第4章藥物的分布

DrugDistribution藥劑教研室王秀Chapter4

1TeachingObjective掌握藥物的分布過程及影響因素;表觀分布容積的意義;熟悉蛋白結(jié)合與藥效的關(guān)系;了解藥物從血液循環(huán)或淋巴系統(tǒng)分布的特點(diǎn)。2§1概述（Intruduction)

Distribution:藥物進(jìn)入血漿后，在血液和組織之間的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。意義：1.影響藥效→有效性2.與藥物毒性有關(guān)→安全性3.指導(dǎo)制劑設(shè)計(jì)→高效低毒3分布的描述表觀分布容積Vd(L或L/kg)定義：Vd=A/C0體內(nèi)總藥量分布平衡時(shí)的血濃例：一患者，體重70kg，口服0.5mg地高辛，平衡時(shí)測(cè)得血濃為0.78

g/L，求Vd？4一、血液循環(huán)與血管透過性（一）血流速度:快速組織：腦、肝、腎中速組織：肌肉、皮膚慢速組織：脂肪、結(jié)締組織（二）血管通透性

不同臟器毛細(xì)血管壁的透過性不同：肝：管壁有缺口，透過性高腦、脊髓：內(nèi)壁結(jié)構(gòu)致密§２Factorsinfluencingdrugdistribution5bindingtoplasmaproteinＤ＋Ｐ

ＤＰＤＰ暫失活性暫時(shí)貯存難以跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)不易排泄有竟?fàn)幹脫Q作用二、藥物與血漿蛋白結(jié)合能力6血漿蛋白：１、白蛋白：６０％,酸性藥物結(jié)合２、

１－酸性糖蛋白:堿性或中性藥３、脂蛋白:堿性藥或中性藥其它結(jié)合物：1、組織蛋白2、體內(nèi)大分子物質(zhì)：DNA7影響藥物與血漿蛋白結(jié)合的因素藥物因素

理化性質(zhì)、與蛋白親和力、劑量、藥物相互作用生物因素

種屬差異、性別、病理和生理狀態(tài)8三、藥物的理化性質(zhì)2、藥物理化性質(zhì)的影響：脂溶性：分子量：1、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)方式：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)9四、藥物與組織的親和力

１、與靶部位親和力高：增強(qiáng)和延長(zhǎng)藥效２、與非靶部位親和力高：貯庫(kù)作用。

五、藥物相互作用競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白10蛋白結(jié)合率測(cè)定方法：藥物與蛋白結(jié)合可用Scatchard方程描述每個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)合的藥物分子數(shù)結(jié)合為點(diǎn)數(shù)游離藥物濃度結(jié)合常數(shù)11實(shí)驗(yàn)方法1.平衡透析法2.超濾法3.凝膠過濾法4.高效親和色譜法(HPAC)5.微透析法12血漿蛋白結(jié)合試驗(yàn)的要求

（化學(xué)藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則）1）選擇一種方法進(jìn)行至少3個(gè)濃度（包括有效濃度）的血漿蛋白結(jié)合試驗(yàn)，每個(gè)濃度至少重復(fù)試驗(yàn)三次，以了解藥物的血漿蛋白結(jié)合率是否有濃度依賴性。2）根據(jù)藥理毒理研究所采用的動(dòng)物種屬，進(jìn)行動(dòng)物與人血漿蛋白結(jié)合率比較試驗(yàn)，預(yù)測(cè)動(dòng)物與人在藥效和毒性反應(yīng)方面的相關(guān)性。3）蛋白結(jié)合率高于90%以上的藥物，建議開展體外藥物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合試驗(yàn)，即選擇臨床上有可能合并使用的高蛋白結(jié)合率藥物，考察對(duì)所研究藥物蛋白結(jié)合率的影響。13利用藥物結(jié)合的平衡原理測(cè)定藥物游離濃度最常用的方法。優(yōu)點(diǎn),：簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、受實(shí)驗(yàn)因素干擾小等缺點(diǎn):1)透析平衡時(shí)間較長(zhǎng)；2)血漿和緩沖液的pH值以及離子強(qiáng)度必須嚴(yán)格控制；3)受