第七章 多基因遺傳病15-10-13

第七章多基因遺傳病PolygenicinheritancedisordersMultifactorialinheritanceComplexdisordersMultifactorialinheritance

多基因遺傳的閾值模型多基因病的遺傳特點和再顯風險的估計多基因遺傳病的研究方法DefinitionofMF遺傳因素與環(huán)境因素共同作用。其中遺傳因素由多個基因決定，環(huán)境因素為該病的誘發(fā)因素。Multifactorialorpolygenicinheriteddisordersresultfromacombinationofgeneticandenvironmentalfactors.Featuresofpolygenes等顯性(co-dominant)不連鎖性(non-linkage)微效基因(minorgene)累加效應(additiveeffect)主基因(majorgene)效應ClassificationofMFCommondiseases(常見病)diabetesmellitus,hypertension,schizophrenia,pepticulcer,asthma…Congenitalmalformations(先天畸形)cleftlip,cleftpalate,neuraltubedefects,congenitalheartdisease,anencephaly…中國心血管病2009報告中國心血管病人至少有2.3億，高血壓患者兩億，腦卒中患者700萬，心肌梗死患者200萬，心力衰竭患者420萬，先心病患者200萬，平均每10個成年人中就有兩個人患心血管病。該報告還預估我國每年心血管病死亡人數(shù)大約在300萬人，平均每10秒就有1人死于心血管病。

CongenitalmalformationQualitativetraits（質量性狀）屬交替性狀變異，呈雙峰或三峰性，表現(xiàn)為有或無，符合Mendel遺傳規(guī)律，子代發(fā)生率為1/2或1/4。Quantitativetraits(數(shù)量性狀)屬連續(xù)性狀變異，呈正態(tài)分布，單峰性，不符合Mendel遺傳規(guī)律，子代發(fā)生率為1%～10%。Pedigreeofafamilywithretinitispigmentosa（色素沉著性視網(wǎng)膜炎）duetodigenicinheritance.Peripherin(外周蛋白)locusatfirstline.ROM1locusatsecondline.Filledsymbolsareaffected.+:normal;mut:mutantallele.Hirschsprung‘sdisease,orcongenitalaganglionicmegacolon.Trigenicormoregenicinheritance?Normaldistributionmodel(正態(tài)分布閾值模型)血壓高低與多基因遺傳血壓高低的正態(tài)分布閾值模型假設三對不連鎖的等位基因決定血壓高低：A1、

A2;B1、

B2;C1、

C2

每一對基因的表現(xiàn)行為符合分離律，三對基因之間的組合符合自由組合律。

A1A2;B1B2;C1C2的基因頻率都是1/2。假設標號1的基因使血壓偏低，而標號2的基因使血壓偏高。三對非連鎖基因的頻數(shù)分布Environmentalfactors如飲食結構、工作或學習壓力、心情好壞。這三對環(huán)境因素隨機組合的結果，其相應頻數(shù)組成柱形圖，同樣可連成一條接近正態(tài)分布的曲線。遺傳因素和環(huán)境條件二者組合，使數(shù)量性狀的表現(xiàn)型出現(xiàn)數(shù)量級差，其分布接近于正態(tài)分布曲線。GeneticfactorsandenvironmentalfactorsGE+Normaldistribution血壓變化正態(tài)分布的特征均數(shù)：x=∑xi/n標準差：s=√∑(xi–x)2/n面積與均數(shù)、標準差的關系：用曲線下的面積表示。正態(tài)分布曲線下的面積、均數(shù)與標準差之間的關系SomeconceptsofMFSusceptibility(易感性)

由遺傳素質決定一個個體得多基因遺傳病的風險稱為易感性。如高血壓。Liability(易患性)

一個個體由遺傳素質和環(huán)境條件共同作用所決定得多基因遺傳病的風險稱為易患性。如高血壓。Threshold(閾值)

由易患性所導致的多基因遺傳病的最低發(fā)病限度稱為閾值。Heritability（遺傳度/力）遺傳因素即致病基因在決定某種疾病表現(xiàn)型中所起作用的大小，被稱為遺傳度或遺傳力。用H或h2表示。Falconer公式（群體與親屬發(fā)病率）Holzinger公式（雙生子法）FalconerformulaFalconer公式（1965）：群體與親屬發(fā)病率

h2=b/kb=(Xg－Xr)/age.g.先天性房間隔缺損：

qg=0.1%,qr=3.3%,k=?查表得：

b=(Xg－

Xr)/ag

=(3.090－

1.838)/3.367=0.37h2=b/k=0.37/0.5=0.74=74%群體易患性曲線患者一級親屬易患性曲線Falconerformula對照組公式：已知腎結石qr=0.025,qc=0.004,求遺傳度？

b=p(Xc－

Xr)/ac,查表得:

p=1－

qc=0.996

b=0.233

h2=b/k=0.233/0.5=0.466HolzingerformulaHolzinger公式/雙生子法（1929）躁狂抑郁性精神?。簡温岩恢侣?7%，二卵一致率5%，求遺傳度？

H=（單卵雙生一致率－二卵雙生一致率）/（1－二卵雙生一致率）

=(0.67－

0.05)/(1－

0.05)=0.6526=65.26%HeritabilityinsomeMFD疾病與畸形qg(%)qr(%)h2(%)哮喘4.02080精神分裂癥1.01080原發(fā)性高血壓4~820~3062強直性脊柱炎0.2男患7,女患2701型糖尿病0.22~5752型糖尿病2~335冠心病2.5735無腦兒0.2260唇裂+腭裂0.17476Significanceofheritability僅表明多基因遺傳病中遺傳因素作用的相對大小。是一個群體概念，對個人沒有意義。是針對特定人群，特定環(huán)境來說的,對其他環(huán)境和人群沒有意義。多基因遺傳病的遺傳特點發(fā)病與性別無關；受多對易感基