重視藥物性肝損

重視藥物性肝病

當(dāng)前，藥品+保健品>3萬種 食品添加劑和環(huán)境污染物3萬種 人類暴露于6萬種以上化學(xué)物質(zhì)威脅中肝臟是藥物代謝主要臟器和藥損主要靶器官接受藥物治療患者住院期間約1%可發(fā)生Dili

EurJClinPharmacol2005,61:135中毒性：可預(yù)測，直接毒性，劑量依賴，可復(fù)制有些部份劑量依賴性，如氯丙嗪和異煙井發(fā)生率為0.5%～2%特異體質(zhì)性：(宿主相關(guān)性，對藥物的非常規(guī)應(yīng)答），不可預(yù)測性，非劑量依賴，不可復(fù)制分為：過敏（免疫）性:多伴過敏癥狀(1～8周,甚至停藥后3～4周出現(xiàn))代謝性:與藥酶遺傳多態(tài)性相關(guān)（最長可達(dá)1年）有時(shí)發(fā)病機(jī)制重疊藥物性肝損害機(jī)制(一)免疫特異質(zhì)：

樹突狀細(xì)胞：MHCⅠTCL細(xì)胞損傷MHCⅡBL抗加合物抗體抗體/補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒細(xì)胞損傷（二）代謝特異質(zhì)：

藥酶遺傳多態(tài)性造成代謝能力低下，中間代謝產(chǎn)物蓄積。

特征為：（1）多數(shù)給藥時(shí)間較長出現(xiàn),不伴過敏癥狀（2）多與藥物代謝酶遺傳多態(tài)性相關(guān)

(一)藥物性肝損害的診斷分類

1989年國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會（CouncilforInternationalOrganizationsofMedicalScrences,CIOMS)建立，最近由FDA藥物肝毒性委員會（DrugHepatoloxicitySteeringCommittee)修訂/cder/livertor/presentations2005

肝細(xì)胞損傷型：ALT≥3ULN且ALT/ULN

ALP/ULN

膽汁淤積型：ALP≥2ULN且ALT/ULN

ALP/ULN

混合型：ALT≥3ULN，ALP≥2ULN

ALT/ULN

ALP/ULN

藥物性肝損害分類＜5≤2且2＜≥5(二)藥物性肝病臨床分類

急性、亞急性慢性其它肝細(xì)胞性損傷膽汁淤積性損傷

單純性炎癥性混合性損傷亞臨床性肝損傷慢性肝實(shí)質(zhì)損傷

慢性肝炎Ⅰ型 Ⅱ型Ⅲ型Ⅳ型

脂肪變性磷脂沉積癥肝纖維化、肝硬化

慢性膽汁淤積

肝內(nèi)膽汁淤積膽管硬化血管病變

肝靜脈血栓靜脈閉塞性疾病紫癜性肝病 非肝硬化性門脈高壓腫瘤

慢性藥物性肝炎上世紀(jì)70’認(rèn)識到藥物可誘導(dǎo)自身免疫性肝炎（AIH）相彷的肝損傷；

現(xiàn)已知大多藥物性慢性肝炎與AIH相關(guān)；

不明原因的慢性肝炎應(yīng)考慮藥物誘導(dǎo)的AIH

所服用的任何藥物都應(yīng)懷疑；

藥物撤除后仍有6%可發(fā)生慢性肝病。(一)困惑

發(fā)病時(shí)間差異太大 臨床表現(xiàn)與用藥關(guān)系隱蔽 大多數(shù)肝病醫(yī)師興奮點(diǎn)為病毒性肝炎 所謂病因未定肝炎，非甲～非戊肝炎 忽視藥物性肝炎存在 無很好確診方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)藥物性肝病的診斷

1978年，日本“肝和藥物”研究會標(biāo)準(zhǔn)

1988年，Danan方案（歐洲）

1993年，國際共識會通過改良Danan方案

1997年，Maria方案

2004年，DDW-Japan日本肝病學(xué)會方案，

(在1993年方案增加DLST)

Naranjo表用于不良反應(yīng)評價(jià)，與Danan比缺乏

有效和重復(fù)性（敏感性54％，陰性預(yù)27％）

2007年，中華消化RUCAM簡化表僅為Danan表

的肝細(xì)胞損傷部分，故有其局限性

（二）診斷沿革一般病理特征：1、小葉中央邊界較為明顯的壞死（局灶性）2、肝臟炎癥較輕,小膽管膽汁淤積較明顯3、門管區(qū)炎癥程度較輕(可能有膽管破壞性病變)4、多數(shù)為嗜中性細(xì)胞或嗜酸性細(xì)胞浸潤5、類上皮肉芽腫形成6、微泡性脂肪變（線粒體損傷）和脂肪性肝炎

（三）肝活檢(四)診斷基于邏輯推理

無絕對標(biāo)準(zhǔn)和特殊診斷標(biāo)志可信度有賴于證據(jù)力度和排除其它疾病尋找可能藥物反應(yīng)的陽性特征對組織學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行評估（但非典型及長潛伏期缺乏幫助）

任何量表只能作為診斷參考

肝損傷膽流異常超聲CT掃描MRI、MRCP、ERCP自身免疫性疾病抗核抗體抗平滑肌抗體Y－球蛋白代謝和遺傳性肝病鐵蛋白水平血漿銅藍(lán)蛋白Α1抗胰蛋白酶病毒性肝炎抗－HAVIgM、HBsAg抗HCV、抗HEV血流動(dòng)力學(xué)低血壓、休克心力衰竭脈管閉塞Dili可能酒精性肝病飲酒史酒精水平AST/ALT>2:11687起藥物性肝病起因藥分類抗生素371(21.99%）

解熱鎮(zhèn)痛劑200(11.86%)

消化病藥物124(7.35%)化療藥122(7.23%)心血管用藥109(6.46%)精神科用藥101(5.99%)一般市售藥97(5.75%)中藥80(4.74%)

激素制劑78(4.62%)其它68(4.03%)抗過敏劑63(3.73%)抗凝藥61(3.62%)抗癌劑48(2.85%)糖尿病用藥47(2.79%)神經(jīng)科用藥30(1.78%)維生素制劑13(0.77%)抗真菌劑13(0.77%)保健藥12(0.71%)痛風(fēng)用藥1