腦卒中后功能重組的神經(jīng)機(jī)制

腦卒中后功能重組的神經(jīng)機(jī)制

腦的可塑性和功能重組是神經(jīng)康復(fù)的主要機(jī)制，包括腦中風(fēng)的恢復(fù)。近年來以PET、fMRI、經(jīng)顱磁刺激(TMS)和腦磁圖(MEG)等手段獲得的腦損害后康復(fù)的資料均支持腦卒中后皮質(zhì)功能重組的概念。我國(guó)也己有類似的報(bào)道。1左、雙側(cè)皮質(zhì)圖腦功能重組證明腦具有可塑性。如:弦樂器操作者左手手指的皮質(zhì)圖較右側(cè)為大;Braille盲字誦讀者的右手皮質(zhì)圖大于左手。有些失去雙上肢的殘疾人日常生活居然能由雙腳活動(dòng)來代替和操作,如果以現(xiàn)代先進(jìn)設(shè)備如TMS來檢查就可能發(fā)現(xiàn),在原已消退或萎縮的上肢皮質(zhì)代表區(qū)已由腳區(qū)擴(kuò)伸來占領(lǐng),完成了皮質(zhì)功能改造和重組。這在猴的截指實(shí)驗(yàn)中已完全得到證實(shí)。腦的可塑性究竟是通過什么機(jī)制完成的呢?其可能的機(jī)制有以下方式:1.1活動(dòng)-依賴的突變突觸功能的調(diào)整是其中重要的環(huán)節(jié)。突觸功能的調(diào)整可見于受損后數(shù)分鐘至數(shù)個(gè)月。損傷后,可能由于去輸入、抑制消失、活動(dòng)-依賴性使突觸功能改變,膜興奮性變化,新的連接生長(zhǎng),或原來在功能上不起作用或作用甚小的潛在連接重現(xiàn)。重現(xiàn)被認(rèn)為是能迅速改變皮質(zhì)圖的責(zé)任者,故突觸重塑是很快的?；顒?dòng)-依賴的突觸連接改造和成體皮質(zhì)區(qū)功能的再組織與長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)和長(zhǎng)時(shí)程抑制(LTD)有關(guān)。機(jī)體在損傷后作出行為上的適應(yīng),如某些神經(jīng)通道的過度使用,發(fā)生代償行為并引發(fā)其他生化改變而產(chǎn)生生理可塑性如LTP,后者又引起起作用的行為表現(xiàn)。其中某些生化改變是結(jié)構(gòu)和生理性質(zhì)的,如遞質(zhì)受體的增加和失神經(jīng)超過敏。突觸可塑性在皮質(zhì)橫向連接中被認(rèn)為是皮質(zhì)圖重組的基礎(chǔ)。1.2腦梗死后偏恢復(fù)即腦的一部份受損時(shí),與此有聯(lián)系的遠(yuǎn)隔部分的功能也即停止,一段時(shí)間后功能又可重新恢復(fù)。在腦梗死后偏癱的恢復(fù)由位于病損遠(yuǎn)隔部分的腦結(jié)構(gòu)輔助。病損-影響和恢復(fù)-相關(guān)網(wǎng)絡(luò)位置上的重迭提示遠(yuǎn)隔功能抑制消除在卒中恢復(fù)中的重要性。1.3腦在損傷時(shí)其腦電cns芽生由存活的神經(jīng)細(xì)胞部分細(xì)胞漿延伸,使軸突與樹突走向損傷區(qū)域以代替退變的軸突。多見于周圍神經(jīng)損傷后,也見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)損傷時(shí)。由于芽生需數(shù)周至數(shù)月才能完成,且CNS中長(zhǎng)束是不能完全再生的,故作用受限。但腦在損傷后,神經(jīng)連接狀態(tài)并不靜止,而是通過芽生產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性的神經(jīng)環(huán)路結(jié)構(gòu)重組。這些改變大都發(fā)生于短小神經(jīng)纖維的范圍內(nèi)。此外,在大腦皮質(zhì)與皮質(zhì)的投射中也可發(fā)芽,其樹突從鄰近未損傷的細(xì)胞層向損傷處延伸。在皮質(zhì)損傷邊緣的軸束重新排列等也都與局灶性損傷后功能的恢復(fù)密切相關(guān)。1.4由雙側(cè)性腦組成的環(huán)路腦在受損后,其周圍組織經(jīng)過訓(xùn)練可代替受損部位發(fā)揮功能。腦的一側(cè)受損,其功能大部可由對(duì)側(cè)腦功能來代替;在有新腦組織的人類,在皮質(zhì)受損后則可由古、舊腦部分代替,因?yàn)楣?、舊腦的神經(jīng)支配是雙側(cè)性的。在腦中似乎存在著一種相同的基礎(chǔ)環(huán)路,可為許多不同的神經(jīng)行為所使用。在損傷后,這些共同協(xié)調(diào)的環(huán)路可以由一種作用轉(zhuǎn)換為另一種作用。例如,正常狀態(tài)下頂葉皮質(zhì)接受軀體體感覺、觸覺信息,經(jīng)過訓(xùn)練后,也可接受枕葉的視覺功能,即視覺也可由軀體感覺皮質(zhì)環(huán)路模式來完成。這點(diǎn)已由“觸視覺代替系統(tǒng)”研制成功所證明:盲人經(jīng)訓(xùn)練后可以體驗(yàn)到成像是在空間而不是在皮膚上。1.5fmri改變了受體的運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)腦的可塑性與腦不同部位分泌的神經(jīng)遞質(zhì)有著密切關(guān)系。位于初級(jí)軀體感覺皮質(zhì)(SMC)的皮質(zhì)圖再組織可由阻斷N-甲基-D天門冬氨酸(NMDA)受體而中止。γ-氨基丁酸(GABA)-A受體的拮抗劑在新皮質(zhì)突觸系統(tǒng)有利于誘導(dǎo)出LTP,此誘導(dǎo)可由GABA-A受體的激動(dòng)劑所阻斷。氮氧化物是大腦皮質(zhì)突觸功能的另一種有力調(diào)節(jié)者。局部的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素活動(dòng)、遞質(zhì)釋放和突觸蛋白合成被認(rèn)為能促進(jìn)突觸重塑和改變受體表達(dá)或活動(dòng)。星形細(xì)胞在突觸可塑上也起作用?？伤芨淖儾粌H發(fā)生在腦皮質(zhì),而且證實(shí)在皮質(zhì)下部分包括丘腦和腦干也可發(fā)生。利用一些現(xiàn)代化設(shè)備可以更深入地研究腦卒中的功能恢復(fù)。以往認(rèn)為,同側(cè)和對(duì)側(cè)半球補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)對(duì)腦卒中的恢復(fù)起作用。在應(yīng)用fMRI對(duì)腦腔隙性梗死患者進(jìn)行對(duì)照研究的結(jié)果顯示,在卒中后數(shù)天、3個(gè)月和6個(gè)月時(shí),在手指拇指的對(duì)指等活動(dòng)中,對(duì)照組對(duì)側(cè)SMC、運(yùn)動(dòng)前區(qū)和補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)均可見到預(yù)期的活化活動(dòng)。與未癱瘓手相比,當(dāng)已恢復(fù)的癱瘓手活動(dòng)時(shí),對(duì)側(cè)和同側(cè)的SMC活動(dòng)比值也顯著增高,提示在偏癱恢復(fù)過程中,在兩半球的運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)中發(fā)生了一個(gè)從早期對(duì)側(cè)活動(dòng)到以后的同側(cè)SMC活動(dòng)的動(dòng)力性再組織。在應(yīng)用PET對(duì)卒中恢復(fù)過程的研究也有類似的結(jié)果。2-腎上腺素受體激動(dòng)劑神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NTF)是一類多肽,可以促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng),調(diào)節(jié)突觸作用和塑造新皮質(zhì)。局部NTF可以促進(jìn)受體表達(dá)改變。腦缺血是腦中NTF基因表達(dá)的強(qiáng)誘導(dǎo)劑。在缺血開始數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)內(nèi)表達(dá)即可達(dá)高峰并迅速回至正常。NTF能夠挽救缺血急性期的神經(jīng)元,縮小梗死灶,甚至在缺血數(shù)小時(shí)后也能發(fā)揮作用。NTF如能與乙酰膽堿(Ach)同時(shí)應(yīng)用可增強(qiáng)上述作用。神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)是一種蛋白,由神經(jīng)靶器官制造,逆行輸送到神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)。它作用在前腦基底部的膽堿能性神經(jīng)元,然后經(jīng)過受體再作用在大腦皮質(zhì)上。腦室內(nèi)注射NGF可使缺少膽堿能性半球功能顯著提高。堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)可減輕皮質(zhì)梗死后丘腦退變。據(jù)報(bào)道,NGF可以改進(jìn)記憶和運(yùn)動(dòng)功能,減少殘余錐體細(xì)胞的樹突萎縮。對(duì)早期缺血期有益的還有腦衍生生長(zhǎng)因子(BNDF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)和膠質(zhì)細(xì)胞行列衍生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)。但在康復(fù)后期是否有用尚待評(píng)定。外源性的上述諸因子在脊損傷康復(fù)中也起一定作用。許多生長(zhǎng)因子不易通過血腦屏障進(jìn)入腦中,因而常于周圍應(yīng)用能誘發(fā)腦內(nèi)合成內(nèi)源性生長(zhǎng)因子的物質(zhì)。一種β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑顯示可減少長(zhǎng)時(shí)未經(jīng)治療的局灶缺血鼠的梗死容積,并增加NGF、bFGF和TGF-β1的mRNA較早期和較明顯的表達(dá)。當(dāng)腹膜內(nèi)注射生理劑量膽囊激肽-8時(shí),在鼠可增加腦皮質(zhì)和海馬的NGF蛋白和NGFmRNA。在急性局灶腦缺血時(shí),鼠腦室內(nèi)應(yīng)用BDNF可以使神經(jīng)元恢復(fù)。在動(dòng)物腦梗死后,鄰近腦缺血灶的皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)高度興奮,這是由于介導(dǎo)興奮和抑制的突觸功能失平衡。高度興奮性不僅可于梗死周圍記錄到,而且在缺血發(fā)生1周后于對(duì)側(cè)半球也可檢測(cè)到。它的有害方面是輸入信息的障礙,而有利方面是適應(yīng)性形成,有利于恢復(fù)。這方面,還需要進(jìn)一步研究。生長(zhǎng)抑制和生長(zhǎng)促進(jìn)因子間的相互關(guān)系看來很重要。在鼠局灶缺血后,生長(zhǎng)抑制因子mRNA的增加引人注意。最近報(bào)道,對(duì)一種髓鞘相關(guān)神經(jīng)生長(zhǎng)抑制劑(myelin-associatedneuritegrowthinhibitor)的中和以后顯示有離皮質(zhì)性的可塑性增加,它的重要性猶如缺血后影響功能好壞的刺激因子。3體外移植細(xì)胞后細(xì)胞的誘導(dǎo)誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞(NSC)不僅能自我復(fù)制,而且能分化成神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。如同胚胎神經(jīng)干細(xì)胞一樣,在組織培養(yǎng)中,從成年的干細(xì)胞增殖和分化成的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞同樣具有神經(jīng)元分化的效能。在成年的脊椎動(dòng)物中NSC已被識(shí)別出來。在嚙齒類,它們大量存在于腦室中的室管膜或室管膜下帶,在齒狀回也有少量存在。人類也存在有NSC,曾從室管膜下帶和腦室周圍的白質(zhì)中培養(yǎng)出來。最近的研究發(fā)現(xiàn),干細(xì)胞在人體內(nèi)分化成神經(jīng)元,并在實(shí)驗(yàn)中能由生長(zhǎng)因子和優(yōu)良環(huán)境所調(diào)控。成體干細(xì)胞具有“橫向分化”能力,即一種組織的特異干細(xì)胞可分化成發(fā)育中不相關(guān)的其他組織細(xì)胞。從成年鼠腦內(nèi)分離出的神經(jīng)干細(xì)胞注入雞胚或鼠胚胎內(nèi)成“嵌合體雞和鼠”,還可分化成肌細(xì)胞、肝細(xì)胞等幾乎所有胚層細(xì)胞。如果可以完全人為調(diào)控,就有可能利用患者非病變組織代替病變組織而治病,免去異體移植導(dǎo)致的免疫排斥。干細(xì)胞在用做移植材料前應(yīng)先體外培養(yǎng),使分裂增殖、分化后再移植于腦內(nèi)需要部位。另外也可用bFGF,NGF等將NSC激活,用于促進(jìn)神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞的生成。在皮質(zhì)病損后,胎兒新皮質(zhì)細(xì)胞移植成功的例子已有報(bào)導(dǎo)。移植細(xì)胞與宿主組織反應(yīng)形成連接,只有當(dāng)移植與移植后居住于一個(gè)優(yōu)良環(huán)境時(shí),行為試驗(yàn)才見改進(jìn)。如果在大腦中動(dòng)脈結(jié)扎后1周行移植手術(shù),上述兩者結(jié)合較延遲至3周手術(shù)并居于優(yōu)良環(huán)境的結(jié)果為好,并能減少皮質(zhì)病損后的繼發(fā)性丘腦萎縮。雖然在較后期的缺血時(shí)也能成功完成細(xì)胞移植,但未見到功能改善。實(shí)驗(yàn)顯示,當(dāng)用胚胎神經(jīng)元細(xì)胞系或培養(yǎng)的神經(jīng)性多能先驅(qū)細(xì)胞移植到病損的腦時(shí),可望有一個(gè)好結(jié)果。當(dāng)移植到成鼠的新皮質(zhì),錐體細(xì)胞正在遭受標(biāo)性凋亡時(shí),移植物可移動(dòng)一個(gè)長(zhǎng)距離到達(dá)細(xì)胞死亡區(qū),在此地它們分化并形成適當(dāng)長(zhǎng)的投射。當(dāng)存在環(huán)境信號(hào)時(shí)能促進(jìn)移植細(xì)胞的分化。另外,成體宿主腦的成熟星形膠質(zhì)細(xì)胞被證實(shí)保留有轉(zhuǎn)換發(fā)展成放射狀膠質(zhì)的能力,幫助移植的神經(jīng)先驅(qū)細(xì)胞積極移動(dòng)。這種技術(shù)移植神經(jīng)元先驅(qū)細(xì)胞到梗死腔能否成為一個(gè)好的替代物尚待觀察。4早期活動(dòng)治療鼠在實(shí)驗(yàn)性腦梗死后如被放置在一個(gè)優(yōu)良環(huán)境中,可以做各種活動(dòng),可以與其他鼠群居,在恢復(fù)結(jié)果上顯著優(yōu)于放置在一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)環(huán)境中的鼠,甚至在15天后移至一個(gè)優(yōu)良環(huán)境也是一樣。與在輪上-轉(zhuǎn)動(dòng)形式的軀體活動(dòng)相比,群居相互活動(dòng)較優(yōu);在可供自由軀體活動(dòng)結(jié)合以群居相互活動(dòng)的環(huán)境中后果最好。據(jù)認(rèn)為,這與優(yōu)良環(huán)境可能促進(jìn)NTF的合成有關(guān)。飼養(yǎng)在優(yōu)良環(huán)境中能預(yù)防老年實(shí)驗(yàn)鼠的突觸密度減少。環(huán)境刺激有利于恢復(fù)不是一個(gè)新發(fā)現(xiàn),它能加強(qiáng)其他治療作用是應(yīng)該注意的。人類卒中后,當(dāng)今主張住進(jìn)特殊卒中單元(strokeunit)。由特殊訓(xùn)練的醫(yī)師和護(hù)士多學(xué)科結(jié)合地進(jìn)行康復(fù),并對(duì)患者和家屬進(jìn)行教育。卒中單元的回顧性研究證實(shí),它能降低死亡,縮短住院時(shí)間和減少致殘率等,由此還可減少住院費(fèi)用。在急性卒中中,早期的活動(dòng)和訓(xùn)練能夠減少繼發(fā)性血栓栓塞、墜積性肺炎和死亡。然而另一方面,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,卒中后的過度訓(xùn)練能夠擴(kuò)大皮質(zhì)病損,使半暗帶增大。Nudo等對(duì)腦病損5天后的猴開始訓(xùn)練,使猴居住于一個(gè)優(yōu)良環(huán)境,有各種機(jī)會(huì)完成不同活動(dòng),但不進(jìn)行特殊訓(xùn)練,顯著地改進(jìn)了功能而未見有病損擴(kuò)大和更多的腦組織丟失。但如在病損后24h進(jìn)行較多的特殊訓(xùn)練,就可見到病損組織的增加。盡管早期訓(xùn)練可有大量組織的喪失,但恢復(fù)后果仍較置于標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境中的鼠為好。這可能與對(duì)側(cè)半球、皮質(zhì)下區(qū)或小腦的代償適應(yīng)有關(guān)。盡管存在丟失組織的增加,但它們與不良的后果并不相應(yīng)。外加的刺激究竟因?yàn)槭裁丛蚴鼓X受到更多損害?在這個(gè)缺血損害的早期應(yīng)是一個(gè)什么樣的過程?一種可能的解釋是,在缺血后的早期,運(yùn)動(dòng)刺激使谷氨酸和兒茶朌胺的釋放增加,周圍組織的興奮性增高,使神經(jīng)元易于遭受興奮性損傷。此外,在優(yōu)良環(huán)境和NTF作用下,由于興奮性NMDA受體增高和抑制性GABA能的作用下降,使突觸功能的興奮和抑制不平衡,鄰近于腦缺血灶的皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)興奮性也增高。由于缺血組織存在著興奮毒性物質(zhì),由運(yùn)動(dòng)活動(dòng)導(dǎo)致的附加興奮物質(zhì)的釋放就造成對(duì)缺血后早期腦組織的傷害。NMDA受體拮抗劑MK-801能預(yù)防鼠SMC病損后由于肢體的強(qiáng)迫使用所造成的繼發(fā)性皮質(zhì)損害,支持這一假設(shè)。雖然如此,學(xué)者們并不想基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料改變對(duì)卒中患者進(jìn)行早期活動(dòng)治療的做法。由中國(guó)康復(fù)研究中心牽頭的“九五”攻關(guān)課題“急性腦卒中的早期康復(fù)的研究”對(duì)1027例患者進(jìn)行了多中心對(duì)照研究,認(rèn)為腦梗死患者“只要神志清楚,生命體征穩(wěn)定和神經(jīng)系統(tǒng)體征48h不再進(jìn)展”就可開始康復(fù)是可行的、安全的和有效的。當(dāng)然,應(yīng)該根據(jù)患者情況因人而異地進(jìn)行個(gè)體化的康復(fù)。腦卒中的康復(fù),每天消耗于理學(xué)療法和作業(yè)療法?？茖W(xué)性證據(jù)顯示,上述療法在卒中后的價(jià)值是有限的。卒中后何種康