第八章 腫瘤與遺傳

第八章腫瘤與遺傳

腫瘤是嚴重威脅人類生命的最嚴重的疾病之一。多年來，科學家們一直致力于解開腫瘤的發(fā)生之謎?，F(xiàn)代醫(yī)學已經證明，腫瘤的發(fā)生與遺傳因素有著非常密切的關系，各種環(huán)境因素直接或間接地作用于體細胞的遺傳物質，引起染色體或DNA的改變，在此基礎上，體細胞去分化并無限制地增殖而形成腫瘤細胞，又經過促進和進展等過程，最后形成各種惡性腫瘤。因此，人體腫瘤的發(fā)生是有一定的遺傳基礎的，它是一種體細胞遺傳病。惡性腫瘤是目前危害人類健康最嚴重的疾病之一。在我國，男性癌癥患者死亡居各類死因的第二位，占全部死亡的11.31%；女性占第三位，占總死亡率的8.85%，因此，研究腫瘤、攻克癌癥已成為科學界和醫(yī)學界的重要研究課題。

第一節(jié)腫瘤發(fā)生中的遺傳因素第三節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳機制第二節(jié)腫瘤的染色體異常本章介紹第一節(jié)腫瘤發(fā)生中的遺傳因素腫瘤是一種常見病、多發(fā)病。各種環(huán)境因素直接或間接作用于體細胞的遺傳物質，引起染色體或DNA的改變，在此基礎上，一個體細胞才能去分化并無限制地增殖而形成腫瘤，就是人們常說的癌。不同種族的人遺傳素質不同，在不同人種、不同民族中，各種腫瘤的發(fā)病率可有顯著差異。惡性腫瘤是目前危害人類健康最嚴重的疾病之一。

一、腫瘤發(fā)病率的種族差異

不同種族的人遺傳素質不同，在不同人種、不同民族中，各種腫瘤的發(fā)病率可有顯著差異。表現(xiàn)在：

①同一腫瘤在不同人種發(fā)病率不同:如歐美人乳腺癌的發(fā)病率較高，而日本人乳腺癌的發(fā)病率較歐美人士為低，但患松果體瘤者比其他民族高11～12倍。

②不同人種也有各自不同的高發(fā)腫瘤:如中國人鼻咽癌的發(fā)病率位居世界各民族之首，比印度人高30倍，且這種發(fā)病率不因中國人移居到其他國家而降低。移居到美國的華人鼻咽癌的發(fā)病率也比美國白人高34倍，這種種族差異的基礎即是遺傳因素的差異。由此可知，腫瘤發(fā)生與遺傳因素有關。二、腫瘤的家族聚集現(xiàn)象

腫瘤的家族聚集現(xiàn)象可表現(xiàn)為癌家族和家族性癌。

1.癌家族是指一個家族有較多成員患一種或幾種解剖部位類似的癌。在這樣的家族中表現(xiàn)出惡性腫瘤的發(fā)病率高，患者的發(fā)病年齡較早，腫瘤的發(fā)生部位不局限于同一組織或器官，腫瘤在家族中呈常染色體顯性遺傳。曾有人報道過一個G家族，這是癌家族的一個最典型的例子。有人追蹤了該家族70多年，經過五次調查發(fā)現(xiàn)，G家族的10個支系中有842名后代，共有95名癌癥患者，其中結腸癌有48人，子宮內膜癌有18人，這兩種癌癥占多數(shù)。在95名患者中，有72人為雙親之一患癌，男患者為47人，女患者為48人，接近1︰1，符合常染色體顯性遺傳。

2.家族性癌

家族性癌是指一個家族內多個成員患同一種類型的腫瘤。例如結腸癌患者12％～25％有結腸癌家族史。我國也有人報道了一個鼻咽癌高發(fā)家族。許多常見的腫瘤(如乳腺癌、結腸癌、胃癌)通常是散發(fā)的，但一部分患者有明顯的家族史，患者一級親屬發(fā)病率通常高于一般人群的3～5倍。雖然這類癌的遺傳方式還不很清楚，但已經表明一些腫瘤有家族聚集現(xiàn)象，或者說家族成員對這些腫瘤的易患性增高。三、遺傳性癌前病變

人們發(fā)現(xiàn)，一些單基因遺傳的疾病和綜合征中，有不同程度的患惡性腫瘤的傾向，我們把它稱為“遺傳性癌前病變”，其遺傳方式大多為常染色體顯性遺傳。例如I型神經纖維瘤為常染色體顯性遺傳病?；颊哐剀|干的外周神經有多發(fā)的神經纖維瘤?；颊咂つw有淺棕色的“牛奶咖啡斑”，如有6個以上直徑超過1.5cm的“牛奶咖啡斑”即可診斷為該病。腋窩有廣泛的雀斑。3％～15％的神經纖維瘤可惡變?yōu)槔w維肉瘤、鱗癌、神經纖維肉瘤等?，F(xiàn)已將致病基因定位于17q11.2，該基因是一個腫瘤抑制基因。

I型神經纖維瘤屬于遺傳性癌前病變，家族性結腸息肉癥、基底細胞痣綜合征等也都屬此類。四、遺傳性惡性腫瘤

一些惡性腫瘤可以認定是遺傳的，且以常染色體顯性遺傳方式傳遞。例如視網膜母細胞瘤是一種兒童期就發(fā)病的眼科惡性腫瘤，70％在兩歲前就診。臨床表現(xiàn)為：在早期眼底有灰白色腫塊，多無自覺癥狀。以后腫瘤長入玻璃體內，患者瞳孔擴大，經瞳孔可見黃白色反光，被稱為“貓眼”，“貓眼”是本病最易發(fā)現(xiàn)的早期癥狀。隨著眼內腫物的生長，癥狀逐漸加重，可出現(xiàn)頭痛、眼痛、結膜充血、角膜水腫等癥狀。此后，腫瘤繼續(xù)生長，可以穿破角膜、鞏膜、向眼外生長，也可使眼球突出或進入眼眶向顱內蔓延，經血液循環(huán)向全身轉移。該病包括遺傳型和非遺傳型兩類。約40％的病例為遺傳型，遺傳方式為常染色體顯性遺傳。遺傳型患者發(fā)病早，平均發(fā)病時間為10月齡嬰兒，且為雙側發(fā)病。非遺傳型占60％，發(fā)病年齡晚，平均發(fā)病時間約為生后18個月，一般為單側發(fā)病。

該病的致病基因為隱性基因rb，定位于13q14，它的等位基因RB是腫瘤抑制基因。屬于遺傳性惡性腫瘤的還有神經母細胞瘤等。五、染色體不穩(wěn)定綜合征

人們發(fā)現(xiàn)，腫瘤與染色體不穩(wěn)定性之間存在某種聯(lián)系。一些遺傳病患者容易自發(fā)或誘發(fā)染色體的斷裂和重排，且易患腫瘤，我們把這類疾病稱為染色體不穩(wěn)定綜合征。Fanconi貧血是一種兒童骨髓疾病，為常染色體隱性遺傳，臨床表現(xiàn)為全血細胞減少，又稱先天性全血細胞減少癥?；颊弑憩F(xiàn)貧血、易疲乏、易出血和感染等癥狀，還伴發(fā)侏儒、小眼球、心腎畸形、拇指骨和橈骨發(fā)育不良，皮膚有色素沉著等：患者白血病的發(fā)病率比一般人群高20倍，染色體自發(fā)斷裂率明顯增高，單體斷裂和裂隙、雙著絲粒染色體等也很常見。

除本病外，染色體不穩(wěn)定綜合征還有毛細血管擴張性運動失調和Bloom綜合征。這三種病人均易繼發(fā)白血病和淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤，腫瘤發(fā)病率高于正常群體數(shù)十倍。同時染色體不穩(wěn)定，外周血細胞遺傳學檢查顯示患者染色體自發(fā)斷裂、重排及脆性部位均明顯高于正常人。六、腫瘤的遺傳易感性

許多事實已證明，遺傳因素與腫瘤的發(fā)生相關。遺傳性癌前病變和遺傳性惡性腫瘤顯示了致病基因在腫瘤發(fā)生中的重要作用，它們呈孟德爾遺傳。然而，腫瘤的發(fā)生并非如此簡單劃一，大多數(shù)人類腫瘤雖受遺傳影響，但不呈孟德爾遺傳。遺傳物質的變異只是決定了個體腫瘤易感性增高，并非直接引起細胞癌變，只是在環(huán)境因素導致其他突變基因參與下才誘發(fā)腫瘤。

腫瘤的遺傳易感性是指在一定內外環(huán)境因素的影響下，由遺傳基礎決定的個體易患某種惡性腫瘤的傾向。調查顯示，乳腺癌、肺癌、胃癌、結直腸癌、食道癌、肝癌等均有高發(fā)家庭，患者一級親屬的發(fā)病風險高于一般群體發(fā)病率3～10倍。這些腫瘤的發(fā)生均有一定的遺傳基礎，如基因突變、染色體不穩(wěn)定、腫瘤抑制基因的雜合丟失等，而吸煙、黃曲霉素B、腌臘食品富含的二乙基亞硝胺等環(huán)境因素則成為腫瘤發(fā)生的促發(fā)因素。

對肺癌的研究表明，吸煙是肺癌發(fā)生的重要誘因，但不是每個吸煙者都患肺癌，這也同個體的遺傳基礎有關。在人群中不同的人芳烴羥化酶活性不同，而該酶的活性與肺癌的遺傳易患性相關聯(lián)。調查顯示，酶呈低誘導活性、中等誘導活性和高誘導活性的個體分別占肺癌患者的4％、30％、66.6％，說明此酶活性越高，把煙草中的前致癌物活化為致癌物的可能性越大，肺癌的發(fā)病風險也越高。

除了酶活性的改變可以影響致癌化合物在體內的代謝和滅活外，一些遺傳性免疫缺陷患者和染色體病患者都表現(xiàn)為易患腫瘤。如先天愚型患者急性白血病的發(fā)病率比正常人高15～18倍。第二節(jié)腫瘤的染色體異常

腫瘤的發(fā)生與染色體畸變的相關性已經被逐漸認識。人們注意到，幾乎所有的腫瘤細胞都具有染色體異常，這被認為是癌細胞的特征。

自從1960年首次報道慢性粒細胞白血病存在有Ph染色體以來，腫瘤的發(fā)生與染色體畸變的相關性已經被逐漸認識。人們注意到，幾乎所有的腫瘤細胞都具有染色體異常，這被認為是癌細胞的特征。

在同一腫瘤的各個細胞中，染色體的異常有其共性，這表明它們起源于一個共同的突變細胞，經過有絲分裂而形成克隆(克隆是指從一個祖先細胞經有絲分裂形成的遺傳組成相同的細胞群體)。然而，單克隆起源的癌細胞又可以受內外因素的影響不斷的發(fā)生變異，導致同一腫瘤的不同細胞核型有所差異，呈現(xiàn)多樣性。在腫瘤的發(fā)生過程中，有的染色體畸變是致死的，這樣的細胞會被選擇作用所淘汰，有的異常核型卻能使細胞獲得生長優(yōu)勢。

腫瘤細胞群就是這樣不斷處于選擇和演變之中，使同一腫瘤內各個細胞核型不完全相同。我們把在一個腫瘤細胞群體中占主導地位的克隆稱為干系，干系的細胞生長占優(yōu)勢，腫瘤的生長主要是干系增殖的結果：干系細胞中的染色體數(shù)目稱為眾數(shù)。干系以外的非主導細胞系稱為旁系，旁系的細胞生長處于劣勢。然而當條件改變時，旁系和干系也可發(fā)生轉化。在同一腫瘤內的所有細胞，染色體異常可以是相同的，也可以是不同的。

一、腫瘤的染色體數(shù)目異常

腫瘤細胞大多為非整倍體，有超二倍體和亞二倍體以及假二倍體等，腫瘤細胞也有假三倍體、假四倍體，三倍體、四倍體、亞三倍體、亞四倍體等。

食管癌染色體異常肺癌染色體異常

二、腫瘤的染色體結構異常

腫瘤的染色體結構異常很多見。在56種人類腫瘤中已發(fā)現(xiàn)3152種染色體結構異常，形式包括易位、缺失、重復、環(huán)狀染色體和雙著絲粒染色體等。如果在一個腫瘤內，較多的細胞出現(xiàn)一個相同或相似的結構異常的染色體，這個染色體就稱為標記染色體。它可分為特異性標記染色體和非特異性標記染色體兩類。特異性標記染色體是指經常出現(xiàn)在某一腫瘤，對該腫瘤具有代表性的染色體。例如，Ph染色體(費城染色體)就是慢性粒細胞白血病的標記染色體。它是由Nowell和Hungerford于1960年在美國費城發(fā)現(xiàn)的，并以此命名為Ph或Ph染色體。它是一個很小的近端著絲粒染色體，小于G組染色體，最初認為是22號染色體長臂缺失所致，后經染色體顯帶技術證明，它是9號和22號染色體長臂相互易位所形成，即t(9；22)(q34；q11)。易位的結果導致9q+和22q-，也就是9號染色體長臂加長，22號染色體長臂縮短，形成了Ph染色體（見下圖）。

Ph染色體有重要的臨床意義：

①Ph染色體對慢性粒細胞白血病有較強的特異性，大約95％的慢性粒細胞白血病患者Ph染色體為陽性。

②Ph染色體有早期診斷價值，它可見于慢性粒細胞白血病早期患者的骨髓細胞中，且可以先于臨床癥狀出現(xiàn)。

③可作為判定治療效果的一種指標?；瘜W治療后Ph染色體可減少、消失，因此可用于判斷療效。特異性標記染色體還有Burkitt淋巴瘤的14q染色體等。

有些染色體異常不屬于某種腫瘤所特有，即同一染色體可出現(xiàn)在不同腫瘤中，或不同的染色體異?？梢娪谕荒[瘤中，像這樣只見于少數(shù)腫瘤細胞中，對于整個腫瘤來說不具代表性的染色體稱為非特異性標記染色體。第三節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳機制機體內細胞的生長和分化是嚴格有序進行的，受到了精細的調控。當某些情況下，細胞擺脫了正常調控而進行異常分裂增殖時，這些細胞克隆逐漸擴大就將形成腫瘤。腫瘤的發(fā)生涉及多種基因的突變和多步驟的過程。只有揭示腫瘤發(fā)十和轉移的機制，才能最終攻克腫瘤。一、體細胞突變

腫瘤可被看作是在個體遺傳素質基礎上，尤其是個體對腫瘤遺傳易患性基礎上，致癌因子引起細胞遺傳物質結構和功能異常的結果。這種異常大多數(shù)不是由生殖細胞遺傳而來，而是在體細胞中新發(fā)生的基因突變所致。因此，有人認為，多數(shù)腫瘤可看成是一種體細胞遺傳病(體細胞遺傳病是指由于體細胞遺傳物質突變引起的疾病)。

腫瘤既然是體細胞突變的結果，則它應起源于單個突變細胞(單克隆)。研究表明，大多數(shù)惡性腫瘤細胞中幾乎總是同一染色體失活，且腫瘤的所有單細胞中，也通?？梢娤嗤臉擞浫旧w，這說明腫瘤起源于單一的突變細胞。

二次突變學說

Kundson于70年代初提出了二次突變學說，用來解釋腫瘤發(fā)生中遺傳因素的作用方式。

該學說認為：一個腫瘤是由一個惡性細胞增殖而成(即一個克隆)，而一個正常細胞需經過兩次突變才能變?yōu)閻盒阅[瘤細胞。

第一次突變可能發(fā)生在生殖細胞或由父母遺傳而來，為合子前突變，也可能發(fā)生在體細胞；第二次突變則均發(fā)生在體細胞本身。在遺傳型的腫瘤，如視網膜母細胞瘤，患兒出生時全身所有細胞已有一次基因突變，腫瘤易患性升高，若在出生后某個視網膜母細胞再發(fā)生一次突變(第二次)，就會轉變成腫瘤細胞，故遺傳型視網膜母細胞瘤發(fā)病早，并多為