第41章 氨基糖苷類(lèi)抗生素-1

第四十一章氨基糖苷類(lèi)抗生素新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室第四十一章

氨基糖苷類(lèi)抗生素

目標(biāo)要求:1.掌握氨基糖苷類(lèi)抗生素的理化性質(zhì)、抗菌譜、抗菌作用機(jī)制、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。掌握慶大霉素的臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。2.熟悉氨基糖苷類(lèi)抗生素的概念、所包括的藥物及其藥名。熟悉鏈霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星、新霉素在抗菌作用、不良反應(yīng)及應(yīng)用方面的特點(diǎn)。3.了解奈替米星、阿米卡星的作用和臨床應(yīng)用。

氨基糖苷類(lèi)化構(gòu)基本相似，因有氨基醇環(huán)和氨基糖分子，并由配糖鏈連接成苷，所以稱(chēng)為氨基糖苷類(lèi)；以前稱(chēng)為氨基甙類(lèi)。

氨基糖苷類(lèi)分為兩大類(lèi)：1.天然來(lái)源鏈霉素，慶大霉素，卡那霉素，妥布霉素，新霉素等。

2.半合成阿米卡星（丁胺卡那霉素），奈替米星等

一、抗菌作用（一）抗菌譜相似，抗菌譜較廣，對(duì)G-菌抗菌作用強(qiáng)，對(duì)G+菌部分敏感，有些對(duì)結(jié)核桿菌有效。（二）抗菌機(jī)制：阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成及破壞細(xì)菌胞漿膜的完整性。細(xì)菌蛋白質(zhì)合成分為三個(gè)階段。

1.蛋白質(zhì)的合成：蛋白質(zhì)合成由核蛋白體，mRNA，tRNA來(lái)完成。核蛋白體是合成蛋白質(zhì)的場(chǎng)所，將氨基酸裝配成酞鏈。核蛋白體是由大小不一的兩個(gè)亞基組成。大亞基50S

小亞基30SmRNA（信使核糖核酸）是合成蛋白質(zhì)的摸板，帶有密碼。

tRNA（轉(zhuǎn)運(yùn)核糖核酸）是搬運(yùn)氨基酸的特異“搬運(yùn)工具”，可攜帶活化的氨基酸形成氨酰基—tRNA，同時(shí)能翻譯

mRNA上的三聯(lián)密碼，把相應(yīng)的氨基酸按密碼的順序運(yùn)送到核蛋白體上。2.蛋白質(zhì)合成分為三個(gè)階段：起始階段（始動(dòng)階段）酞鏈延長(zhǎng)階段終止階段3.抗菌機(jī)制（1）氨基糖苷類(lèi)抗生素抑制菌體蛋白質(zhì)合成多個(gè)環(huán)節(jié)。（2）氨基糖苷類(lèi)抗生素通過(guò)其陽(yáng)離子吸附菌體表面造成細(xì)胞膜缺損，使細(xì)胞膜通透性增加，藥物更易進(jìn)入胞漿發(fā)揮抑制蛋白質(zhì)合成作用，同時(shí)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏

*由于以上綜合作用而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。氨基糖苷類(lèi)抗生素也是殺菌劑，同時(shí)對(duì)靜止期細(xì)菌也有較強(qiáng)作用。

二、抗藥性

1.主要是細(xì)菌產(chǎn)生飩化酶（磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶），可使藥物滅活。注意部分藥物之間有交叉抗藥性？

2.膜通透性改變。由于外膜膜孔蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變，降低了藥物的通透性。如綠膿桿菌對(duì)鏈霉素耐藥，是因?yàn)殒溍顾夭荒芘c細(xì)菌的外膜結(jié)合，不能透入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用。

3.抗生素作用靶位改變。

三、體內(nèi)過(guò)程1.均為堿性藥物，常制成硫酸鹽?？诜灰孜?，血藥濃度低，所以口服不能治療全身感染，但可以治療腸道感染。臨床上主要采用肌注。2.穿透力差，不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)和腦脊液，所以對(duì)細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌療效差，腦膜炎療效不理想。

主要分布在細(xì)胞外液、腎皮質(zhì)和內(nèi)耳淋巴液。注意腎毒性和耳毒性。3.主要以原形從腎臟排出，故可用于泌尿道感染

四、臨床應(yīng)用1.主要用于敏感需氧革蘭陰性桿菌感染，但由于治療劑量血藥濃度較低，治療嚴(yán)重感染療效不理想，常采用聯(lián)合用藥：廣譜青霉素類(lèi)第三代頭孢菌素氟喹諾酮類(lèi)2.治療劑量與中毒劑量之間范圍較窄，劑量不能因病情加重而加大。

五、不良反應(yīng)1.對(duì)第八對(duì)腦神經(jīng)損害（嚴(yán)重不良反應(yīng)）前庭神經(jīng)：表現(xiàn)為眩暈、惡心、嘔吐等。

聽(tīng)神經(jīng)：表現(xiàn)為耳鳴、聽(tīng)力減退、耳聾。

原因：由于內(nèi)耳淋巴液中藥物濃度過(guò)高，損害內(nèi)耳柯蒂器內(nèi)、外毛細(xì)胞的能量產(chǎn)生和利用，引起內(nèi)耳毛細(xì)胞膜上K+Na+泵發(fā)生障礙，導(dǎo)致毛細(xì)胞受損。

防止和減少耳毒性發(fā)生：*嚴(yán)密觀察，聽(tīng)力檢測(cè)

*避免劑量過(guò)大和用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)

*避免與耳毒性藥物合用？2.腎毒性（1）氨基糖苷類(lèi)抗生素是誘發(fā)藥源性腎衰最常見(jiàn)的因素。（2）定期檢查腎功能（3）避免與有腎毒性的藥物合用（有哪些藥物）3.神經(jīng)肌肉阻斷作用

原因：可能與突觸前膜上鈣結(jié)合，阻止鈣離子參與Ach的釋放，因Ach的釋放需要Ca2+參與，發(fā)揮神經(jīng)肌肉阻斷作用。劑量過(guò)大可導(dǎo)致呼吸肌麻痹，呼吸停止。

解救：鈣劑新斯的明4.過(guò)敏反應(yīng)（1）常見(jiàn)有皮疹、藥熱、蕁麻疹等。（2）個(gè)別人可發(fā)生過(guò)敏性休克。搶救：注射葡萄糖酸鈣腎上腺素其它抗過(guò)敏藥綜合措施

鏈霉素（streptomycin)

1.為常用的氨基糖苷類(lèi)藥物，也是第一個(gè)治療結(jié)核病的藥物。2.應(yīng)用（1）鼠疫和土拉菌感染（首選），與四環(huán)素合用療效更好。

（2）感染性心內(nèi)膜炎（溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌及腸球菌引起），常與青霉素合用。

（3）結(jié)核病

3.易產(chǎn)生抗藥性例如：大腸桿菌引起的尿路感染，開(kāi)始敏感濃

度為1μg/ml，經(jīng)3～5天治療后，敏感濃度增加1000倍；結(jié)核桿菌更易產(chǎn)生抗藥性，必須聯(lián)合用藥。4.不良反應(yīng)（1）耳毒性常見(jiàn)，應(yīng)引起重視。（2）過(guò)敏性休克：發(fā)生率不高，但死亡率高。皮試陽(yáng)性率不高。