額顳葉癡呆研究進(jìn)展

額顳葉癡呆研究進(jìn)展

1額哌葉可固定性非臨床自1892年以來(lái)，arnoldpick首先報(bào)告了一名患有自由運(yùn)動(dòng)的患者，并描述了alisalzheimer醫(yī)生的病理特性。此后相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi),FTD一直被稱為Pick病。直至20世紀(jì)80年代Lund和Manchester研究小組才提出了第1個(gè)FTD的診斷標(biāo)準(zhǔn),將那些具有額顳葉萎縮、并且行為和語(yǔ)言障礙的患者診斷為FTD。1998年Neary等全面修訂了FTD的診斷標(biāo)準(zhǔn),將具有額顳葉萎縮、行為語(yǔ)言障礙的臨床癥候群的患者統(tǒng)一命名為額顳葉變性(frontotemporallobedegeneration,FTLD),并且依照行為和語(yǔ)言障礙的特異性,又將其細(xì)分為3種臨床類型:行為異常型額顳葉癡呆(behavioralvariantoffrontotemporaldementia,bvFTD),主要表現(xiàn)為顯著的行為改變;進(jìn)行性非流利性失語(yǔ)(progressivenon-fluentaphasia,PNFA),主要表現(xiàn)為語(yǔ)法錯(cuò)誤、非流利性語(yǔ)言;語(yǔ)義性癡呆(semanticdementia,SD),主要表現(xiàn)為喪失詞義理解。近年來(lái)隨著遺傳學(xué)、免疫組化、生物化學(xué)以及神經(jīng)病理學(xué)等檢查技術(shù)和方法的迅速發(fā)展,對(duì)FTLD有了許多新的認(rèn)識(shí)和理解。2命名分類系統(tǒng)的選擇FTLD的臨床分型,可根據(jù)其首發(fā)癥狀或者主要癥狀的不同分為兩大類,一類是bvFTD,一類是語(yǔ)言障礙型(分為SD和PNFA2型)。此外,臨床及病理上還可以與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病及不典型帕金森病等重疊。這種分型主要是根據(jù)表現(xiàn)癥狀的不同而分類,最近的研究發(fā)現(xiàn)bvFTD、SD和PNFA在患病率、好發(fā)年齡、性別分布、基因易感性以及其他退行性病變和神經(jīng)病理學(xué)特征等方面都不相同,因此,這個(gè)命名分類系統(tǒng)亟需一個(gè)更加有效和準(zhǔn)確的分型系統(tǒng)來(lái)更新。bvFTD是FTLD的最主要的臨床亞型,約占50%。病人主要表現(xiàn)為人格障礙、情感隱匿、行為改變和執(zhí)行功能損害,并且患者常常缺乏自知能力,即并不認(rèn)為自己異常。bvFTD根據(jù)其病理及臨床表現(xiàn)不同,又可分為3個(gè)臨床類型:脫抑制性型(主要表現(xiàn)為行為沖動(dòng)魯莽、無(wú)理性、各種失禮性行為)、情感淡漠型(不愿意參加社交活動(dòng),放棄原有愛(ài)好,自私缺乏同情心,飲食異常)和刻板型(語(yǔ)言減少、內(nèi)容刻板、行為重復(fù))。PNFA患者表現(xiàn)為進(jìn)行性非流利性自發(fā)語(yǔ)言障礙,主要表現(xiàn)為進(jìn)行性言語(yǔ)減少、不流利、找詞困難、發(fā)音和命名障礙、語(yǔ)法錯(cuò)誤,但患者自知力和理解力相對(duì)保留,并且極少出現(xiàn)行為及人格改變,臨床可以區(qū)別SD及bvFTD。SD患者表現(xiàn)為進(jìn)行性流利性失語(yǔ)合并相關(guān)的失認(rèn)癥。進(jìn)行性流利性失語(yǔ)表現(xiàn)為患者找詞困難、物品常識(shí)喪失、命名障礙和理解力受損,但患者言語(yǔ)表達(dá)流暢;失認(rèn)癥表現(xiàn)為不同程度的面孔失認(rèn),可伴有遠(yuǎn)期記憶的非特異性缺失,疾病后期可能會(huì)出現(xiàn)脫抑制和強(qiáng)迫行為。SD根據(jù)顳葉萎縮嚴(yán)重程度,可分為左顳葉型和右顳葉型;理解障礙患者常有明顯的左側(cè)顳葉萎縮,面孔失認(rèn)及行為異?；颊叱３霈F(xiàn)右顳葉萎縮。2.4ftd與ftld的臨床研究上述3個(gè)主要亞型與進(jìn)行性核上性麻痹(progressivesupranuclearpalsy,PSP)、皮質(zhì)基底節(jié)變性(corticobasaldegeneration,CBD)以及額顳葉癡呆-運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病(frontotemporaldementiawithmotorneurondisease,FTD-MND)在臨床表現(xiàn)和病理學(xué)特征上與FTLD密不可分。PSP、CBD、FTD-MND在臨床上均可出現(xiàn)與PNFA、bvFTD相似的癥狀,如淡漠、去抑制、固執(zhí)等在疾病過(guò)程中逐漸明顯,并且在病理學(xué)上,其細(xì)胞內(nèi)包涵體也呈tau蛋白陽(yáng)性,并且是以4R-tau蛋白為主,而FTLD患者中也發(fā)現(xiàn)一些符合這3種疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。3神經(jīng)病理學(xué)3.1tau和tdp-45蛋白亞型FTLD患者的神經(jīng)影像學(xué)圖像表現(xiàn)為腦部明顯的額顳葉局限性萎縮,組織病理學(xué)顯示有大量神經(jīng)元丟失、膠質(zhì)增生,有助于早期臨床診斷及鑒別。PNFA的神經(jīng)影像學(xué)常出現(xiàn)左側(cè)額葉半球的非對(duì)稱性萎縮,大腦外側(cè)裂附近的語(yǔ)言區(qū)也常常受累。而SD影像學(xué)則出現(xiàn)雙側(cè)前顳葉和下顳葉新皮質(zhì)的萎縮,特別是嗅覺(jué)周圍皮質(zhì),并常表現(xiàn)為左側(cè)的不對(duì)稱性萎縮。在此之前,根據(jù)細(xì)胞內(nèi)包涵體的成分的不同,將FTLD分為tau蛋白陽(yáng)性和陰性兩類,每類又有各自的亞型,其中tau蛋白陽(yáng)性的包涵體,稱FTLD-tau或tau蛋白病;大部分的FTLD為異常泛素蛋白陽(yáng)性的包涵體,又稱作FTLD-U。2006年,有學(xué)者在對(duì)大部分的散發(fā)性和遺傳性的FTLD-U的研究中發(fā)現(xiàn)了TDP-43的結(jié)合蛋白,并建議將含有這種蛋白的FTLD單獨(dú)命名,即FTLD-TDP,也稱TDP-43蛋白病。2009年又有學(xué)者發(fā)現(xiàn)了編碼肉瘤融合基因,這種基因可以引起家族性的肌萎縮側(cè)索硬化,隨后有學(xué)者將FUS抗體應(yīng)用于tau/TDP-43包涵體陰性的FTLD中,結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些FTLD存在有FUS免疫組化陽(yáng)性。故Mackenzie等指出應(yīng)將這種病理改變歸于FTLD的一種新亞型,即FTLD-FUS。故目前FTLD的主要分子病理學(xué)亞型包括FTLD-tau、FTLD-TDP和FTLD-FUS。3.1.1不同部位tau蛋白異構(gòu)體tau蛋白為一種細(xì)胞骨架蛋白,可促進(jìn)微管形成,維持細(xì)胞微管的穩(wěn)定性。根據(jù)其外顯子和剪切部位的不同,tau蛋白可形成6種不同的tau蛋白異構(gòu)體,其中3R-tau(tau-3repeat)和4R-tau(tau-4repeat)多見。FTLD-3Rta多與以往被稱作“Pick病”相關(guān);FTLD-4Rta有時(shí)與PSP、CBD有相似的臨床病理表現(xiàn)。3.1.2tdp蛋白及相關(guān)致病基因FTLD-TDP是FTLD最常見的一種病理亞型。其主要蛋白是TDP-43,它是一種高度保守的核蛋白,參與調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄和剪切。根據(jù)TDP-43陽(yáng)性神經(jīng)元的含量等的不同,又可進(jìn)一步分為3型,FTLD-U1型與SD密切相關(guān);FTLD-U2型與bvFTD和FTD-MND密切相關(guān);FTLD-U3型則與bvFTD和PNFA密切相關(guān)。最近研究發(fā)現(xiàn)TDP-43蛋白的絲氨酸殘基S409和S410的磷酸化是FTLD-TDP和其他所有TDP-43蛋白病共有的特征,但這種磷酸化是病理性的,對(duì)在生理狀態(tài)下的核內(nèi)TDP-43并不染色。除此之外,病理性的TDP-43還可通過(guò)裂解產(chǎn)生1個(gè)約25kuC末端片段,這種C末端片段可能與增加蛋白聚集及細(xì)胞內(nèi)毒性作用有關(guān)。然而,極少數(shù)FTD-U的患者其TDP-43免疫反應(yīng)呈現(xiàn)陰性。并且有研究發(fā)現(xiàn),在少數(shù)其他疾病患者的腦組織中,TDP-43免疫化學(xué)染色反應(yīng)呈現(xiàn)陽(yáng)性,如阿爾茨海默病、路易體癡呆、帕金森病-肌萎縮側(cè)索硬化疊加綜合征等。因此,對(duì)于TDP-43蛋白病還需要深入的研究以明確其機(jī)理及作用。3.2c9orf鋼的不斷重復(fù)實(shí)踐最新研究發(fā)現(xiàn),一段延展的己烷核苷酸GGGGCC在基因C90RF72的非編碼區(qū)不斷重復(fù)是導(dǎo)致FTLD的一個(gè)重要因素。己烷核苷酸GGGGCC在基因C9ORF72的不斷重復(fù),在大部分有FTD/ALS表現(xiàn)型和基于TDP-43病變相結(jié)合的家族性疾病中可以被識(shí)別。對(duì)臨床相似情況的研究發(fā)現(xiàn),C9ORR72的重復(fù)擴(kuò)展已經(jīng)成為導(dǎo)致家族性FTLD和家族性肌萎縮側(cè)索硬化癥的最常見的基因變異,其比率分別達(dá)到11.7%和23.5%。這種重復(fù)擴(kuò)展導(dǎo)致了一段可供選擇的相連接的C9ORF72轉(zhuǎn)錄的缺失,并且導(dǎo)致了核RNA病源的形成,這就解釋了很多疾病的形成機(jī)制是FTLD神經(jīng)病理學(xué)的一個(gè)重大突破。3.3電生理及影像學(xué)特征MRI、CT檢查顯示FTLD患者腦部主要為額葉和顳葉的明顯萎縮,動(dòng)態(tài)影像學(xué)檢測(cè)可見萎縮進(jìn)行性加重。bvFTD主要表現(xiàn)為額葉、島葉、扣帶回前部、顳葉前部萎縮,特別是在大腦非優(yōu)勢(shì)半球;PNFA主要表現(xiàn)為非對(duì)稱性左側(cè)額葉半球萎縮,可累及大腦外側(cè)裂附近的語(yǔ)言區(qū);SD的影像學(xué)表現(xiàn)為雙側(cè)前額葉和下額葉新皮質(zhì)的萎縮,尤其可累及嗅覺(jué)周圍皮質(zhì),也可表現(xiàn)為不對(duì)稱的萎縮,顳葉內(nèi)側(cè)的海馬系統(tǒng)則結(jié)構(gòu)相對(duì)正常。其相對(duì)應(yīng)的皮質(zhì)區(qū)域第二層神經(jīng)元缺失,膠質(zhì)細(xì)胞增生,微空泡變性,海綿樣變等,神經(jīng)元和膠質(zhì)多見tau的沉積,泛素免疫組織化學(xué)染色法可見不同的包涵體,即前面論述過(guò)的各種主要包涵體,并以此來(lái)區(qū)分各個(gè)亞型。正電子發(fā)射斷層成像術(shù)、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)可以檢測(cè)額顳葉皮質(zhì)的局部代謝程度以及血流情況,以此區(qū)別其他癡呆性疾病,相關(guān)研究表明FTLD患者額葉、顳葉前部、扣帶回、鉤回、腦島、基底節(jié)殼核及蒼白球、丘腦中部等糖代謝減低且明顯呈不對(duì)稱性,多左側(cè)為重。彌散張量成像可以通過(guò)檢測(cè)到不同的白質(zhì)損害來(lái)輔助對(duì)FTLD不同臨床亞型進(jìn)行鑒別診斷。4brun和racovsity標(biāo)準(zhǔn)FTLD診斷標(biāo)準(zhǔn)有很多種,主要的4種分別是1994年發(fā)表的Brun標(biāo)準(zhǔn),1998年發(fā)表的Neary等標(biāo)準(zhǔn),2001年發(fā)表的McKhann等標(biāo)準(zhǔn),以及2011年最新提出的Rascovsky標(biāo)準(zhǔn),目前臨床上應(yīng)用最廣的是Neary等標(biāo)準(zhǔn)。4.1臨床價(jià)值有限Neary等診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床應(yīng)用最為廣泛,包括bvFTD、PNFA和SD3個(gè)診療標(biāo)準(zhǔn),每個(gè)診療標(biāo)準(zhǔn)都由各自核心診斷特征、各自支持診斷特征和共同的FTLD特征組成,其中核心診斷特征必須具備。但是Neary等診斷標(biāo)準(zhǔn)存在不足,對(duì)早期患者診斷標(biāo)準(zhǔn)過(guò)于嚴(yán)苛,臨床癥狀繁多,可操作性差,使用不便。2009年,有學(xué)者對(duì)已確診的FTLD患者研究發(fā)現(xiàn),在起病初期,僅有約1/2患者出現(xiàn)隱匿起病、逐漸進(jìn)展,早期出現(xiàn)社會(huì)交往能力下降,行為失范,情感淡漠,自知力喪失這5項(xiàng)診斷的核心癥狀,隨著病情逐步進(jìn)展,這個(gè)比例僅上升了23%即共有73%的患者出現(xiàn)所有的核心癥狀,有近1/4的患者只出現(xiàn)其中一部分的核心癥狀;并且近1/4的患者從未出現(xiàn)感情淡漠。值得指出的是,Neary等診斷標(biāo)準(zhǔn)未納入的日常生活活動(dòng)能力受損,卻有近73%的患者都出現(xiàn)。因此,如果嚴(yán)格按照Neary等的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷,將出現(xiàn)漏診的情況,同時(shí),該標(biāo)準(zhǔn)的支持診斷特征中有些則很少出現(xiàn),比如強(qiáng)迫運(yùn)用行為以及除了緘默之外的語(yǔ)言障礙(刻板言語(yǔ)、模仿言語(yǔ)、持續(xù)性言語(yǔ)),故其臨床價(jià)值有限。因此應(yīng)該對(duì)先有的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂,以提高FTLD的臨床診斷的操作性及敏感性。4.2bvftd行為障礙標(biāo)準(zhǔn)Rascovsky等最新提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)———FTDC診療標(biāo)準(zhǔn),提出分級(jí)診斷,分為“可能的”、“很可能”、“確診”3級(jí)?！翱赡艿摹眀vFTD指臨床6大特征冷漠或遲鈍、去抑制、缺乏同情、刻板或強(qiáng)迫性行為、飲食異常、執(zhí)行功能障礙,需要占3個(gè)或3個(gè)以上;“很可能”bvFTD行為障礙標(biāo)準(zhǔn)增加了功能殘疾和特異性神經(jīng)影像學(xué)改變;“確診”bvFTD增加了病理或基因突變。而這些都提高了FTLD的診斷敏感性,具有很強(qiáng)的可操作性,但仍需臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。5治療5.1治療藥物的必要性FTLD的治療,目前主要藥物治療及人工護(hù)理,同時(shí)為提高患者的生活質(zhì)量,相關(guān)的職業(yè)治療和語(yǔ)言治療等多學(xué)科的綜合治療是非常有幫助并且是非常重要的。藥物方面,目前尚無(wú)任何藥物被美國(guó)食品與藥品管理局批準(zhǔn)應(yīng)用于FTLD呆患者的治療。目前,主要是以對(duì)癥治療為主,并不能預(yù)防疾病、減慢病程或者改善預(yù)后,亟需循證醫(yī)學(xué)論證的治療藥物及方法。主要藥物分為精神藥物和促認(rèn)知藥物,精神藥物主要有兩大類,即5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)再攝取抑制劑和非經(jīng)典抗精神病藥物。5.1.1非經(jīng)典抗精神病藥物目前有研究表明,FTLD患者存在5-HT缺損,出現(xiàn)控制脫抑制、重復(fù)刻板動(dòng)作以及飲食行為異常,故此異常行為的FTLD患者可首選5-HT再攝取抑制劑(selectiveserotoninreuptakeinhibitor,SSRI);有報(bào)道稱5-HT拮抗再攝取抑制劑類藥物如曲唑酮對(duì)行為異常亦有效。而非經(jīng)典抗精神病藥物主要應(yīng)用于SSRI治療的行為障礙,如難治性行為異常、情緒亢奮、自我評(píng)價(jià)過(guò)高等,但是有嗜睡、體質(zhì)量增加、藥源性帕金森病等不良反應(yīng),患者可能對(duì)錐外體系不良反應(yīng)更加敏感,因此臨床應(yīng)用應(yīng)謹(jǐn)慎。有報(bào)道稱非經(jīng)典抗精神病藥物對(duì)嫉妒、軀體化等妄想可能有效,臨床可考慮應(yīng)用。疾病后期,FTLD患者由于中額葉受累,更多地表現(xiàn)為淡漠和退縮,行為異常癥狀則不再明顯。而此時(shí)部分患者的運(yùn)動(dòng)障礙癥狀較為顯著,故應(yīng)停用非經(jīng)典抗精神病藥物。5.1.2臨床治療方面目前研究表明,FTLD患者并未出現(xiàn)膽堿能功能損害,因此膽堿酯酶抑制劑(cholinesteraseinhibitor,ChEI)通常無(wú)效,而美金剛雖初步臨床試驗(yàn)有效,仍需臨床大規(guī)模研究。目前尚無(wú)有效的藥物治療FTLD患者出現(xiàn)的執(zhí)行能力損害、自我控制能力減弱等認(rèn)知障礙的癥狀。目前很少進(jìn)行有關(guān)于SD和PNFA的治療方面的研究。但是有資料顯示,SD兼有強(qiáng)迫行為的患者,可考慮嘗試5-HT再攝取抑制劑。同樣,SD和PNFA患者不存在膽堿能功能損害,故ChEI亦無(wú)效。盡管對(duì)治療FTLD藥物的療效安全性進(jìn)行了小范圍的探索性的研究,但仍需大規(guī)模的臨床試驗(yàn),并且規(guī)范統(tǒng)一診療標(biāo)準(zhǔn)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),以實(shí)現(xiàn)更加規(guī)范、科學(xué)的研究。5.2臨床研究匱乏目前我國(guó)有關(guān)FTLD的流行病學(xué)研究較少。目前相關(guān)報(bào)道及文章僅有數(shù)十例,究其原因,與醫(yī)務(wù)工作者對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)不足,相關(guān)神經(jīng)心理學(xué)培訓(xùn)較少以及缺乏神經(jīng)病理學(xué)診斷有關(guān)。與國(guó)外相比,我國(guó)對(duì)FTLD的研究尚處在起步階段,相關(guān)研究主要集中于臨床而不是神經(jīng)病理和基因?qū)W方面,缺乏統(tǒng)一的臨床評(píng)測(cè)量表,治療方面也缺乏經(jīng)驗(yàn)。因此,亟需加大人們對(duì)FTLD的認(rèn)識(shí),加強(qiáng)醫(yī)務(wù)工作者相關(guān)專業(yè)培訓(xùn),建立統(tǒng)一有效的臨床評(píng)測(cè)體系,從而提高診療水平,造?；颊?。2.1bvFTD2.2PNFA2.3ftld-tfs早前由于對(duì)FTL