：氯仿與堿在加熱時(shí)發(fā)生消除反應(yīng)得二氯碳烯(:CCl2，二氯卡賓)，其化學(xué)性質(zhì)活潑，可作為親電試劑進(jìn)攻酚負(fù)離子，后經(jīng)脫質(zhì)子，水解得芳醛。間接引入酰基的C-?；?/p>

③應(yīng)用用于酚類和某些雜環(huán)類化合物如吡咯，吲哚的甲?；＜柞；饕M(jìn)入羥基的鄰位，也有少量對(duì)位產(chǎn)物。間接引入?；腃-?；?/p>

④反應(yīng)特點(diǎn)：原料易得、操作方便、未作用的酚可以回收、用于中間體的合成。間接引入?；腃-酰化用酸酐的N-?；磻?yīng)酸酐為酰化劑

酸酐是活性較強(qiáng)的?；瘎捎糜诟鞣N結(jié)構(gòu)的胺的?；７磻?yīng)機(jī)理：

反應(yīng)特點(diǎn)：不可逆反應(yīng)。用酸酐的N-酰化反應(yīng)1.反應(yīng)條件及催化劑最常用的酸酐——乙酸酐（?；钚暂^高）1）被酰化的胺和?；a(chǎn)物熔點(diǎn)不太高，在乙?；瘯r(shí)可不另加溶劑；2）被?；陌泛王；a(chǎn)物熔點(diǎn)較高，就需要另外加苯、甲苯、二甲苯或氯仿等非水溶性惰性有機(jī)溶劑；3）被酰化的胺和?；a(chǎn)物易溶于水，而乙?；乃俣缺纫宜狒乃馑俣瓤斓亩啵谝阴；磻?yīng)可以在水介質(zhì)中進(jìn)行。用酸酐的N-?；磻?yīng)

4）用酸酐為酰化試劑可用酸或堿催化，反應(yīng)過程中有酸生成，可自動(dòng)催化。某些難于酰化的氨基化合物可加入硫酸、磷酸、高氯酸以加速反應(yīng)。

實(shí)例：用酸酐的N-酰化反應(yīng)2.應(yīng)用①普通的的酸酐用于較難?；陌酚盟狒腘-酰化反應(yīng)②環(huán)狀的酸酐為?；瘎r(shí)，在低溫下常生成單?；铮邷貏t可得雙?；?，從而制得二酰亞胺類化合物。用酸酐的N-酰化反應(yīng)3.混合酸酐某些難以制備的酸酐，可以制成混合酸酐以提高其酰化能力。（1）羧酸-磺酸混合酸酐①合成機(jī)理：用固體碳酸鉀為堿、親油性季銨鹽為相轉(zhuǎn)移催化劑，使羧酸與磺酰氯作用產(chǎn)生混合酸酐，此混合酸酐不經(jīng)分離可直接與胺反應(yīng)制得酰胺。用酸酐的N-?；磻?yīng)②應(yīng)用β-內(nèi)酰胺類抗生素的合成中③缺點(diǎn)易產(chǎn)生消旋化副反應(yīng)，不適用于肽類化合物的合成。用酸酐的N-酰化反應(yīng)（2）羧酸-磷酸混合酸酐①合成機(jī)理羧酸與磷酸衍生動(dòng)物形成的混合酸酐具有很高的反應(yīng)活性，很容易與胺反應(yīng)生成酰胺。②應(yīng)用肽類化合物及β-內(nèi)酰胺類抗生素的合成。

用酸酐的N-酰化反應(yīng)③常用化合物氯（溴）代磷酸二乙酯（36）、二苯基磷酰氯（DPP-Cl,37）、氰代磷酸二乙酯（DEPC,29）、疊氮化磷酸二乙酯（DPPA,38）、磷酸酯（BOP-Cl，39）。

(36)

(DPP-Cl,37)(DEPC,29)(DPPA,38)

(BOP-Cl,39)用酸酐的N-?；磻?yīng)用酸酐的0-?；磻?yīng)酸酐?；瘎┧狒菑?qiáng)酰化劑，可用于各種結(jié)構(gòu)的醇和酚的酰化，包括一般酯化法難于反應(yīng)的酚類化合物及空間位阻較大的叔醇。反應(yīng)機(jī)理：反應(yīng)特點(diǎn)：不可逆用酸酐的0-?；磻?yīng)1.主要影響因素（1）催化劑

①酸性催化劑——硫酸、氯化鋅、三氟化硼、二氯化鈷、三氯化鈰、對(duì)甲苯磺酸等

②堿性催化劑——吡啶、三乙胺、喹啉、N，N-二甲基苯胺等胺類，以及無水醋酸鈉。酸催化的活性一般大于堿催化；在具體反應(yīng)中，選用哪種催化劑，要根據(jù)羥基的親核性、位阻的大小及反應(yīng)條件等來決定。用酸酐的0-酰化反應(yīng)

實(shí)例：在下列反應(yīng)中（23）的17-β位羥基位阻較大、活性低，所以選用活性較強(qiáng)的催化劑TsOH。用酸酐的0-酰化反應(yīng)有位阻的醇羥基?；瘎?PhCO)2OAc2O(CH3CH2CO)2OAc2OAc2O催化劑P(MeNCH2CH2)3NDMAPDMAP/Et3NPPY/Et3NPPY/Et3N收率%9995949286有位阻的醇羥基的酰化用酸酐的0-?；磻?yīng)（2）溶劑及其他常用的溶劑有苯、甲苯、硝基苯、石油醚等。①用酸酐作酰化劑時(shí)，如果反應(yīng)進(jìn)行的比較平穩(wěn)，可不用溶劑，或用與酸酐對(duì)應(yīng)的羧酸為溶劑。②若反應(yīng)過于激烈，不易控制，可考慮加入一些惰性溶劑。③由于酸酐遇水分解，使其酰化活性大大降低，生成的酯也會(huì)因水的存在而分解，所以該反應(yīng)應(yīng)嚴(yán)格控制反應(yīng)體系中的水分。用酸酐的0-酰化反應(yīng)2.應(yīng)用酸酐作為?；噭?，由于其活性高，常用于反應(yīng)困難、位阻大的醇以及酚羥基的?；３Ｓ玫乃狒捍姿狒?、丙酸酐、丁二酸酐、鄰苯二甲酸酐等。

用酸酐的0-?；磻?yīng)實(shí)例解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林（Aspirin，24）、鎮(zhèn)痛藥阿法羅定（安那度而，Alphaprodine,25）等都是由酸酐進(jìn)行?；谩Ｓ盟狒?-?；磻?yīng)混合酸酐及其應(yīng)用

混合酸酐由某些位阻大的羧酸與一些試劑作用制得，具有反應(yīng)活性更強(qiáng)和應(yīng)用范圍廣的特點(diǎn)，所以利用混合酸酐比用單一酸酐進(jìn)行酰化更有實(shí)用價(jià)值。在使用混合酸酐時(shí)，為使所期望的?；l(fā)生轉(zhuǎn)移，應(yīng)考慮兩點(diǎn)：①通過增大位阻或增大離去能力，以防止不期望的酰基發(fā)生轉(zhuǎn)移；②允許兩個(gè)羰基發(fā)生可逆性進(jìn)攻。用酸酐的0-?；磻?yīng)（1）羧酸-三氟乙酐混合酸酐①混合酸酐形成和酰化機(jī)理讓羧酸先與三氟乙酐反應(yīng)形成混合酸酐，之后再與醇反應(yīng)而得羧酸酯。用酸酐的0-?；磻?yīng)

②適用范圍適用于位阻大的羧酸的酰化；對(duì)于某些位阻小的羧酸，也可先使羧酸與醇混合后再加入三氟乙酐；對(duì)于某些酸敏性的物質(zhì)則不宜采用此法。

③實(shí)例用酸酐的0-?；磻?yīng)（2）羧酸-磺酸混合酸酐①合成機(jī)理羧酸與磺酰氯在吡啶中作用可形成羧酸-磺酸混合酸酐。②適用范圍適對(duì)酸敏感的醇如叔醇、丙烯醇、丙炔醇等。③教材實(shí)例用酸酐的0-?；磻?yīng)（4）羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐①合成機(jī)理使結(jié)構(gòu)復(fù)雜的羧酸與含有多個(gè)吸電子取代基的苯甲酰氯作用，先形成混合酸酐，然后再與醇反應(yīng)得酯。②適用范圍大環(huán)內(nèi)酯合成。用酸酐的0-酰化反應(yīng)用羧酸的N-?；磻?yīng)氮原子上的酰化

N-?；苽漉０奉惢衔锏闹匾椒?。胺類被?；囊话慊钚砸?guī)律：伯胺>仲胺，位阻小的胺>位阻大的胺，脂肪胺>芳香胺。對(duì)于活潑的胺，可以采用弱的酰化試劑；對(duì)于不活潑的胺，則需用活性高的?；噭Ｓ敏人岬腘-?；磻?yīng)一、羧酸為?；噭?/p>

機(jī)理：用羧酸的N-酰化是一個(gè)可逆過程，首先生成銨鹽，然后脫水生成酰胺。

特點(diǎn)：可逆反應(yīng)為了加快反應(yīng)促使平衡向生成物的方向移動(dòng)，則需要加入催化劑，并不斷蒸出生成的水。用羧酸的N-?；磻?yīng)1．配料比與操作方法

（1）脫水方法

①高溫熔融脫水酰化法1）適用范圍：穩(wěn)定銨鹽的脫水。2）教材實(shí)例：向冰醋酸中通入氨氣生成乙酸銨，然后逐漸加熱到180～220℃進(jìn)行脫水，即得乙酰胺。用同樣的方法可制得丙酰胺。用羧酸的N-?；磻?yīng)

②反應(yīng)精餾脫水法1）適用范圍：主要用于乙酸與芳胺的N-酰化。2）教材實(shí)例：將乙酸和苯胺加熱至沸騰，用蒸餾法先蒸出含水乙酸，然后減壓蒸出多余的乙酸，即可得N-乙酰苯胺。③溶劑共沸脫水法適用范圍：用于甲酸（沸點(diǎn)100.8℃）與芳胺的N-酰化反應(yīng)。以上方法，大多在較高溫度下進(jìn)行，因此，不適合熱敏性酸或胺。用羧酸的N-酰化反應(yīng)2.催化劑

①對(duì)于活性較強(qiáng)的胺類，為了加速反應(yīng)，可加入少量的強(qiáng)酸作催化劑。②對(duì)于活性弱的胺類、熱敏性的酸或胺類，可加入縮合劑以提高反應(yīng)活性。1）常用縮合劑：DCC、DIC2）教材實(shí)例：DCC是一個(gè)良好的脫水劑，以DCC作脫水劑用羧酸直接酰化，條件溫和，收率高，在復(fù)雜結(jié)構(gòu)的酰胺、半合成抗生素及多肽的合成中有較多的應(yīng)用。用羧酸的N-?；磻?yīng)

實(shí)例——半合成β-內(nèi)酰胺類抗生素用DCC為縮合劑，合成內(nèi)酰胺小環(huán)，產(chǎn)物（27）是青霉素V的中間體；也可用于側(cè)鏈酸和母核（如6-氨基青霉烷酸，簡(jiǎn)稱6-APA或7-氨基頭飽霉烷酸，簡(jiǎn)稱7-ACA）反應(yīng)，在母環(huán)的氨基上引入側(cè)鏈，從而得到一系列的β-內(nèi)酰胺類抗生素。用羧酸的N-酰化反應(yīng)

3）新型縮合劑多聚磷酸（28）、氰代磷酸二乙酯（29）、苯并三唑基磷酸二乙酯（30）等多種含磷試劑。用羧酸的N-酰化反應(yīng)用羧酸的0-?；磻?yīng)氧原子上的酰化醇或酚分子中的羥基氫原子被?；〈甚ィ址Q酯化反應(yīng)。醇的O-酰化一般規(guī)律：

伯醇易于反應(yīng)，仲醇次之，叔醇最難?；７恿u基：受芳環(huán)的影響羥基氧原子親核性降低，酰化比醇難。常用的酰化劑：羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯。用羧酸的0-?；磻?yīng)羧酸為酰化劑在有機(jī)物分子中的氧、氮、碳、硫等原子上引入酰基的反應(yīng)。酰化反應(yīng)通式：反應(yīng)特點(diǎn)：可逆。如何加速反應(yīng)，提高收率？用羧酸的0-酰化反應(yīng)1．反應(yīng)溫度和催化劑酯化反應(yīng)中，溫度每升高10℃，速度可增加一倍。高沸點(diǎn)的醇和酸，還需加催化劑。用羧酸的0-酰化反應(yīng)（1）酯化反應(yīng)常用的催化劑①質(zhì)子酸——濃硫酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸等②Lewis酸——BF3、AlCl3、ZnCl2用羧酸的0-?；磻?yīng)③強(qiáng)酸型離子交換樹脂1）快速，條件溫和，選擇性好，收率高；2）產(chǎn)物后處理簡(jiǎn)單，無需中和及水洗，廢水排放少；3）樹脂循環(huán)使用，連續(xù)化生產(chǎn)；

教材實(shí)例：醋酸甲酯的制備，在同樣配比條件下，用對(duì)甲苯磺酸為催化劑反應(yīng)14小時(shí)，收率為82%，而在離子交換樹脂及硫酸鈣干燥劑存在下，反應(yīng)僅10分鐘，收率即可達(dá)94%。用羧酸的0-酰化反應(yīng)④二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）及其類似物為脫水劑——良好的?；撍畡?。

催化原理：在過量酸或有機(jī)堿催化下進(jìn)行，先與羧酸作用產(chǎn)生具有較大酰化活性的中間體與酸酐，然后中間體及酸酐再與醇作用生成酯。用羧酸的0-?；磻?yīng)2．反應(yīng)物結(jié)構(gòu)

反應(yīng)物結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)的影響——主要取決于電性因素與位阻因素。

酯化反應(yīng)的實(shí)質(zhì)——被?；铮ù蓟蚍樱?duì)酰化試劑（羧酸）進(jìn)行的親核反應(yīng)。用羧酸的0-酰化反應(yīng)反應(yīng)物性質(zhì)結(jié)構(gòu)基本規(guī)律被?；铮ù挤樱┝u基的親核性越強(qiáng)、位阻越小，反應(yīng)越容易；反之，則反應(yīng)困難。伯醇>仲醇>叔醇；芐醇、烯丙醇酯化較難；酚羥基酯化比醇難酰化試劑（羧酸）羧酸（RCOOH），其羰基碳原子親電性越強(qiáng)、位阻越小，反應(yīng)越容易；反之，則反應(yīng)困難。直鏈脂肪羧酸>側(cè)鏈羧酸；肪族羧酸>芳香族羧酸；芳香族羧酸：空間位阻；鄰對(duì)位取代基。(對(duì)硝基苯甲酸>苯甲酸>鄰硝基苯甲酸)用羧酸的0-酰化反應(yīng)如：鹽酸普魯卡因中間體的合成反應(yīng)用羧酸的0-?；磻?yīng)對(duì)于醇或酚，其羥基的親核性越強(qiáng)、位阻越小，反應(yīng)越容易。伯醇由于其位阻小、親核性強(qiáng)而最易于反應(yīng)，仲醇次之，叔醇難于反應(yīng)。芐醇和烯丙醇其酯化比醇難。用羧酸的0-?；磻?yīng)對(duì)于羧酸（RCOOH），其羰基碳原子的親電性越強(qiáng)、位阻越小，反應(yīng)越容易。甲酸及其他直鏈脂肪族羧酸由于位阻小、親電性強(qiáng)而較易反應(yīng).具有側(cè)鏈的羧酸次之，側(cè)鏈越多，反應(yīng)就越困難。芳香族羧酸，由于空間位阻的影響更為突出，所以，一般比脂肪族羧酸活性小。用羧酸的0-酰化反應(yīng)3．配料比及操作特點(diǎn)酯化反應(yīng)是一可逆平衡反應(yīng)，要想提高產(chǎn)物的收率，必須設(shè)法打破平衡，使反應(yīng)向生成酯的方向移動(dòng)。打破平衡的方法：（1）增大反應(yīng)物（醇或酸）的配比；（2）不斷將反應(yīng)生成的水或酯從反應(yīng)系統(tǒng)中除去。用羧酸的0-?；磻?yīng)①除酯——若反應(yīng)生成的酯的沸點(diǎn)比醇、酸、水低時(shí)，可將生成的酯蒸餾得到。②除水——藥物合成中，得到的酯往往分子量大、沸點(diǎn)高。所以，將水蒸餾除去的方法應(yīng)用更普遍。（如醋酸正丁酯合成；工業(yè)上雌激素雌二醇戊酸酯的合成等等。）用羧酸的0-?；磻?yīng)1）加脫水劑：如濃硫酸、無水氯化鈣、無水硫酸酮等，方法簡(jiǎn)單。2）蒸餾除水：可直接加熱、導(dǎo)入熱的惰性氣體、減壓蒸餾等方法。3）共沸脫水：利用某些溶劑能與水形成具有較低共沸點(diǎn)的二元或三元共沸混合物，通過蒸餾把水除去。（產(chǎn)品純度好、收率高，廣泛用）。用羧酸的0-酰化反應(yīng)共沸脫水法對(duì)溶劑的要求：（1）共沸點(diǎn)應(yīng)低于100℃；（2）共沸物中含水量盡可能高一些；（3）溶劑和水的溶解度盡可能小，共沸物冷凝后可分成水層和有機(jī)層兩相。常用的有機(jī)溶劑有苯、甲苯、二甲苯等。如局麻藥鹽酸普魯卡因中間體及鎮(zhèn)痛藥鹽酸哌替啶等合成均有應(yīng)用。用羧酸的0-?；磻?yīng)用羧酸酯的0-酰化反應(yīng)羧酸酯?；瘎?/p>

羧酸酯可與醇、羧酸或酯分子中的烷氧基或?；M(jìn)行交換，實(shí)現(xiàn)由一種酯向另一種酯的轉(zhuǎn)化，合成酯的重要方法。方法：

反應(yīng)特點(diǎn)：可逆；以第一種方式（也稱酯的醇解反應(yīng)）應(yīng)用最廣。用羧酸酯的0-?；磻?yīng)影響因素（1）反應(yīng)物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)一般常用過量的醇，并將反應(yīng)生成的醇不斷蒸出；生成的醇RˊOH應(yīng)易于蒸餾除去，以打破平衡；參加反應(yīng)的醇RˊˊOH應(yīng)具有較高的沸點(diǎn)，以便留在反應(yīng)體系中，即以沸點(diǎn)較高的醇置換出酯分子中沸點(diǎn)較低的醇。用羧酸酯的0-?；磻?yīng)（2）催化劑

①酸催化劑——硫酸、對(duì)甲苯磺酸、等質(zhì)子酸，或Lewis酸等。②堿催化劑——醇鈉、醇鹽，或胺類等。

條件：參加反應(yīng)的醇含有對(duì)酸敏感的官能團(tuán)（如含堿性基團(tuán)的醇、叔醇等），則應(yīng)采用堿性催化劑。用羧酸酯的0-酰化反應(yīng)酯交換反應(yīng)特點(diǎn)①反應(yīng)條件溫和；②利用減壓迅速將生成的醇除去，操作簡(jiǎn)便，溫度也較低；③適合于熱敏性或反應(yīng)活性較小的羧酸，以及溶解度較小或結(jié)構(gòu)復(fù)雜的醇等化合物。用羧酸酯的0-酰化反應(yīng)活性脂及其應(yīng)用

為了增加酯的?；芰Γ瑪U(kuò)大其應(yīng)用范圍，近年來開發(fā)了許多酰化能力比較強(qiáng)的活性羧酸酯為?；瘎Ｖ苽浠钚怎r(shí)主要考慮增加酯分子中離去基團(tuán)的穩(wěn)定性，以促使其離去。在合成復(fù)雜的化合物如肽、大環(huán)內(nèi)酯等天然化合物時(shí)，較多使用活性酯為酰化劑。用羧酸酯的0-酰化反應(yīng)常用的活性酯（1）羧酸硫醇酯①合成機(jī)理將羧酸與2，2-二吡啶