藥物制劑技術(shù)第二章制藥衛(wèi)生

第二章制藥衛(wèi)生制藥衛(wèi)生的意義藥品不僅要療效確切，還必須安全和質(zhì)量穩(wěn)定。藥品受到微生物污染，會危及人體生命安全。欣弗事件：安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）引發(fā)的藥品不良事件，導致11人死亡。因此，應采用合適的技術(shù)手段和措施，保障藥品的質(zhì)量。無菌制劑藥物制劑非無菌制劑(限菌制劑)學習內(nèi)容第一節(jié)滅菌法與無菌操作第二節(jié)空氣凈化技術(shù)

第一節(jié)滅菌法與無菌操作滅菌法無菌操作整個操作過程在避免被微生物污染的環(huán)境下進行的操作。是指用適當物理或化學手段將物品中活的微生物殺滅或除去的方法

第一節(jié)滅菌法與無菌操作滅菌法與無菌操作的目的殺滅或除去微生物及其芽孢。

提高藥物制劑安全性

保護制劑的穩(wěn)定性

保證制劑的療效一、常用滅菌法物理滅菌法化學滅菌法熱滅菌法過濾除菌法射線滅菌法氣體滅菌法藥液滅菌法濕熱滅菌法干熱滅菌法紫外線滅菌法輻射滅菌法微波滅菌法火焰滅菌法干熱空氣滅菌法熱壓滅菌法流通蒸汽滅菌法煮沸滅菌法低溫間歇滅菌法(一)物理滅菌法:利用蛋白質(zhì)與核酸具有遇熱、射線不穩(wěn)定的特性及過濾等方法殺滅或除去微生物的技術(shù)。1、熱滅菌法加熱后利用熱能殺滅微生物的滅菌技術(shù)。(1)干熱滅菌法在干燥環(huán)境中加熱滅菌的技術(shù)。包括火焰滅菌法和干熱空氣滅菌法

1)火焰滅菌法：

不適用于：藥品的滅菌等用具的滅菌適用于：耐火材質(zhì)的物品，如金屬、玻璃及瓷器

特點：滅菌迅速、可靠、簡便直接在火焰中燒灼滅菌的方法。2)干熱空氣滅菌法

不適于：橡膠、塑料及大部分藥品。粉針的無菌瓶的干燥和滅菌適用于：耐高溫的玻璃、金屬制品缺點：穿透力弱，滅菌溫度較高，時間較長用高溫干熱空氣滅菌的方法。溫度(℃)時間(min)160-170120170-1806025045干熱空氣滅菌所需溫度和時間熱空氣滅菌柜控制面板滅菌柜門搬運車滅菌柜外殼活動格車(2)濕熱滅菌法

用飽和蒸汽、沸水或流通蒸汽進行滅菌的方法。包括熱壓滅菌法、流通蒸氣滅菌法、煮沸滅菌法和低溫間歇滅菌等應用最廣泛的一種滅菌方法1)熱壓滅菌法玻璃容器、金屬容器、瓷器、濾膜、過濾器等。適用于：耐高溫和高壓蒸汽的所有藥物制劑、橡膠塞、特點：滅菌效果強，滅菌可靠、能殺滅所有細菌繁殖體和芽胞，在注射劑的生產(chǎn)中最常用。用高壓飽和水蒸汽加熱殺滅微生物的方法。溫度(℃)表壓力(kPa)時間(min)1166740121973012613415熱壓滅菌所需的溫度、壓力與時間2)流通蒸汽滅菌法

包裝不宜過大、過緊以利于蒸汽穿透。適用于：消毒及不耐高熱制劑的滅菌。特點：本法不能保證殺滅所有的芽胞，系非可靠的滅菌法。的方法。通常滅菌時間為30～60min。在常壓下采用100℃流通蒸汽加熱殺滅微生物3)煮沸滅菌法：

適用于：生產(chǎn)器具、清潔器具的消毒。

特點：滅菌效果差，必要時加入適當?shù)囊志鷦?。煮?0～60min。

把待滅菌物品放入沸水中加熱滅菌的方法。通常4)低溫間歇滅菌法

適用于：不耐高溫的制劑的滅菌。缺點：費時，工效低，滅菌效果差。3～5次，直至消滅芽胞為止。胞發(fā)育成為繁殖體，再次加熱滅菌、放置，反復進行細胞繁殖體殺死，然后在室溫中放置24h，讓其中的芽將待滅菌的物品，在60～80℃加熱1h，將其中的2、射線滅菌法：采用輻射、微波和紫外線殺滅微生物的方法。(1)輻射滅菌法：適合于：不耐熱藥物和制劑的滅菌設備費用高，對操作人員有潛在危害特點：不升高滅菌產(chǎn)品的溫度，穿透性強，此法殺滅微生物和芽胞的方法。以放射性同位素（60Co或137Cs）放射的γ射線(2)微波滅菌法:注射液的滅菌。適用于：對熱壓不穩(wěn)定的藥物制劑，特別適用于水性操作簡單、易維護、保質(zhì)期長(延長1/3)特點：低溫、快速(2-3min)、高效、均勻、不污染環(huán)境、方法。利用微波的熱效應和非熱效應相結(jié)合殺滅微生物的(3)紫外線滅菌法用紫外線照射殺滅微生物的方法。波長是200nm～300nm，滅菌力最強的波長是254nm。適用于：照射物表面之滅菌、無菌室的空氣及蒸餾水的滅菌；一般在操作前開啟1～2小時，操作時關(guān)閉3、過濾除菌法用過濾除去活的或死的微生物的方法。適用于：對熱不穩(wěn)定的藥物溶液、氣體、水等的除菌。

供滅菌用的濾器，要求能有效地從溶液中除凈微生物，而對溶液無吸附作用，且無介質(zhì)脫落，濾器容易清洗，操作簡便滅菌過濾器一般選用孔徑0.22μm微孔薄膜濾器或G6號垂熔玻璃漏斗(二)化學滅菌法

用化學藥品直接作用于微生物將其殺死的方法。用于殺滅細菌的化學藥品稱為殺菌劑。1、氣體滅菌法是指采用化學藥劑形成的氣體蒸氣殺滅微生物的方法氣態(tài)殺菌劑有環(huán)氧乙烷、甲醛、丙二醇、臭氧等適用于：廠房的消毒

2、藥液滅菌法

利用殺菌劑溶液殺滅微生物的方法。適用于：其它滅菌法的輔助措施，即皮膚、無菌設備和其它器具的消毒等。常用的消菌劑：0.1%～0.2%苯扎溴銨溶液，2%左右的酚或煤酚皂溶液，75%乙醇等。二、無菌操作法無菌操作法是指整個操作過程在無菌條件下進行的一種生產(chǎn)和操作方法。運用于不能加熱滅菌或不宜用其他方法滅菌的無菌制劑的制備和微物限度檢查操作。（一）無菌操作室的滅菌方法：甲醛溶液加熱熏蒸法紫外線滅菌液體滅菌1、甲醛溶液加熱熏蒸法2、紫外線滅菌每天工作前開啟紫外線燈1小時，中午休息也要開0.5～1小時,以保證操作環(huán)境的無菌狀態(tài)。必須在操作過程中開啟，應注意對操作人員進行保護3、液體滅菌無菌室內(nèi)的用具、地面、墻壁等，用3%酚溶液、2%煤酚皂溶液、0.2%苯扎溴銨或75%乙醇噴灑或擦拭。無菌操作臺三、微生物限度檢查微生物限度檢查：檢查非規(guī)定滅菌制劑及其原料、輔料受微生物污染程度的方法。檢查項目：細菌數(shù)、霉菌數(shù)、酵母菌數(shù)、及控制菌數(shù)。一、概述

空氣凈化的目的：

除塵

除菌

保持一定溫度和溫度

第二節(jié)空氣凈化技術(shù)

一、概述

空氣凈化：指除去空氣懸浮的塵埃粒子和微生物，以創(chuàng)造潔凈空氣為目的的空氣調(diào)節(jié)措施?？諝鈨艋夹g(shù)：為達到某種凈化要求或標準所采用的凈化方法。第二節(jié)、空氣凈化技術(shù)1.空氣凈化技術(shù)常用空氣凈化技術(shù)通常采用的過濾方式有初效過濾、中效過濾和亞高效過濾或高效過濾。（1）初效過濾：過濾直徑較大的粒子（2）中效過濾：過濾直徑較小的粒子（3）亞高效過濾或高效過濾：深層末端過濾第二節(jié)、空氣凈化技術(shù)一、概述1、空氣凈化技術(shù)過濾方式：第二節(jié)空氣凈化技術(shù)

初效過濾中效過濾亞高效或高效過濾潔凈空氣凈化流程回風新風初濾空調(diào)機組風機中效高效潔凈室2、空氣過濾的機制：攔截作用和吸附作用2.空氣過濾的機制攔截作用：機械屏障作用，屬于表面過濾

塵埃粒子粒徑>過濾介質(zhì)微孔吸附作用：塵埃粒子粒徑<過濾介質(zhì)微孔

利用重力、范德華力、靜電、慣性、擴散等作用被吸附，屬于深層過濾第二節(jié)、空氣凈化技術(shù)3.制冷技術(shù)應用制冷技術(shù)對空氣凈化系統(tǒng)的空氣進行熱量交換能夠滿足潔凈廠房所需的溫度（18～24℃

）和濕度（45%～60%）要求。第二節(jié)、空氣凈化技術(shù)3.制冷技術(shù)（1）制冷基本原理：從低于環(huán)境溫度的物體中吸取熱量，并將其轉(zhuǎn)移到其他環(huán)境介質(zhì)中。按能量交換原理分為：蒸汽壓縮式，吸收式，半導體式。第二節(jié)、空氣凈化技術(shù)3.制冷技術(shù)（2）制冷設備能量交換過程

主要采用蒸汽壓縮式和吸收式制冷設備，制冷過程含有兩個熱量交換系統(tǒng)，四個熱量交換過程。第二節(jié)、空氣凈化技術(shù)3.制冷技術(shù)（2）制冷設備能量交換過程一是液態(tài)制冷劑氣化過程與載冷劑間的熱量交換和載冷劑通過組合風柜系統(tǒng)的表冷器與凈化空氣系統(tǒng)的空氣進行熱量系統(tǒng)。二是制冷劑蒸汽與載熱劑之間的熱量交換和載熱劑與冷卻塔散熱介質(zhì)之間的熱量交換。第二節(jié)、空氣凈化技術(shù)3.制冷技術(shù)（3）潔凈技術(shù)中制冷系統(tǒng)的組成主要方式：集中供冷方式和單機供冷方式集中供冷方式：投資成本低、運行管理方便、集約化程度高單機供冷方式：結(jié)構(gòu)簡單、操作簡便、維修方便第二節(jié)、空氣凈化技術(shù)二、潔凈區(qū)的要求無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別：A級：高風險操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用層流操作臺（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）。應有數(shù)據(jù)證明層流的狀態(tài)并須驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用單向流或較低的風速。

第二節(jié)、空氣凈化技術(shù)一、潔凈區(qū)的要求無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別：B級：指無菌配制和灌裝等高風險操作A級區(qū)所處的背景區(qū)域。C級和D級：指生產(chǎn)無菌藥品過程中重要程度較低的潔凈操作區(qū)。

第二節(jié)、空氣凈化技術(shù)一、潔凈區(qū)的要求口服液和固體制劑、腔道（直腸）用藥、表皮外用藥等非無菌制劑，以及非無菌原料精制、干燥、粉碎、包裝等等的暴露工序應按照D級潔凈區(qū)的要求設置。第二節(jié)、空氣凈化技術(shù)一、潔凈區(qū)的要求第二節(jié)、空氣凈化技術(shù)不同潔凈度級別懸浮粒子的最大允許量潔凈區(qū)的微生物檢測的動態(tài)標準潔凈室內(nèi)部布局

更衣室、緩沖間、潔凈通道、操作間、洗衣間、清洗間、器具間、潔具間、中轉(zhuǎn)間、備料間、稱量間等等二、潔凈室的要求三、潔凈室的氣流方向潔凈室的氣流形式有層流和亂流或紊流層流潔凈工作臺1、層流層流是指空氣流向呈平行流線單一方向且相互平行，各流線間的塵粒不易從一個流線擴散到另一流線上去，不會產(chǎn)生物料間交叉污染常用于100級的潔凈區(qū)。分為垂直層流和水平層流水平層流垂直層流2、紊流亂流或紊流，氣流不規(guī)則運動；室內(nèi)潔凈度與送、回風的布置形式以及換氣次數(shù)有關(guān)。一般10000級的換氣次數(shù)≥25