第二章 毒理學(xué)基本概念

第二章毒理學(xué)基本概念（BasicToxicologyTerminology）1第二章毒理學(xué)基本概念第一節(jié)毒物和毒效應(yīng)第二節(jié)劑量和劑量-反應(yīng)關(guān)系第三節(jié)選擇性毒性、靶器官和高危人群第四節(jié)生物標(biāo)志第五節(jié)毒性參數(shù)和安全限值2第一節(jié)毒物和毒效應(yīng)3一、外源化合物和毒性外源化學(xué)物，是指在人類生活的外界環(huán)境中存在、可能與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的一些化學(xué)物質(zhì)。內(nèi)源化學(xué)物，是指機(jī)體內(nèi)原已存在的和代謝過(guò)程中所形成的產(chǎn)物或中間產(chǎn)物。4毒性，是指物質(zhì)引起生物體有害作用的固有能力。毒效應(yīng)，是指化學(xué)物對(duì)生物體健康引起的有害作用。5中毒，是指生物體受到毒物作用而引起功能性或器質(zhì)性改變后出現(xiàn)的疾病狀態(tài)。中毒急性中毒慢性中毒6毒物，是指在較低的劑量下可導(dǎo)致生物體損傷的物質(zhì)。按毒物的用途及分布范圍分類1.工業(yè)毒物2.環(huán)境污染物3.食品中有毒成分4.農(nóng)用化學(xué)物5.嗜好品（日用化學(xué)品）6.生物毒素7.醫(yī)用藥物8.軍事毒物9.放射性物質(zhì)7二、損害作用和非損害作用損害作用，是指影響生物體行為的生物化學(xué)改變、功能紊亂或病理?yè)p害，或降低生物體對(duì)外界環(huán)境應(yīng)激的反應(yīng)能力。8三、毒效應(yīng)譜毒效應(yīng)譜（spectrumoftoxiceffect）：是指機(jī)體接觸外源化合物后，由于化學(xué)物的性質(zhì)和劑量不同，可引起機(jī)體多種變化表現(xiàn)為：機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的負(fù)荷增加——意義不明的生理和生化改變——亞臨床改變——臨床中毒（致癌、致突變和致畸等作用）——死亡9四、毒作用分類1.按毒作用發(fā)生的時(shí)間分類速發(fā)型毒作用：指外源化學(xué)物在一次暴露后的短時(shí)間內(nèi)所引起的毒作用遲發(fā)型毒作用：指一次或多次暴露某種外源化學(xué)物后，經(jīng)過(guò)一定時(shí)間間隔才出現(xiàn)的毒作用。102.按毒作用發(fā)生部位分類局部毒作用：指某些外源化合物在生物體暴露部位直接造成的損害作用全身毒作用：指化學(xué)物質(zhì)被機(jī)體吸收并分布至靶器官或全身后所引起的毒作用113.按毒作用損傷的恢復(fù)情況分類可逆毒作用：指停止接觸后可逐漸消失的毒性作用不可逆毒作用（inreversibletoxiceffect）：指在停止接觸外源化合物后其毒性作用繼續(xù)存在，甚至對(duì)機(jī)體造成的損害作用可進(jìn)一步發(fā)展124.按毒作用性質(zhì)分類過(guò)敏反應(yīng)（hypersensitivity）：指化學(xué)可以作為半抗原與內(nèi)源性蛋白質(zhì)結(jié)合成抗原，從而激發(fā)抗體產(chǎn)生，反復(fù)接觸該物質(zhì)后，可產(chǎn)生抗原抗體反應(yīng)，引起典型的、與一般毒性表現(xiàn)明顯不同的過(guò)敏癥狀。也稱為變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）特異體質(zhì)反應(yīng)（idiosyncraticreaction）：通常指機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的一種遺傳性異常反應(yīng)13第二節(jié)劑量和劑量-反應(yīng)關(guān)系14一、劑量和暴露特征暴露劑量，是指?jìng)€(gè)人或人群暴露的物質(zhì)的量。暴露劑量潛在劑量（機(jī)體實(shí)際攝入、吸入或應(yīng)用于皮膚的外源化學(xué)物的量）應(yīng)用劑量（直接與機(jī)體的吸收屏障接觸可供吸收的量）15內(nèi)劑量，是指經(jīng)吸收到機(jī)體血液的外源化學(xué)物的量。靶器官劑量，指發(fā)生損害作用部位的外源化學(xué)物的量，也稱達(dá)劑量。生物有效劑量，是在發(fā)生有害作用的細(xì)胞或部位的量16與有害作用的機(jī)制聯(lián)系從低到高：潛在劑量應(yīng)用劑量?jī)?nèi)劑量靶器官劑量生物有效劑量17暴露特征暴露途徑暴露期限暴露頻率18二、劑量-反應(yīng)關(guān)系和量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)劑量-反應(yīng)關(guān)系，即隨著外源化學(xué)物的劑量增加，對(duì)機(jī)體的毒效應(yīng)的程度增加，或出現(xiàn)某種效應(yīng)的個(gè)體在群體中所占比例增加。19合理利用劑量-反應(yīng)關(guān)系概念的前提：所研究的反應(yīng)是由接觸化學(xué)物引起的反應(yīng)強(qiáng)度與劑量有關(guān)要有定量測(cè)定毒性的方法和準(zhǔn)確表示毒性大小的手段20劑量-反應(yīng)關(guān)系研究在毒理學(xué)中的意義確認(rèn)該效應(yīng)是該化學(xué)物或藥物的毒性反應(yīng)定量劑量-反應(yīng)的信息可確定所研究群體的平均反應(yīng)和易感范圍，并預(yù)計(jì)易感人群發(fā)生反應(yīng)的劑量劑量-反應(yīng)曲線的斜率給出了有效劑量范圍內(nèi)隨著劑量的增加，受影響對(duì)象比例的變化劑量-反應(yīng)曲線左側(cè)的形狀特殊可能表示人群中存在一定比例的極易感的亞人群如果在類似條件下收集的信息，可能定量比較不同化學(xué)物對(duì)特定的終點(diǎn)反應(yīng)的平均值和范圍從劑量-反應(yīng)數(shù)據(jù)可能得到未觀察到效應(yīng)水平（NOEL）或未觀察到有害效應(yīng)水平21量反應(yīng)（gradedresponse）：即效應(yīng)，觀察結(jié)果屬于計(jì)量資料，有強(qiáng)度和性質(zhì)的差別，以某種測(cè)量數(shù)值表示質(zhì)反應(yīng)（quantalresponse）：即反應(yīng)，觀察結(jié)果屬于計(jì)數(shù)資料，沒(méi)有強(qiáng)度的差別，以“有”或“無(wú)”、“異常”或“正?！钡扔?jì)數(shù)資料來(lái)表示，如死亡率、腫瘤發(fā)生率等在一定條件下，量反應(yīng)可以轉(zhuǎn)換為質(zhì)反應(yīng)22第三節(jié)選擇性毒性、靶器官和高危人群23選擇性毒性（selectivetoxicity）：物種、個(gè)體內(nèi)、群體內(nèi)之間毒性差異靶器官（targetorgan）：化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后，對(duì)各器官的毒作用并不一樣，往往有選擇性，外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的靶器官。高危人群（highriskgroup）：易受環(huán)境因素?fù)p害的那部分易感人群稱為高危人群。24構(gòu)成高危人群易感性的生物學(xué)基礎(chǔ)：年齡性別遺傳因素營(yíng)養(yǎng)及膳食情況疾病狀況其他25第四節(jié)生物標(biāo)志26生物標(biāo)志（biomarker）：是指外源化學(xué)物通過(guò)生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或體液后，對(duì)該外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測(cè)定指標(biāo)，可分為暴露標(biāo)志、效應(yīng)標(biāo)志和易感標(biāo)志27暴露生物標(biāo)志(biomarkerofexposure)：是測(cè)定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學(xué)物及其代謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標(biāo)，提供關(guān)于暴露于外源化學(xué)物的信息。用于人群可定量確定個(gè)體的暴露水平。28效應(yīng)生物標(biāo)志(biomarkerofeffect)：是指機(jī)體中可以測(cè)出的生理、生化、行為或其他改變的指標(biāo)，包括早期生物效應(yīng)、結(jié)構(gòu)和功能改變及疾病三類生物標(biāo)志。易感性生物標(biāo)志(biomarkerofsusceptibility)：是個(gè)