藥理臨床研究

臨床藥理研究總述臨床藥理研究

臨床藥理研究是在人體進行的新藥安全性與療效的評價，是指任何在人體(患者或健康志愿者)進行的新藥系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗用藥的作用及不良反應(yīng)等的研究，目的是確定試驗用藥的療效與安全性。第一節(jié)臨床試驗概述

臨床試驗包括新藥的0，I，II，III，ⅣⅤ期臨床試驗，主要目的是確定新藥的安全有效性，為國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)新藥生產(chǎn)提供科學(xué)依據(jù)。新藥的臨床試驗必須遵守藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）原則，必須有科學(xué)的設(shè)計和嚴(yán)格的質(zhì)量控制，以保證新藥臨床實驗的合理性，科學(xué)性和可靠性。（一）0期臨床試驗

FDA于2006年1月發(fā)布了“探索性IND研究”的指導(dǎo)原則，提出在進行傳統(tǒng)的I期臨床試驗前，開展小規(guī)模人體“微劑量”試驗，這種“微劑量”試驗即0期臨床試驗。0期臨床試驗的研究方法通常采用少量受試者進行單劑量或者不超過7天的多劑量給藥的研究。優(yōu)勢及不足

優(yōu)勢：0期臨床試驗研究劑量很低，受試者數(shù)量少，給藥時間短，可能帶來的臨床試驗風(fēng)險較常規(guī)的I期試驗更小。不足：由于0期試驗采用的劑量不產(chǎn)生臨床藥理作用，因此，在研究中不能獲得安全性和耐受性數(shù)據(jù)，尤其不能確定人體最大耐受劑量，也不能獲得藥物的治療信息。（二）I期臨床試驗研究目的及方法：試驗?zāi)康脑谟诹私鈩┝糠磻?yīng)與毒性。進行初步的安全性評價，研究人體對新藥的耐受性及藥動學(xué)，以提供初步的給藥方案。受試對象一般為健康志愿者，在特殊情況下也選擇患者作為受試對象。方法為開放，基線對照，隨機和盲法。一般受試?yán)龜?shù)為20-30例。I期臨床試驗的內(nèi)容:(1)耐受性試驗：在經(jīng)過詳細(xì)的動物試驗研究的基礎(chǔ)上，觀察人體對該藥的耐受程度，也就是找出人體對新藥的最大耐受性及其產(chǎn)生的不良反應(yīng)，是人體的安全性試驗，為II期臨床試驗時用藥劑量提供重要科學(xué)研究。（2）人體藥動學(xué)研究：人體藥動學(xué)研究的目的是通過研究新藥的吸收，分布，代謝及排泄的規(guī)律，為II期臨床試驗用藥方案的訂制提供科學(xué)依據(jù)。（三）II期臨床試驗

II期臨床試驗是隨機對盲目對照臨床試驗，對新藥有效性及安全性做出初步評價，推薦臨床給藥劑量II期臨床試驗研究目的及方法：II期臨床試驗主要目的是確定試驗新藥是否安全有效，與對照組比較有多大的治療價值，通過試驗確定適應(yīng)證，找出最佳的治療方案包括治療劑量，給藥途徑與方法，每日給藥次數(shù)等，對其有何不良反應(yīng)及危險性做出評價并提供治療方法。（四）III期臨床試驗III期臨床試驗是擴大的中心臨床試驗，進一步評價新藥的有效性和安全性，也是治療作用的確證階段。III期臨床試驗的研究方法：試驗組例數(shù)一般不低于300例，對照組與治療組的比例不低于1:3，具體例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求。可根據(jù)本期試驗的目的調(diào)整選擇受試者的標(biāo)準(zhǔn)，適當(dāng)擴大特殊受試人群，進一步考察不同對象所需劑量及其依從性。（五）Ⅳ期臨床試驗Ⅳ期臨床試驗即上市后臨床試驗，又稱上市后監(jiān)察，是新藥上市后由申辦者自主進行的應(yīng)用研究階段。Ⅳ期臨床試驗是新藥臨床試驗的繼續(xù)，是新藥臨床試驗的最后階段，是針對某個具體的新藥來進行的。Ⅳ期臨床試驗的目的是在更廣泛，更長期的實際應(yīng)用中繼續(xù)考察療效及不良反應(yīng)，特別是罕見的不良反應(yīng)；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系；改進給藥劑量等。并根據(jù)進一步了解的療效，適應(yīng)癥與不良反應(yīng)情況，指導(dǎo)臨床合理給藥。Ⅳ期臨床試驗一般可不設(shè)對照組，但應(yīng)在多家醫(yī)院進行，觀察例數(shù)通常不少于2000例。本期試驗應(yīng)注意考察不良反應(yīng)，禁忌癥，長期療效和使用時的注意事項，以便及時發(fā)現(xiàn)可能存在的遠(yuǎn)期副作用，并估計遠(yuǎn)期療效。此外，還應(yīng)進一步考察對患者的經(jīng)濟與生活質(zhì)量的影響。第二節(jié)

試驗設(shè)計與研究實施臨床藥理研究

臨床試驗方案設(shè)計需遵循以下基本原則與指導(dǎo)原則：1《赫爾辛基宣言》。2我國GCP指導(dǎo)原則。我國目前施行的《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》于2003年9月1日發(fā)布施行。3ICH-GCP指導(dǎo)原則。進行國外一類新藥(特別是ICH成員國的一類新藥)臨床試驗時，除執(zhí)行我國各項指導(dǎo)原則與法規(guī)要求外，尚需符合ICH-GCP要求。

一、0期臨床試驗設(shè)計臨床藥理研究

活性化合物在完成臨床前試驗后，研制者使用微劑量在少量人群進行藥物試驗以收集必要的有關(guān)藥物安全及藥動學(xué)的實驗數(shù)據(jù)。

二、I期臨床實驗設(shè)計

（一）I期臨床試驗方案設(shè)計I期臨床試驗方案應(yīng)包括依次進行的三部分，即單次給藥耐受性實驗方案、單次

給藥藥動學(xué)實驗方案、連續(xù)給藥藥動學(xué)實驗方案。（二）I期臨床試驗設(shè)計方法1.耐受性試驗2.人體藥動學(xué)研究

新藥I期臨床試驗的藥動學(xué)研究內(nèi)容包括：單次給藥藥動學(xué)研究、多次給藥藥動學(xué)研究、進食對口服藥物藥動學(xué)影響研究和體內(nèi)外藥物血漿蛋白結(jié)合率的研究。三、II期臨床試驗設(shè)計臨床藥理研究

（一）II期臨床試驗方案設(shè)計要求1.

II期臨床試驗方案設(shè)計中倫理方面考慮2.

II期臨床試驗方案設(shè)計中科技方面考慮（二）II期臨床試驗設(shè)計方法1.對照試驗

在新藥臨床試驗中必須設(shè)對照組，對照試驗用于比較兩組患者的治療結(jié)果。一組用研究的新藥，另一組用已知有效的藥物，或稱為標(biāo)準(zhǔn)藥物作為陽性對照，或者用無藥理效應(yīng)的安慰劑作為陰性對照，其他條件都相似。2.隨機化設(shè)計

為使試驗對象被均勻地分配到各試驗組去，不受研究者主觀意志或客觀條件的影響，排除分配誤差，對照試驗中的各組病例的分配必須實行隨機化。3.盲目試驗

在目前的隨機對照試驗中，普遍采用盲法試驗，即不讓醫(yī)師和患者知道每一個具體的受試者接受的是試驗藥物還是對照藥物。4.安慰劑

安慰劑是把沒有藥理活性的物質(zhì)如乳糖、淀粉等，用來作為臨床對照試驗中的陰性對照，很多情況下都選用標(biāo)準(zhǔn)藥物作陽性對照。臨床藥理研究III期臨床試驗按照CFDA2007年發(fā)布施行的《藥品注冊管理辦法》中規(guī)定在新藥申報生產(chǎn)前完成。在II期臨床試驗之后，緊接著進行III期臨床試驗。III期臨床試驗可以不設(shè)盲進行隨機對照開放試驗。某些藥物類別，如心腦血管疾病藥物往往既有近期試驗?zāi)康娜缬^察一定試驗期內(nèi)對血壓血脂的影響，還有長期的試驗?zāi)康娜绫容^長期治療后疾病的死亡率或嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率，則III期臨床試驗就不單是擴大II期臨床試驗的病例數(shù)，還應(yīng)根據(jù)長期試驗的目的和要求進行詳細(xì)的設(shè)計，并做出周密的安排，才能獲得科學(xué)的結(jié)論。四、III期臨床試驗方案設(shè)計要求五、IV期臨床試驗方案設(shè)計要點

1.IV期臨床試驗為上市后開放試驗，不要求設(shè)對照組，但也不排除根據(jù)需要對某些適應(yīng)證或某些試驗對象進行小樣本隨機對照試驗。2.IV期臨床試驗病例數(shù)按CFDA規(guī)定，要求>2000例。3.IV期臨床試驗雖為開放試驗，但有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)、療效評價標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)、判定療效與不良反應(yīng)的各項觀察指標(biāo)等都可參考II期臨床試驗的設(shè)計要求。一．臨床試驗研究報告的書寫

臨床試驗報告的格式與內(nèi)容是國際人用藥注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會議(ICH）指導(dǎo)中E3的內(nèi)容。ICH指導(dǎo)全面地包括了統(tǒng)計工作的報告，亦適當(dāng)結(jié)合了一些臨床及其他資料。

在臨床試驗的設(shè)計階段，分析方法的主要特點必須在研究方案中確定。二.臨床試驗研究的評價

評價臨床試驗研究科研設(shè)計的質(zhì)量，是指按照該臨床研究科研設(shè)計方案（是否為隨機對照研究、是否