克賽在妊娠合并癥中的應(yīng)用1

克賽在妊娠合并癥疾病的應(yīng)用(yìngyòng)病例交流第一頁，共三十四頁。妊娠期生理特點(diǎn)妊娠期可以合并或并發(fā)任何內(nèi)外了疾病如心臟疾病、腎臟疾病、肝臟疾病或糖尿病、高血壓、自身免疫性等疾??；合并癥可以影響孕婦及胎兒；疊加疾病增加診斷與治療的復(fù)雜性；妊娠期血液(xuèyè)處于高凝狀態(tài)；第二頁，共三十四頁。成功(chénggōng)妊娠的維持Thl型細(xì)胞因子與Th2型細(xì)胞因子處于平衡Thl型細(xì)胞因子：抑制胚胎著床、滋養(yǎng)(zīyǎng)細(xì)胞生長，導(dǎo)致流產(chǎn)、習(xí)慣性流產(chǎn)的發(fā)生Th2型細(xì)胞因子：抑制Thl型細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫應(yīng)答第三頁，共三十四頁。Th1/Th2Th1細(xì)胞因子TNF-α

IFN-γ

IL-2IL-12Th2細(xì)胞因子IL-4IL-5

IL-6IL-10IL-13Wegmann等認(rèn)為，成功妊娠是Th2型的免疫(miǎnyì)現(xiàn)象。正常妊娠---在母胎接觸面，Th2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生抑制Th1型應(yīng)答。第四頁，共三十四頁。胚胎免疫排斥(páichì)途徑Th1介導(dǎo)：促進(jìn)胚胎供血的血管系統(tǒng)的凝血，從而降低胚胎的血供；NK細(xì)胞介導(dǎo)：經(jīng)IFN-γ、IL-2刺激轉(zhuǎn)化為LAK細(xì)胞--淋巴因子激活的殺傷(shāshāng)細(xì)胞，有更為強(qiáng)大的殺傷作用；第五頁，共三十四頁。胚胎免疫排斥(páichì)途徑——Th1介導(dǎo)

流產(chǎn)(liúchǎn)Th1免疫應(yīng)答為主Th1細(xì)胞因子觸發(fā)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)血管自主性截?cái)嗉せ頛AK細(xì)胞凝血因子Ⅱa

—凝血—血管炎—胚胎血供第六頁，共三十四頁。低分子(fēnzǐ)肝素低分子肝素是一種低分子量的肝素，由普通肝素解聚而成，是一種新型抗凝血酶Ⅲ依賴性抗血栓形成藥，具有明顯抗血栓形成作用及弱抗凝作用，不影響血小板的聚集和纖維蛋白原與血小板的結(jié)合，在發(fā)揮抗栓作用同時(shí)出血可能性很小，皮下注射后能形成有限的血漿濃度，發(fā)揮其降低高凝狀態(tài)的抗血栓形成的作用；優(yōu)點(diǎn)：與普通肝素相比其生物(shēngwù)利用度高，半衰期長，安全性高，出血及血小板減少等并發(fā)癥發(fā)生率低，給藥方便，不需要特殊監(jiān)測；臨床應(yīng)用：臨床上被廣泛應(yīng)用于預(yù)防、治療靜脈血栓栓塞及急性冠脈綜合征第七頁，共三十四頁。低分子(fēnzǐ)肝素與普通肝素的對(duì)比SilviaD'Ippolito.LowMolecularWeightHeparininObstetricCare:AReviewoftheLiterature.ReproductiveSciences201118:602-613第八頁，共三十四頁。低分子(fēnzǐ)肝素在產(chǎn)科中的應(yīng)用SilviaD'Ippolito.LowMolecularWeightHeparininObstetricCare:AReviewoftheLiterature.ReproductiveSciences201118:602-613第九頁，共三十四頁。妊娠合并(hébìng)系統(tǒng)性紅斑狼瘡我院妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡46例產(chǎn)婦(chǎnfù)1例死亡胎兒丟失13例早產(chǎn)10例FGR13例近幾年抗凝治療在妊娠期不斷被認(rèn)識(shí)與使用第十頁，共三十四頁。病例(bìnglì)一確診SLE8年，停經(jīng)32+2周，腹痛、陰道流血11月3日入院強(qiáng)的松及MTX治療1年后口服強(qiáng)的松（10mgQd)治療，確診妊娠口服甲潑龍（8mgQd)至今(zhìjīn)，并定期復(fù)查抗心磷脂抗體、抗核抗體、ds-DNA、凝血功能、D-二聚體、補(bǔ)體三項(xiàng)等系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)檢查；診斷“G1P0孕32+2周LOA單活胎、SLE、先兆早產(chǎn)”入院后給予安胎并使用甲潑龍（8mgQd)與克賽0.4ml（40mg、4000U）qd，兩周后出院.妊娠36周外地自然分娩第十一頁，共三十四頁。妊娠(rènshēn)合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE是一種(yīzhǒnɡ)多發(fā)生于青年婦女的自身免疫性結(jié)締組織病,基本病理變化是結(jié)締組織粘液樣水腫和纖維蛋白樣變性及壞死性血管炎；SLE在妊娠時(shí)加重,且其它妊娠并發(fā)癥也明顯增加,可影響胎兒的生長發(fā)育，甚至發(fā)生早產(chǎn)、死產(chǎn)等，可使反復(fù)流產(chǎn)、胚胎死亡、胎死宮內(nèi)、胎兒生長受限、早產(chǎn)及圍生兒缺血缺氧的發(fā)生率增高；一項(xiàng)前瞻性研究表明早產(chǎn)是SLE妊娠最常見的并發(fā)癥，SLE妊娠胎兒丟失率為14%，活動(dòng)易導(dǎo)致流產(chǎn)及早產(chǎn)。我院30%早產(chǎn)率。黃鶯鶯，余艷紅.妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡(hónɡbānlánɡchuānɡ)診療進(jìn)展.中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志.2007,3：129-132.第十二頁，共三十四頁。系統(tǒng)性紅斑的診斷(zhěnduàn)標(biāo)準(zhǔn)美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1997年推薦的分類標(biāo)準(zhǔn)；該標(biāo)準(zhǔn)共包括(bāokuò)11項(xiàng):頰部紅斑;盤狀紅斑;光過敏;口腔潰瘍;累及2個(gè)或以上外周關(guān)節(jié)的非侵蝕性關(guān)節(jié)炎;漿膜炎;腎臟病變;神經(jīng)病變;血液學(xué)異常;抗dsDNA抗體陽性等免疫學(xué)異常以及抗核抗體滴度異常；以上11項(xiàng)分類標(biāo)準(zhǔn)中,符合4項(xiàng)或者4項(xiàng)以上者,在除外感染、腫瘤和其他結(jié)締組織病后,即可診斷為SLE,其特異度和敏感度分別可達(dá)95%和85%；免疫學(xué)檢查的異常和高滴度的抗核抗體更具診斷意義第十三頁，共三十四頁。系統(tǒng)性紅斑狼瘡自身(zìshēn)抗體抗核抗體：是一組將自身真核細(xì)胞的所有抗原成分作為靶抗原的自身抗體的總稱，是臨床診斷SLE的標(biāo)準(zhǔn)之一；抗雙鏈脫氧核糖核苷酸抗體：反應(yīng)SLE病情活動(dòng)(huódòng)的情況；抗Sm抗體：SLE的標(biāo)志性抗體，特異度高達(dá)99%；抗磷脂抗體：以抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物為主,孕期監(jiān)測抗心磷脂抗體有助于病情的監(jiān)測及妊娠結(jié)局的判斷；抗磷脂綜合征是指由抗磷脂抗體引起的以動(dòng)、靜脈血栓形成、反復(fù)妊娠丟失為主要表現(xiàn)的臨床病變；張建平，張蜀平.妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診治.中國(zhōnɡɡuó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志.2010,6：403-406.第十四頁，共三十四頁?？沽字?línzhī)綜合征是由抗磷脂抗體引起的一種自身免疫性疾病，與產(chǎn)科許多并發(fā)癥相關(guān)；抗磷脂抗體是以抗心磷脂抗體和狼瘡抗凝物為主，致磷脂依賴性凝血功能異常(yìcháng)的自身免疫性抗體；臨床表現(xiàn)主要為動(dòng)、靜脈血栓形成,在產(chǎn)科方面主要表現(xiàn)為反復(fù)的妊娠丟失、胎兒生長受限、先兆子癇、HELLP綜合征、妊娠期血栓形成等；分類：原發(fā)性抗磷脂綜合征、繼發(fā)性抗磷脂綜合征，其中SLE是導(dǎo)致繼發(fā)性抗磷脂綜合征最常見的原因第十五頁，共三十四頁。系統(tǒng)性紅斑狼瘡妊娠時(shí)機(jī)(shíjī)選擇規(guī)范治療,病情緩解1年或1年以上,也有學(xué)者認(rèn)為發(fā)病2年內(nèi)不宜懷孕；維持激素劑量較小(潑尼松<15mg/d),無糖皮質(zhì)激素所致的嚴(yán)重不良反應(yīng)；未用細(xì)胞毒免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、雷公藤等或至少已停用半年以上；臨床無SLE表現(xiàn),無心臟、肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等重要器官的損害；伴有狼瘡性腎炎者血肌酐小于140mol/L,24小時(shí)尿蛋白小于3g,血壓正常(zhèngcháng)；原抗磷脂抗體陽性者,最好待抗體陰轉(zhuǎn)后3月以上在妊娠,免疫系統(tǒng)檢查抗dsDNA抗體陰性,補(bǔ)體C3、C4在正常范圍；第十六頁，共三十四頁。妊娠合并(hébìng)系統(tǒng)性紅斑狼瘡孕期監(jiān)測有無狼瘡活動(dòng)的表現(xiàn),如面部(miànbù)紅斑,關(guān)節(jié)痛、口腔潰瘍、光過敏等；定期檢查血、尿常規(guī)、24小時(shí)尿蛋白定量、肝腎功能、心電圖、血沉;整個(gè)孕期至少每月復(fù)查一次抗核抗體、抗dsDNA抗體、狼瘡抗凝物、抗磷脂抗體、抗SSB抗體及補(bǔ)體C3、C4等；SLE時(shí)貧血及血小板減少的發(fā)生率高；注意宮高、腹圍、體重、血壓的監(jiān)測；妊娠合并SLE的胎兒行胎兒超聲心動(dòng)圖檢查,明確有無胎兒心臟傳導(dǎo)阻滯及心臟受損情況；孕30周后每周行無應(yīng)激試驗(yàn),孕34周后每周行胎兒生物物理評(píng)分。第十七頁，共三十四頁。病情(bìngqíng)預(yù)后重要指標(biāo)在SLE活動(dòng)期，大量免疫復(fù)合物在體內(nèi)形成，血清中補(bǔ)體系統(tǒng)被過度激活，大量消耗而使血清水平降低；在臨床癥狀改善進(jìn)入緩解期后，其含量又可回升。因此，目前臨床醫(yī)生經(jīng)常通過檢測患者血清C3、C4水平，監(jiān)測SLE患者的病情進(jìn)展；補(bǔ)體C3、C4降低出現(xiàn)的低補(bǔ)體血癥，是免疫復(fù)合物性疾病及其是否活動(dòng)的重要(zhòngyào)標(biāo)志SLE患者活動(dòng)期血清補(bǔ)體C3、C4水平降低，而非活動(dòng)期補(bǔ)體C3、C4水平正?；蚱?，補(bǔ)體C3、C4是SLE活動(dòng)性的重要標(biāo)志狼瘡性腎病抗磷脂綜合癥第十八頁，共三十四頁。妊娠(rènshēn)合并SLE藥物治療腎上腺皮質(zhì)激素：重要的藥物,適用于妊娠合并SLE的維持治療以及妊娠期間SLE活動(dòng)的病例；潑尼松是首選藥物，地塞米松和倍他米松除進(jìn)行促胎肺成熟治療外,不適于妊娠期常規(guī)應(yīng)用；孕前已停用潑尼松者,在妊娠后可給予5-10mg/d,并作為維持劑量持續(xù)至分娩,對(duì)于孕前已在服用潑尼松的患者,應(yīng)根據(jù)具體病情調(diào)整用量,一般1-2mg/(kg.d)；手術(shù)和分娩均可誘發(fā)SLE活躍,故可在分娩當(dāng)日起加用氫化可的松100-200mg或甲潑尼龍60mg靜脈滴注,產(chǎn)后第2日予氫化可的松160mg或甲潑尼龍40mg靜脈滴注,其后以產(chǎn)前劑量維持6周；免疫抑制劑：目前硫唑嘌呤被認(rèn)為(rènwéi)是孕期最安全的免疫抑制劑；第十九頁，共三十四頁。妊娠合并(hébìng)SLE藥物治療非甾體類抗炎藥：小劑量阿司匹林(75-150mg/d)則可在整個(gè)孕期安全使用；抗瘧藥：羥氯喹主要用于治療SLE皮疹,也可減少潑尼松的用量,阻止腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)的損害,減輕狼瘡的臨床表現(xiàn)，常用劑量為200-400mg/d；肝素和低分子肝素肝素：既不能透過胎盤屏障,也不能從乳汁分泌，在孕期及哺乳期均可安全使用，用法：0.2-0.4皮下注射，7-10d為一療程，每療程結(jié)束后，休息一周，再繼續(xù)下一療程；在用藥過程中需注意凝血功能的監(jiān)測；靜脈(jìngmài)用免疫球蛋白：可用于治療難治性抗磷脂抗體綜合征和重癥血小板減少性紫癜；第二十頁，共三十四頁。妊娠(rènshēn)合并抗磷脂綜合征的治療抑制免疫反應(yīng)；抗凝治療；低分子肝素聯(lián)合阿司匹林是治療抗磷脂(línzhī)綜合征的首選方法；免疫抑制劑及抗凝聯(lián)合治療；邱麗華.妊娠合并抗磷脂綜合征的診治.中國實(shí)用(shíyòng)婦科與產(chǎn)科雜志.2010,6：415-417.第二十一頁，共三十四頁。妊娠(rènshēn)合并SLE胎盤病理基礎(chǔ)SLE胎盤病理研究電鏡顯示絨毛纖細(xì)末梢(mòshāo)呈豆芽狀,絨毛發(fā)育不良；免疫學(xué)研究蛻膜絨毛見IgA、IgG、IgM、C3免疫復(fù)合物沉積；絨毛血管內(nèi)血栓形成,致使胎盤灌注減少,子宮胎盤缺血缺氧；針對(duì)SLE妊娠胎盤病理改變,用低分子肝素抗凝,改善微循環(huán),增加子宮胎盤血流；第二十二頁，共三十四頁。終止妊娠(rènshēn)時(shí)機(jī)病情嚴(yán)重,高血壓腦病、心功能衰竭、重度子癇前期、廣泛肺間質(zhì)炎癥合并呼吸衰竭、腎功能衰竭、血肌酐>150mol/L、24小時(shí)尿蛋白>5g,經(jīng)積極治療無好轉(zhuǎn)者,不論孕周大小,都應(yīng)及時(shí)終止妊娠；免疫學(xué)檢查異常,如抗心磷脂抗體異常及低補(bǔ)體血癥影響胎盤功能,各項(xiàng)輔助檢查提示(tíshì)胎盤功能降低,而胎兒已成熟者；胎兒有缺氧表現(xiàn),或出現(xiàn)FGR,經(jīng)治療未見好轉(zhuǎn)；足月妊娠者不宜超過預(yù)產(chǎn)期；第二十三頁，共三十四頁。妊娠合并自身免疫性肝炎(ɡānyán)---病例二自身免疫性肝炎12年，自訴一直查轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素均有異常，一直服美卓樂及健肝靈等護(hù)肝等藥物治療，乙肝兩對(duì)半陰性；2001年行肝細(xì)胞活檢提示肝硬化，2007年行“胃食管靜脈套扎術(shù)”；2009年我院行“肝細(xì)胞活檢術(shù)+脾切除術(shù)+胃食管靜脈套扎術(shù)”，術(shù)后病理提示“自身免疫性肝炎伴早期肝硬化改變”；24周入院，予美能、阿拓莫蘭、易善復(fù)、優(yōu)思弗、思美泰護(hù)肝、降酶、利膽對(duì)癥(duìzhèng)支持治療；克賽0.4ml（40mg），qd皮下注射抗凝治療；美卓樂8mg，bid免疫抑制治療第二十四頁，共三十四頁。自身免疫性肝炎(ɡānyán)的診斷標(biāo)準(zhǔn)患者(huànzhě)系年輕女性,明顯黃疸,但并不伴有明顯的消化道癥狀及全身癥狀；肝酶明顯升高,但血清ALP升高不明顯；血清肝炎病毒標(biāo)志物檢查陰性,平滑肌抗體滴度為1：80以上；近期內(nèi)未接受過輸血或血液制品；無飲酒嗜好；無使用過已知肝臟毒性藥物史；既往有自身免疫性疾病史,且腎上腺皮質(zhì)激素治療有效。McFarlaneIG.Autoimmunehepatitis:clinicalmanifestationsanddiagnosticcriteriaCanJGastroenterol,2001,15:107-113

第二十五頁，共三十四頁。妊娠合并自身(zìshēn)免疫性肝炎自身免疫性肝炎(ɡānyán)是一組原因未明，伴血清自身抗體、高丙種球蛋白血癥、肝臟慢性纖維化組織學(xué)改變的反應(yīng)性肝??；分類：分為以肝炎為主型，即AIH，以及以膽系損害及膽汁郁積為主型，即原發(fā)性膽汁性肝硬化和原發(fā)性硬化性膽管炎；第二十六頁，共三十四頁。慢性(mànxìng)肝炎分度標(biāo)準(zhǔn)第二十七頁，共三十四頁。肝功能評(píng)估(pínɡɡū)

評(píng)估肝功的幾點(diǎn)注意全面評(píng)估：轉(zhuǎn)氨酶，膽紅素，凝血，膽酸……..注意指標(biāo)的預(yù)后價(jià)值：僅轉(zhuǎn)氨酶高提示(tíshì)肝損害，預(yù)后一般良好；膽紅素上升提示(tíshì)病情上一臺(tái)階；膽酶分離更差；凝血異常更上一臺(tái)階。重視膽汁酸的觀察對(duì)治療的反應(yīng)動(dòng)態(tài)評(píng)估第二十八頁，共三十四頁。自身免疫性肝炎是一種病因未明的疾病,在妊娠期由于內(nèi)分泌的改變及代謝的增加,加重了肝臟的負(fù)擔(dān),可誘發(fā)機(jī)體的自身免疫反應(yīng),加重肝臟的損害；易發(fā)展為肝硬化、肝癌；其基本治療原理主要(zhǔyào)是抑制異常的自身免疫反應(yīng),緩解肝內(nèi)炎癥、肝細(xì)胞壞死和肝纖維化,恢復(fù)肝功能,減少并發(fā)癥等；最重要的治療是免疫抑制劑治療。葉蓉華，關(guān)小旭.妊娠合并自身免疫性肝炎(ɡānyán)1例.中華婦產(chǎn)科雜志.2004,3：216.第二十九頁，共三十四頁?？鼓煼?liáofǎ)采用(cǎiyòng)小劑量阿司匹林和（或）低分子肝素；阿司匹林：適用于血小板激活狀態(tài)者（血小板聚集實(shí)驗(yàn)和（或）α-顆粒膜蛋白水平增高），用藥時(shí)間從確定妊娠開始至產(chǎn)前3d；藥物起始劑量為25mg/d，后繼用量根據(jù)控制血小板聚集實(shí)驗(yàn)在35%-75%/ml之間所需的劑量調(diào)節(jié)，一般用量在25-75mg/d之間；低分子肝素：用于D二聚體水平高于1.0ug/ml的高凝狀態(tài)者，用藥時(shí)間從確定妊娠至產(chǎn)前3d、妊娠期間密切檢測D二聚體水平，藥物起始劑量為5