果糖及高尿酸血癥、代謝綜合癥及腎臟病的關(guān)系

-.z.果糖與高尿酸血癥、代綜合癥及腎臟病的關(guān)系——章友康法雷教授發(fā)表者：郭兆安(訪問人次：1443)章友康法雷果糖廣泛存在于甘蔗、甜菜、蜂蜜和大多數(shù)水果中，谷物中也含有少量果糖。果糖比蔗糖甜，是所有單糖中最甜的一種，故人類食用果糖的歷史源遠(yuǎn)流長。上世紀(jì)70年代，美國突破了生產(chǎn)果糖的技術(shù)瓶頸，開場了工業(yè)化化的果糖生產(chǎn)，并廣泛應(yīng)用于食品工業(yè)，如制造糖果、糕點和飲料等[1-2]。此后，隨著果糖的產(chǎn)量以每年遞增的速度迅猛開展和高果糖谷物糖漿〔hingfructosecornsyrup,HFCS〕廣泛應(yīng)用，果糖攝入量也隨之增加，特別在興旺國家，甜飲料、快餐等開展大幅度增加了果糖攝入。故不少作者認(rèn)為，以美國為代表的興旺國家近35年肥胖、代綜合征等代性疾病發(fā)病率大幅度增加與果糖攝入過量時間呈平行關(guān)系[3-5]。研究說明，果糖具有潛在地誘發(fā)血尿酸、血壓、血糖、血脂水平升高等作用，也有少數(shù)臨床研究提示果糖與腎臟病有相關(guān)性。因此，果糖的不良作用，已引起腎臟病學(xué)者關(guān)注。一、果糖的體代特點果糖含6個碳原子，是一種單糖，與葡萄糖是同分異構(gòu)體。果糖的體代主要特點：〔1〕當(dāng)果糖與腸粘膜上皮細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白〔GLUT〕5結(jié)合后，能順利地被吸收〔盡管慢于葡萄糖的吸收〕，并通過GLUT2、GLUT5和〔或〕其他轉(zhuǎn)運蛋白進(jìn)入細(xì)胞。在腎臟，GLUT2和GLUT52種轉(zhuǎn)運蛋白絕大局部表達(dá)于近端曲管上皮細(xì)胞。〔2〕果糖在肝、腎和小腸被特異性果糖激酶作用下，生成1-磷酸果糖。1-磷酸果糖在特異性的1-磷酸果糖醛縮酶〔醛縮酶B〕的催化下生成磷酸二羥丙酮和甘油醛?！?〕果糖代途徑中關(guān)鍵酶果糖激酶〔fructokinase〕與糖酵解的己糖激酶〔he*okinase〕不同，無負(fù)性反響的抑制，所有進(jìn)入細(xì)胞的果糖迅速被磷酸化，從而可導(dǎo)致細(xì)胞磷酸化減弱和ATP耗竭，導(dǎo)致短暫蛋白質(zhì)合成障礙和形成多量AMP。〔4〕ATP耗竭活化嘌呤代酶的活性，AMP經(jīng)脫氨酶形成次黃嘌呤核苷酸〔IMP〕，后經(jīng)黃嘌呤氧化酶作用由次黃嘌呤、黃嘌呤最終分解為尿酸，從而伴隨細(xì)胞尿酸升高和高尿酸血癥的產(chǎn)生.〔5〕甘油醛通過甘油醛激酶的磷酸化而生成3-磷酸甘油醛。該產(chǎn)物與磷酸二羥丙酮經(jīng)糖酵解途徑氧化分解或逆行經(jīng)糖異生而合成糖原?！?〕醛縮酶催化的反響產(chǎn)物，如磷酸二羥丙酮在肝臟經(jīng)磷酸甘油脫氫酶作用下可產(chǎn)生3-磷酸甘油，最終可生成三酰甘油[2,6]。從果糖代和生化反響中可看到，過量的果糖可導(dǎo)致高尿酸血癥、細(xì)胞尿酸升高和高三酰甘油等，并可能對人體產(chǎn)生危害，人們開場認(rèn)識到果糖“不甜〞的另一面[1]。二、果糖與相關(guān)疾病的流行病調(diào)查及臨床與實驗研究1.果糖與高尿酸血癥：多數(shù)流行病及實驗研究顯示，高果糖消耗與血尿酸升高、高血壓、白蛋白尿、代綜合征、胰島素抵抗和糖尿病的產(chǎn)生相關(guān)。許多臨床和動物實驗研究還顯示，無論一次性攝入大量果糖或長期較多量消耗均可導(dǎo)致血尿酸升高，血尿酸的升高是果糖相關(guān)的高血壓、代綜合征和腎損害等疾病的重要因素，甚至是因果關(guān)系或重要誘因[7-10]。最近大樣本病例長期追蹤的研究還顯示，高果糖攝入與腎結(jié)石、痛風(fēng)等危險性增加相關(guān)。2.果糖與高血壓：近年的研究顯示，果糖可能是高血壓的介質(zhì)，其機(jī)制與果糖誘發(fā)尿酸升高等因素相關(guān)。2009年Nguyen等[7]對1999—2004年美國國家安康和營養(yǎng)檢查調(diào)查〔NationalHealthandNutritionE*aminationSurvey,NHANES〕中4867例12~18歲青少年的研究首次顯示，青少年糖類甜飲料攝入量與高尿酸血癥及高血壓密切相關(guān)。2010年Jalal等[8]對2003—2006年NHANES進(jìn)展橫斷面分析，該研究包括4528例既往無高血壓史的成年人，平均果糖攝入為74g/d〔40~133g/d，相當(dāng)于2.5杯甜飲料〕，經(jīng)對人口統(tǒng)計學(xué)、符合發(fā)病率〔co-morbidities〕、體活力、總熱量攝入和飲食中混合變量〔如碳水化合物、乙醇、維生素C〕調(diào)整后，結(jié)果顯示增加果糖攝入≧74g/d是血壓升高的獨立相關(guān)因素，它分別占血壓≧135/85、≧140/90和≧160/100mmHg人群中的26%、30%和77%，再次說明無高血壓史的美國成年人攝入高果糖與高血壓獨立相關(guān)。研究顯示，一次性攝入60g果糖〔相當(dāng)兩杯12盎司的軟飲料〕，但不是葡萄糖，可增加安康青年的血壓。也有報道，安康成年人每天應(yīng)用200g果糖共2周，他們在診所測血壓和24h動態(tài)血壓均升高，并與空腹血尿酸水平顯著升高相關(guān)；有趣的是，其中血壓和血尿酸升高的半數(shù)患者隨機(jī)應(yīng)用別嘌呤醇后，其血壓和血尿酸升高均得到控制[9]。2010年Chen等[10]報道，由810名成年人參加的飲食干預(yù)的研究結(jié)果顯示，每天減少1杯甜飲料，在18個月收縮壓和舒壓分別下降1.8和1.1mmHg。動物實驗結(jié)果提示，果糖能夠引起血壓升高的機(jī)制可能涉及以下諸方面：〔1〕刺激尿酸生成；〔2〕抑制皮細(xì)胞一氧化氮〔NO〕的合成，NO的前體是精氨酸；〔3〕刺激交感神經(jīng)活性；〔4〕直接增加腸道鈉的吸收[8,11]。當(dāng)然，關(guān)于果糖與高血壓的關(guān)系，目前還有不同看法，如Forman等[12]研究結(jié)果未證實果糖攝入量與高血壓相關(guān)。但有作者指出，該研究中攝入的大量果糖來源自然的水果，因水果中富含抗氧化物，有阻斷果糖引起高血壓作用的黃烷醇〔flavenols〕和富含可降低尿酸的維生素C，從而影響了研究的可信性。結(jié)論有待于進(jìn)一步深入研究明確。3.果糖與代綜合征：流行病學(xué)已顯示，過量攝入果糖與肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪肝相關(guān)；更重要的是，高果糖攝入可誘發(fā)代綜合征的幾乎所有特征。Stanhope等[13]報道，對超重的成人應(yīng)用含25%果糖的飲食〔17例〕，對照組應(yīng)用含25%葡萄糖的飲食〔15例〕共10周，高果糖飲食組成員產(chǎn)生胰島素抵抗、中心型肥胖和餐后的血脂異常，而對照組并無發(fā)生。Perez-Pozo等[9]對74例安康成年男性進(jìn)展了臨床研究，所有成員每天承受200g果糖共2周，約25%的男性誘發(fā)了代綜合征，伴空腹三酰甘油顯著升高、高密度脂蛋白膽固醇下降，引起血壓升高和胰島素抵抗評價指標(biāo)〔HOMA〕進(jìn)一步惡化。動物實驗也證實，喂養(yǎng)高劑量果糖時可誘發(fā)代綜合征的重要特征。此外，研究顯示，果糖誘發(fā)代綜合征是不依賴于能量攝入，即使在能量受限的情況下，喂養(yǎng)40%蔗糖〔含20%果糖〕共4個月，約90%的大鼠成功誘發(fā)高三酰甘油、胰島素抵抗、脂肪肝和β胰島功能紊亂伴糖尿病的實驗?zāi)Ｐ?；相反，喂養(yǎng)淀粉的大鼠很少出現(xiàn)代異常。果糖誘發(fā)代綜合征機(jī)制可能與游離脂肪酸的流入和脂類在非脂肪細(xì)胞組織〔如肝臟〕的聚集有關(guān)。果糖可誘發(fā)氧化應(yīng)激反響和線粒體功能異常，其結(jié)果引起過氧化物酶的增值活化受體復(fù)合沖動物1-α〔pero*isomeproliferator-activatedreceptorcoactivator1-α〕的活化，導(dǎo)致胰島素抵抗。此外，如細(xì)胞尿酸的升高可能介導(dǎo)胰島素抵抗，其可能是通過對脂肪細(xì)胞的直接作用；或通過損傷皮細(xì)胞減少胰島素反響中NO的釋放，從而阻礙了血流和葡萄糖向周圍組織如骨骼肌的轉(zhuǎn)運所致[6]。三、果糖與腎臟疾病由于果糖對誘發(fā)高血壓、代綜合征的潛在危害作用，已有少數(shù)臨床研究顯示果糖與腎臟病的相關(guān)性，引起腎臟病學(xué)者更加注重果糖對CKD的作用。2004年Chen等[14]的研究顯示代綜合征是CKD的危險因素。同時該研究也極引起了人們對果糖是CKD的致病因素的思考。2008年Shoham等[15]對1999—2004年NHANES進(jìn)展分析，其中包括≧20歲的無糖尿病史、資料完整的9358人，以尿白蛋白/肌酐＞17mg/g〔男性〕、25mg/g〔女性〕為白蛋白尿的標(biāo)準(zhǔn)。每天攝入2杯或更多含糖甜飲料群體的白蛋白尿發(fā)生率為17%，顯示攝入過量果糖可能有導(dǎo)致腎臟損傷的潛在危險。大量實驗研究支持果糖攝入是腎臟損害的機(jī)制之一。Cirillo等[16]采用類似于餐后外周血的果糖濃度誘發(fā)人類腎小管上皮細(xì)胞〔HK-2〕單核細(xì)胞趨化蛋白1〔MCP-1〕和活性氧的產(chǎn)生，進(jìn)而應(yīng)用穩(wěn)定的小發(fā)夾RNA轉(zhuǎn)染敲除果糖激酶基因的方法證實，這一反響是果糖激酶依賴性的，顯示果糖對HK-2細(xì)胞的直接損傷作用。該研究還顯示，果糖可增加HK-2細(xì)胞的尿酸，而尿酸則可誘導(dǎo)MCP-1的產(chǎn)生。此外，體外研究還證實，果糖也可直接刺激皮細(xì)胞上調(diào)前炎性介質(zhì)細(xì)胞間黏附分子1〔ICAM-1〕表達(dá)，促進(jìn)炎性反響[17]。動物實驗研究說明，應(yīng)用高果糖飲食〔60%〕喂養(yǎng)正常大鼠，可誘發(fā)腎臟肥大、腎小管細(xì)胞增生和輕度的腎小管間質(zhì)損傷[18]。應(yīng)用高果糖飲食〔60%〕喂養(yǎng)單側(cè)腎切除實驗動物，可誘發(fā)腎小管間質(zhì)的炎性反響伴單核-巨噬細(xì)胞浸潤和腎皮質(zhì)MCP-1的高表達(dá)，使蛋白尿加重、腎小球硬化加速和腎功能惡化。更為重要的是，這些異常并沒有在喂養(yǎng)葡萄糖飲食的一樣實驗動物組發(fā)現(xiàn)[16]。與上述實驗相似，同樣用高果糖飲食〔60%〕喂養(yǎng)5/6腎切除動物大鼠腎衰竭模型，顯示抑制腸道鈣的吸收、顯著降低25-(OH)D3和1，25-(OH)2D3水平，加重其他經(jīng)典的慢性腎衰竭的病癥；而在用60%葡萄糖喂養(yǎng)的對照組大鼠則無上述表現(xiàn)[19]。整體動物實驗?zāi)Ｐ脱芯恳矎?qiáng)烈提示，過量的果糖飲食，可誘發(fā)、加重正常大鼠和CKD大鼠的腎臟病理損傷，并加速其惡化。應(yīng)用微穿刺方法證實，高果糖飲食可致實驗動物腎小球率過壓增高和腎臟血流量減少，并發(fā)現(xiàn)這些變化與高尿酸癥的大鼠模型的表現(xiàn)相似，如應(yīng)用降低血尿酸方法可阻斷上述血流動力學(xué)的改變[20]。綜上述，已有越來越多的證據(jù)顯示，過量地攝入果糖可能對人類安康產(chǎn)生多方面的不利作用，包括誘發(fā)高尿酸血癥、高血壓、代