英國DIC診療指南解讀

英國DIC診療指南解讀定義彌散性血管內(nèi)凝血(DisseminatedIntravascularCoagulation，DIC)是一種在某些嚴(yán)重疾病基礎(chǔ)上，致病因素引起機(jī)體凝血系統(tǒng)激活，血小板活化，纖維蛋白沉積，導(dǎo)致微血管內(nèi)彌散性微血栓形成，多種凝血因子及血小板消耗性降低，并伴以繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的獲得性全身性血栓-出血綜合征。血栓形成或單純性出血都不能被稱為DICDIC的臨床表現(xiàn)多樣、診斷無“金標(biāo)準(zhǔn)”且治療個體化差異較大，因此成為困擾臨床醫(yī)生的難題。血小板和凝血因子消耗DIC相關(guān)的基礎(chǔ)疾病全身性凝血激活廣泛性纖維蛋白沉積微血管血栓器官衰竭血小板降低和凝血因子缺乏出血DIC的發(fā)病機(jī)制DIC是一種病理過程，本身并不是一個獨立的疾病，只是眾多疾病復(fù)雜的病理過程中的中間環(huán)節(jié)往往繼發(fā)于嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、外傷、心血管疾病，肝臟疾病、產(chǎn)科并發(fā)癥、嚴(yán)重輸血反應(yīng)和中毒等致病因素激活機(jī)體凝血系統(tǒng)從而引發(fā)凝血因子的消耗以及纖溶系統(tǒng)活化，最終表現(xiàn)為出血、栓塞、微循環(huán)障礙、微血管病性溶血及多臟器功能衰竭雖然DIC的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，但始終是以凝血酶的生成為中心關(guān)鍵環(huán)節(jié)。纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)對于DIC患者，有活動性出血，或者存在出血的高風(fēng)險(如術(shù)后或接受有創(chuàng)性診療的患者)，和血小板計數(shù)低于50×109／L，應(yīng)該考慮血小板輸注。FDP經(jīng)肝臟代謝與腎臟分泌，肝腎功能異?？筛蓴_FDP的水平對于DIC患者，有活動性出血，或者存在出血的高風(fēng)險(如術(shù)后或接受有創(chuàng)性診療的患者)，和血小板計數(shù)低于50×109／L，應(yīng)該考慮血小板輸注。由于凝血因子的消耗與合成的減少在臨床上，低Fib的敏感性在DIC中為28％，并且僅在極為嚴(yán)重的DIC患者存在低Fbg血癥。200mL新鮮冰凍血漿制備1個單位冷沉淀。對于合并DIC的危重病人，若無活動性出血，可使用預(yù)防劑量的普通或低分子量肝素，以預(yù)防靜脈血栓栓塞。肝素鈉5-15u/kg/h泵點并沒有證據(jù)證實輸注血漿會導(dǎo)致凝血活化。纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)指南強(qiáng)調(diào)原發(fā)病治療是終止DIC病理過程的最關(guān)鍵措施與抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)結(jié)合，增強(qiáng)AT-Ⅲ對活化Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用血小板計數(shù)減少或進(jìn)行性下降是診斷DIC敏感但非特異的指標(biāo)，98％的DIC存在血小板減少，其中大約50％計數(shù)低于50×109/L。D-dimer或FDP無增加=0，中度增加=2，明顯增加=3在某些情況下，凡是病因能迅速去除或控制的DIC患者，凝血功能紊亂往往能自行糾正。纖維蛋白降解產(chǎn)物及D-二聚體A具有I類證據(jù)支持的推薦5g/L(<1g/L=1)英國DIC診療指南解讀與DIC相關(guān)的疾病敗血癥/嚴(yán)重感染(任何微生物）創(chuàng)傷（多發(fā)性創(chuàng)傷，神經(jīng)損傷，脂肪栓塞）器官損傷（重癥胰腺炎）惡性腫瘤產(chǎn)科意外羊水栓塞胎盤早剝血管畸形大的血管瘤動脈瘤毒性和免疫損害蛇咬傷ABO血型不合輸血移植排斥反應(yīng)嚴(yán)重肝功能衰竭DIC的診斷DIC的診斷不能依靠單一的實驗室檢測指標(biāo)，需密切觀察臨床表現(xiàn)，結(jié)合并分析實驗室檢測結(jié)果加以綜合判斷。DIC是一個動態(tài)的過程，檢測結(jié)果只反映這一過程的某一瞬間，而且臨床狀況會影響檢測結(jié)果DIC實驗室檢查止血功能凝血酶原時間(PT)活化部分凝血酶原酶時間(APTT)血小板計數(shù)以上可提供凝血因子消耗程度和活化程度。纖溶系統(tǒng)的活化纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)D-二聚體DIC指標(biāo)異常的概率通過薈萃分析5個獨立的臨床研究、共超過900例DIC患者的實驗室診斷指標(biāo)，結(jié)論指出診斷項目出現(xiàn)異常的概率由高至低分別為血小板減少、纖維蛋白降解產(chǎn)物增加、PT延長、APTT延長和纖維蛋白原降低血小板計數(shù)血小板計數(shù)減少或進(jìn)行性下降是診斷DIC敏感但非特異的指標(biāo)，98％的DIC存在血小板減少，其中大約50％計數(shù)低于50×109/L。凝血酶生成誘導(dǎo)血小板積聚，導(dǎo)致血小板消耗。但單次血小板計數(shù)對診斷幫助不大，因為其可能在正常范圍，而血小板計數(shù)進(jìn)行性下降對診斷DIC更有價值血小板計數(shù)減少還可見于未合并DIC的急性白血病、敗血癥或血小板減少癥等。纖維蛋白降解產(chǎn)物及D-二聚體纖維蛋白原在凝血酶的作用下轉(zhuǎn)化為纖維蛋白反映繼發(fā)性纖維蛋白溶解亢進(jìn)

FDP是纖維蛋白原和交聯(lián)纖維蛋白單體的降解產(chǎn)物D二聚體僅為交聯(lián)纖維蛋白單體被纖溶酶降解的產(chǎn)物，對診斷DIC更有特異性。二者不做單獨診斷DIC的標(biāo)準(zhǔn)，須結(jié)合血小板與凝血時間外傷、近期手術(shù)或靜脈血栓栓塞時FDP和D二聚體均會升高FDP經(jīng)肝臟代謝與腎臟分泌，肝腎功能異?？筛蓴_FDP的水平PT和APTT

由于凝血因子的消耗與合成的減少肝功能異常、VitK的缺乏、合成蛋白減少、大量出血50-60％的DIC中在疾病的某一階段存在PT和APTT的延長近半數(shù)DIC患者PT和APTT正?；蚩s短活化的凝血因子(如凝血酶或因子Xa)所致PT和APTT正常并不能排除凝血系統(tǒng)的激活，必須動態(tài)監(jiān)測TT并未包含于ISTH評分系統(tǒng)中纖維蛋白原(Fib)

Fib測定對DIC的診斷幫助不大，因Fib屬急性期反應(yīng)蛋白，盡管持續(xù)消耗，但在血漿中的水平仍可在正常范圍在臨床上，低Fib的敏感性在DIC中為28％，并且僅在極為嚴(yán)重的DIC患者存在低Fbg血癥。Fib水平在高達(dá)57％DIC患者處于正常水平。

與DIC相關(guān)的疾病敗血癥/嚴(yán)重感染(任何微生物）創(chuàng)傷（多發(fā)性創(chuàng)傷，神經(jīng)損傷，脂肪栓塞）器官損傷（重癥胰腺炎）惡性腫瘤產(chǎn)科意外羊水栓塞胎盤早剝血管畸形大的血管瘤動脈瘤毒性和免疫損害蛇咬傷ABO血型不合輸血移植排斥反應(yīng)嚴(yán)重肝功能衰竭ISTH的DIC診斷評分系統(tǒng)顯性DIC評分系統(tǒng)風(fēng)險評估：病人是否有已知與明顯DIC相關(guān)的基礎(chǔ)疾?。咳绻牵豪^續(xù)如果沒有：不使用這種算法全面的凝血試驗PT,PC,Fib,D-dimer或FDP檢測結(jié)果得分PC（血小板計數(shù)）>100*109=0;

<100*109=1;<50*109=2D-dimer或FDP無增加=0，中度增加=2，明顯增加=3PT延長<3sec=0;>3<6sec=1;>6sec=2Fib>1g/L=0;<1g/L=1

計算得分5分為顯性DIC，每天重復(fù)評分

<5分為提示非顯性DIC：1-2天后重復(fù)評分國際血栓和止血協(xié)會TheInternationalSocietyforThrombosisandHaemostasis舉例患兒霍子涵，主因發(fā)熱10天入院的。入院時的凝血實驗檢查PC（血小板計數(shù)）44*109

/L

(<50*109=2)PT(凝血酶原時間）>100sec(>6sec=2)Fib（纖維蛋白原

）<0.5g/L(<1g/L=1

)D-dimer或FDP當(dāng)時沒有查僅3項評分就已經(jīng)5分第二天入院時的凝血實驗檢查PC（血小板計數(shù)）18*109

/L

(<50*109=2)PT(凝血酶原時間）>100sec(>6sec=2)Fib（纖維蛋白原

）0.32g/L(<1g/L=1

)D-dimermg/L(明顯增加=3）總評分8分舉例第二天給予血小板、凝血酶原復(fù)合物、冷沉淀、冰凍血漿及肝素鈉等治療后再次復(fù)查凝血實驗檢查PC（血小板計數(shù)）65*109

/L

(<100*109=1)PT(凝血酶原時間）11.4sec(>6sec=2)Fib（纖維蛋白原

）0.69g/L(<1g/L=1

)D-dimer0.8mg/L(中度增加=2）總評分6分ISTH評分系統(tǒng)

存在引起DIC的潛在疾病是應(yīng)用該積分系統(tǒng)的前提與專家評估的DIC相比，該積分的敏感性為91％、特異性為97％，并且適用范圍廣，可用于急性或慢性DIC、感染或非感染因素所致DIC的診斷由于該診斷標(biāo)準(zhǔn)簡單易行，能在全球任何地區(qū)推廣。DIC的治療

指南強(qiáng)調(diào)原發(fā)病治療是終止DIC病理過程的最關(guān)鍵措施在某些情況下，凡是病因能迅速去除或控制的DIC患者，凝血功能紊亂往往能自行糾正。但多數(shù)情況下，相應(yīng)的支持治療，特別是糾正凝血功能紊亂的治療是緩解疾病的重要措施。

替代治療

替代治療并非單純建立在實驗室檢查結(jié)果的基礎(chǔ)上，而是主要根據(jù)臨床狀況來決定。如果患者有活動性出血，或有高度出血風(fēng)險，或患者需要進(jìn)行創(chuàng)傷性診療，都是替代治療的適應(yīng)范圍。替代治療是否有效主要依靠觀察出血癥狀的改善情況，并反復(fù)監(jiān)測血小板計數(shù)和凝血相關(guān)實驗。

血小板

輸注指證未出血患者血小板計數(shù)低于(10-20)×109/L存在活動性出血且血小板計數(shù)低于50×109／L血小板輸注要求足量，首次用量至少在l個治療量新鮮冰凍血漿(FFP)

FFP所含血小板及凝血因子濃度比新鮮全血高1倍，并可減少輸入液體總量、避免紅細(xì)胞破壞產(chǎn)生膜磷脂等促凝因子進(jìn)入患者體內(nèi)，是DIC患者較理想的凝血因子補(bǔ)充制劑。冰凍血漿的輸注劑量取決于臨床表現(xiàn)和適應(yīng)證一般凝血因子缺乏初次劑量在15ml/Kg大出血的初次劑量在30～60ml/Kg多數(shù)凝血因子水平將上升25%～50%。血漿新鮮冰凍血漿

除血小板外含全部凝血因子，其濃度與新鮮全血相似，200mL本制品含血漿蛋白60-80g/L纖維蛋白原2-4g/L,其它凝血因子0.7～1.0IU/ml。融化后的新鮮冰凍血漿應(yīng)盡快用輸血器輸注,不可在10℃放置超過2小時,因故融化后未及時輸注的血漿可在4℃冰箱保存,不得超過24h且輸注的速度不應(yīng)超過10ml/min,不可再次冰凍保存普通冰凍血漿

除缺乏不穩(wěn)定的凝血因子Ⅴ和Ⅷ外，其余成份同新鮮冰凍血漿。同新鮮冰凍血漿凝血酶原復(fù)合物濃縮劑(PCC)PCC具有容量小的優(yōu)點，但缺少因子V，而且有可能加重凝血功能紊亂，發(fā)生血栓栓塞，故應(yīng)謹(jǐn)慎使用從血中提取，內(nèi)含凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，適用于治療和預(yù)防凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ缺乏所致的出血，故DIC晚期凝血因子缺乏或繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)時可用，每血漿當(dāng)量單位相當(dāng)于1ml新鮮血漿中Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子含量，一般每瓶200-300當(dāng)量單位。纖維蛋白原濃縮劑和冷沉淀適用于急性DIC有明顯低纖維蛋白原血癥或出血極為嚴(yán)重者3g纖維蛋白原濃縮劑預(yù)期可以使血漿纖維蛋白原提高1g／L200mL新鮮冰凍血漿制備1個單位冷沉淀。體積為(20±5)ml，其中因子Ⅷ≥80IU、Fib150～200mg以及血管性血友病因子、纖維結(jié)合蛋白等重組的FⅦa有關(guān)于重組的FⅦa成功治療DIC和危及生命的出血的報道。但其用于DIC的有效性和安全性均不明。需謹(jǐn)慎使用基因重組活化凝血因子Ⅶ制品(γFⅦa)，商品名稱諾其(Nonoseven)，由丹麥諾和諾德公司研制生產(chǎn)，并于1996年開始應(yīng)用于臨床抗凝治療基于DIC為機(jī)體凝血系統(tǒng)的廣泛激活，理論上講抗凝治療應(yīng)為合理的治療手段。目前為止還沒有臨床隨機(jī)對照研究證實肝素的使用能夠降低DIC患者的死亡率。小樣本的非對照研究有提示低分子肝素能夠糾正DIC相關(guān)的實驗檢測指標(biāo)異常。肝素指南推薦，明顯多發(fā)性栓塞現(xiàn)象，如皮膚、黏膜栓塞性壞死，動靜脈血栓形成致急性腎功能和呼吸功能衰竭等是治療劑量肝素應(yīng)用的適應(yīng)癥。對于合并DIC的危重病人，若無活動性出血，可使用預(yù)防劑量的普通或低分子量肝素，以預(yù)防靜脈血栓栓塞。肝素－一種硫酸粘多糖與抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)結(jié)合，增強(qiáng)AT-Ⅲ對活化Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用阻止血小板凝集和破壞妨礙凝血激活酶的形成阻止凝血酶原變?yōu)槟敢种颇?，從而妨礙纖維蛋白原變成纖維蛋白兒科DIC應(yīng)用肝素的用法及用量：肝素鈣每次10u/kgq6hih比較安全的劑量肝素鈉5-15u/kg/h泵點

普通或低分子量肝素兩種，目前主張用普通肝素肝，原因是作用時間短，而且如果過量的話，可以用魚精蛋白拮抗，但是低分子肝素鈉作用時間長，且過量后無應(yīng)對措施。應(yīng)用期間密切觀察血常規(guī)血小板計數(shù)、凝血功能如有活動性出血或出血傾向要慎用或者不用?？估w溶治療

通常不推薦用于DIC所致的出血指南推薦：診斷方面DIC的診斷應(yīng)該結(jié)合臨床表現(xiàn)和實驗室信息。(Ⅳ級，C級)國際血栓形成和止血學(xué)會DIC評分系統(tǒng)為DIC診斷提供了客觀的手段，該評分系統(tǒng)與臨床表現(xiàn)和結(jié)局相關(guān)性好。(Ⅳ級，C級)動態(tài)監(jiān)測實驗室結(jié)果和臨床觀察是至關(guān)重要的。(Ⅲ級，B級)指南推薦：治療方面治療DIC的關(guān)鍵是治療基礎(chǔ)疾病或消除誘因(Ⅳ級，C級)對于DIC患者，血小板或血漿成分的輸注不應(yīng)該主要依據(jù)實驗室結(jié)果，一般而言應(yīng)該給有活動性出血的患者(Ⅳ級，C級)對于DIC患者，有活動性出血，或者存在出血的高風(fēng)險(如術(shù)后或接受有創(chuàng)性診療的患者)，和血小板計數(shù)低于50×109／L，應(yīng)該考慮血小板輸注。(Ⅳ級，C級)對于無出血的DIC患者，不主張進(jìn)行預(yù)防性的血小板輸注，除非患者存在出血的高風(fēng)險。(Ⅳ級，C級)指南推薦：治療方面對于有出血的DIC患者，PT和APTT，