第八章 藥物制劑的設(shè)計

第八章藥物制劑的設(shè)計藥物發(fā)現(xiàn)與研發(fā)過程：先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)：根據(jù)理想屬性設(shè)計并合成新化合物的過程第一節(jié)創(chuàng)新藥物研發(fā)中的制劑設(shè)計發(fā)現(xiàn)靶點確定靶點高通量篩選優(yōu)化先導(dǎo)化合物確定候選化合物臨床前研究臨床研究上市后研究開始制劑設(shè)計質(zhì)量源于設(shè)計:新概念QbD:QualitybyDesign藥品從研發(fā)開始就考慮最終產(chǎn)品的質(zhì)量，在處方設(shè)計，工藝路線設(shè)計，工業(yè)化等各個方面，深入研究，透徹理解基礎(chǔ)上，精心設(shè)計第二節(jié)制劑設(shè)計的基礎(chǔ)一、藥物制劑的設(shè)計目的：根據(jù)臨床用藥的需要及藥物的理化性質(zhì)，確定合適的給藥途徑和藥物劑型。選擇合適的輔料、制備工藝，篩選制劑的最佳處方和工藝條件，確定包裝，最終形成適合于生產(chǎn)和臨床應(yīng)用的制劑產(chǎn)品。二、制劑設(shè)計的基本原則藥物的質(zhì)量構(gòu)成：安全性、有效性、可控性、穩(wěn)定性和順應(yīng)性制劑設(shè)計要求：提高或不影響藥物的藥理活性減少刺激性、毒副作用或其他不良反應(yīng)三、給藥途徑和劑型設(shè)計臨床用藥目的及給藥途徑和劑型確定目的：滿足臨床治療和預(yù)防疾病的需要設(shè)計依據(jù)：疾病的種類和特點劑型的種類和特點生理或解剖的特點口服給藥（1）特點安全、方便、有效，適用于大部分人群受人體生理因素和食物、生活習(xí)慣的因素影響給藥后起效緩慢適于長期給藥的慢性病患者（2）劑型是新藥開發(fā)的首選劑型片劑、膠囊劑、顆粒劑等固體制劑以及溶液、混懸液和乳狀液等液體制劑（3）設(shè)計要求通過制劑技術(shù)及工藝解決藥物的不穩(wěn)定性、刺激性以及不良嗅味問題固體制劑體積大時有不適感，且起效較慢液體制劑對色、香、味以及制劑的穩(wěn)定性要求高，包裝成本較高制成滴劑有利于嬰幼兒病人2.注射給藥途徑（1）特點起效迅速、發(fā)揮作用快，適合各類人群受生理因素及外界因素的影響小適合于各種急性病的短期治療使用不便，刺激性、安全性及穩(wěn)定性差（2）劑型注射液、輸液、混懸型及乳濁型注射液臨時配制注射液的注射用無菌可溶性或不溶性粉末（3）設(shè)計要求注射部位不同注射液體積不同溶液型注射液有利于迅速發(fā)揮作用可溶性無菌粉末應(yīng)易于溶解混懸型注射液具有靶向、長效和緩釋作用3皮膚給藥（1）特點安全、方便、緩和，適于局部疾病的治療作為全身給藥途徑時，主要對慢性疾病發(fā)揮緩釋及長效作用透皮給藥不適于需快速發(fā)揮作用的疾病治療

（2）劑型半固體制劑：乳膏、油膏、凝膠液體制劑：搽劑、洗劑、酊劑其他：氣霧劑、噴霧劑、帖劑、硬膏劑、巴布劑（3）設(shè)計要求制劑與皮膚有較好的親和性、鋪展性或粘著性無明顯皮膚刺激性、不影響人體汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔的正常功能光滑皮膚可用多種劑型，多褶皺皮膚不適宜帖劑、硬膏劑，關(guān)節(jié)部位可選擇巴布劑，大面積皮膚選用搽劑、凝膠劑、氣霧劑或噴霧劑，全身治療用帖劑4粘膜及腔道部位給藥（1）特點用藥面積小組織柔嫩，對外來異物敏感和容易受損，不適宜長期用藥無肝臟首過效應(yīng)，適合全身給藥適合作為口服吸收差、吞咽困難的病人及兒童病人用藥（2）劑型及設(shè)計要求各種滴眼液、眼膏、滴鼻液和滴耳液適于眼鼻耳等部位氣霧劑、粉霧劑和噴霧劑適于小劑量藥物的口腔或鼻腔吸入，用于局部治療直腸、陰道、以及口腔給藥劑型以栓劑、片劑、膠囊劑和溶液劑為主，用于局部或全身治療

一、化合物理化性質(zhì)測定藥物的許多理化性質(zhì)直接影響制劑的質(zhì)量和生產(chǎn)，例如藥物的溶解度和油/水分配系數(shù)的大小與劑型的選擇和胃腸道吸收有直接的聯(lián)系；容易吸濕的藥物需要注意制劑的包裝、貯存及穩(wěn)定性等。在進(jìn)行藥物設(shè)計時要充分考慮藥物的理化性質(zhì)。第三節(jié)處方前研究（三）油水分配系數(shù)（partitioncoefficient，P)定義：指物質(zhì)在兩個不相混溶的的溶劑中溶解并達(dá)平衡時濃度的比值測定方法：量取體積分別為V1和V2的藥物飽和水溶液和不相混溶的有機(jī)溶劑（常用n-辛醇)，在恒定溫度下振搖至達(dá)平衡，測定水相及溶劑相中藥物濃度C1與C12，則可得到P=C2/C1。

反映藥物經(jīng)生物膜轉(zhuǎn)運的重要物理參數(shù)具有較大油水分配系數(shù)的藥物更容易穿透細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運和吸收。Forexample:

許多研究表明，口服藥物經(jīng)胃腸上皮細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運、眼用藥物經(jīng)角膜的轉(zhuǎn)運、藥物經(jīng)皮膚角質(zhì)層的轉(zhuǎn)運以及藥物經(jīng)血液循環(huán)對血腦屏障的轉(zhuǎn)運等均與藥物的分配系數(shù)有一定的相關(guān)性。Noyes－Whitney方程

dC/dt=kS（Cs-C）

K=D/Vδ

式中：dC/dt──溶出速度；

k──溶出速度常數(shù)；

S──溶出質(zhì)點暴露于介質(zhì)的表面積；

Cs──藥物的溶解度。當(dāng)溶出藥物吸收迅速