第1章 毒理學(xué)緒論

毒理學(xué)基礎(chǔ)山東大學(xué)毒理學(xué)研究所宋福永fysong3707@第一章毒理學(xué)緒論毒理學(xué)概述毒理學(xué)簡(jiǎn)史毒理學(xué)的研究方法2023/10/152主要內(nèi)容第一節(jié)毒理學(xué)概述一、毒理學(xué)(toxicology)的概念傳統(tǒng)毒理學(xué)：研究外源化學(xué)物對(duì)生物機(jī)體的損害作用以及損害作用機(jī)制。研究對(duì)象：外源化學(xué)物.現(xiàn)代毒理學(xué)：研究化學(xué)、物理和生物因素對(duì)機(jī)體的損害作用、生物學(xué)機(jī)制、危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)度管理的科學(xué)。研究對(duì)象：外源性化學(xué)、物理和生物因素。2023/10/153現(xiàn)代毒理學(xué)的研究對(duì)象化學(xué)因素:環(huán)境化學(xué)物、藥物、食品添加劑等；物理因素：如電離輻射；生物因素：如生物毒素、機(jī)體產(chǎn)生的氧自由基等活性中間產(chǎn)物。二、毒理學(xué)的研究領(lǐng)域

毒理學(xué)的研究領(lǐng)域主要包括3個(gè)方面：描述毒理學(xué)：descriptivetoxicology機(jī)制毒理學(xué)：mechanistictoxicology管理毒理學(xué)：regulatorytoxicology

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RiskAssessment描述毒理學(xué)描述毒理學(xué):采用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行適當(dāng)?shù)亩拘栽囼?yàn)，獲得用于評(píng)價(jià)人群和環(huán)境特定化學(xué)物暴露的危險(xiǎn)度信息。描述毒理學(xué)的研究資料可以用于兩個(gè)方面：進(jìn)行毒性鑒定，為安全性評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)度管理提供信息。藥品、食品添加劑：主要是對(duì)人類的影響；工業(yè)化學(xué)品如殺蟲劑、除草劑等：還要研究它們對(duì)野生動(dòng)植物以及對(duì)整個(gè)生態(tài)環(huán)境的潛在影響。為化學(xué)物的毒作用機(jī)制研究提供重要線索。機(jī)制毒理學(xué)機(jī)制毒理學(xué)：研究化學(xué)物對(duì)生物體產(chǎn)生毒作用的細(xì)胞、生化和分子機(jī)制。機(jī)制毒理學(xué)的研究資料可以用于以下方面：證實(shí)與人類直接相關(guān)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中觀察到的損害作用。(有機(jī)磷農(nóng)藥與乙酰膽堿酯酶)驗(yàn)證與人類無(wú)關(guān)的發(fā)生于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中的有害效應(yīng)。(糖精與膀胱癌)設(shè)計(jì)生產(chǎn)較為安全的化學(xué)物以及合理治療化學(xué)中毒和臨床疾病。(反應(yīng)停事件)

海豹肢畸形兒2023/10/158反應(yīng)停事件沙利度胺1956年在德國(guó)上市，廣泛用作鎮(zhèn)靜劑及預(yù)防妊娠性嘔吐，到1959年僅聯(lián)邦德國(guó)就有100萬(wàn)人服用。從1960年開始，人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了數(shù)以萬(wàn)計(jì)的海豹短肢畸形嬰兒。后來證實(shí)與母親懷孕期間服用反應(yīng)停有關(guān)。1962年該藥被禁用。機(jī)制毒理學(xué)研究：反應(yīng)停能夠干擾血管生成基因的表達(dá)。美國(guó)FDA于1998年批準(zhǔn)使用，目前應(yīng)用于感染性疾病如麻風(fēng)、AIDS,以及腫瘤等。2023/10/159管理毒理學(xué)管理毒理學(xué)：根據(jù)描述毒理學(xué)和機(jī)制毒理學(xué)的研究資料進(jìn)行科學(xué)決策，協(xié)助政府部門制定相關(guān)法規(guī)條例和管理措施并付諸實(shí)施，以確?；瘜W(xué)物、藥品、食品等進(jìn)入市場(chǎng)足夠安全，達(dá)到保護(hù)人民群眾身心健康的目的。如SFDA、環(huán)保部、公安部、農(nóng)業(yè)部等。毒理學(xué)的主要分支目前的發(fā)展趨勢(shì)是從高度綜合到高度分化.根據(jù)研究對(duì)象的不同，毒理學(xué)分化為藥物毒理學(xué)、食品毒理學(xué)、環(huán)境毒理學(xué)、臨床毒理學(xué)等。根據(jù)毒物作用的靶器官，毒理學(xué)分化為血液毒理學(xué)、呼吸毒理學(xué)、生殖毒理學(xué)、神經(jīng)毒理學(xué)等；以機(jī)制研究為基礎(chǔ)的毒理學(xué)形成了許多交叉學(xué)科，如分子毒理學(xué)、遺傳毒理學(xué)、細(xì)胞毒理學(xué)等；衛(wèi)生毒理學(xué)(HealthToxicology)概念:與公共衛(wèi)生工作有直接聯(lián)系的各個(gè)毒理學(xué)分支的總稱，包括環(huán)境毒理學(xué)、工業(yè)毒理學(xué)、食品毒理學(xué)、農(nóng)藥毒理學(xué)、放射毒理學(xué)等。衛(wèi)生毒理學(xué)的目的：研究外源化學(xué)物的毒性和產(chǎn)生毒作用的條件，闡明劑量-反應(yīng)關(guān)系，為制訂衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)及防治措施提供理論依據(jù)。2023/10/15122023/10/1513第二節(jié)毒理學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史/historyoftox/index.php毒理學(xué)的3個(gè)發(fā)展階段古代與中世紀(jì)毒理學(xué)啟蒙時(shí)代毒理學(xué)現(xiàn)代毒理學(xué)2023/10/1514古代與中世紀(jì)毒理學(xué)毒理學(xué)的歷史悠久，最早起源于對(duì)毒物和中毒的研究。毒理學(xué)（toxicology）一詞源于希臘文字“toxikon”，是指發(fā)射毒箭的弓或者用來浸泡箭頭的毒物。2023/10/1515古代中國(guó)公元前2735年或2696年，中醫(yī)之父-神農(nóng)“嘗百草，一日而遇七十毒”。編輯4卷“本草經(jīng)”典籍，記錄了有毒植物、藥用植物365種以及藥物265種如碘、箭毒、鴉片、大麻、大黃等，并描述了它們的作用及相應(yīng)的解毒劑。1423年，明朝周滿船隊(duì)的放射事件。澳大利亞伽比魯漫游者礦區(qū)是世界最大的鈾235儲(chǔ)存地之一，鉛是鈾235自然衰減物。由于采鉛，周滿艦隊(duì)的死亡率為90%。2023/10/1516古埃及、古希臘及古羅馬古埃及：關(guān)于毒物與解毒劑的著作（公元前1553-1500年），由德國(guó)古埃及學(xué)家Ebers發(fā)現(xiàn)的Ebers文稿，記錄700種藥物和毒物。古希臘：Theophrastus（公元前370-286年）的著作《理論植物學(xué)》和《植物學(xué)史》，被認(rèn)為是食品毒理學(xué)奠基人；Mithridates六世（公元前120-63年）:被認(rèn)為是系統(tǒng)研究人體毒物第一人，臨床毒理學(xué)的創(chuàng)始人；Mithridatic：萬(wàn)能解毒劑。古羅馬：Petrus(1250-1316)的“關(guān)于中毒”一書，列出所有已知毒物的中毒癥狀和解毒方法，共出版14次。在中世紀(jì)末期和文藝復(fù)興時(shí)期中毒的藝術(shù)被推向了頂峰，常用于政治謀殺。2023/10/1517啟蒙時(shí)代毒理學(xué)16世紀(jì)瑞士醫(yī)生Paracelsus(1493-1541)：Allsubstancesarepoisons,thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonandremedy.Nosubstanceisapoisonbyitself.Itisthedosethatmakesasubstanceapoison.-Paracelsus所有物質(zhì)都是毒物，沒有任何非毒物質(zhì)，唯有劑量使之區(qū)分為毒物還是藥物。物質(zhì)本身不是毒物，劑量使一個(gè)物質(zhì)變成毒物。這一觀點(diǎn)首次認(rèn)識(shí)到劑量反應(yīng)關(guān)系，為現(xiàn)代毒理學(xué)的發(fā)展奠定了基石。2023/10/1518啟蒙時(shí)代毒理學(xué)意大利內(nèi)科醫(yī)生Fontana(1720-1805)進(jìn)一步發(fā)展了靶器官毒性概念，提出中毒是由于毒物作用于特殊器官的結(jié)果。西班牙醫(yī)生Orfila被認(rèn)為是現(xiàn)代毒理學(xué)的奠基人，他是系統(tǒng)利用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的第1個(gè)科學(xué)家，并發(fā)展了在組織和體液中鑒定毒物的化學(xué)分析方法。Magendie研究了依米丁、士的寧和箭毒的作用機(jī)制；其弟子Bernard還對(duì)CO中毒機(jī)制進(jìn)行了研究，認(rèn)為CO與血紅蛋白的不可逆結(jié)合而導(dǎo)致機(jī)體缺氧是CO中毒的原因。這是機(jī)制毒理學(xué)的開始.2023/10/1519

啟蒙時(shí)代毒理學(xué)相對(duì)古代中世紀(jì)毒理學(xué)的進(jìn)步。古代中世紀(jì)毒理學(xué)主要對(duì)毒物的毒性進(jìn)行描述，知識(shí)主要來源于經(jīng)驗(yàn)的積累，多為感性認(rèn)識(shí)。即描述毒理學(xué)；啟蒙時(shí)代毒理學(xué)：主動(dòng)地去研究鑒定毒性（描述毒理學(xué)），同時(shí)對(duì)中毒本質(zhì)即中毒機(jī)制進(jìn)行探討（機(jī)制毒理學(xué)）。2023/10/1520現(xiàn)代毒理學(xué)二十世紀(jì)初是現(xiàn)代毒理學(xué)發(fā)展的標(biāo)志，尤其是二戰(zhàn)時(shí)期毒理學(xué)得到快速發(fā)展。1906年U.S.FoodandDrugAdministration（FDA）成立。1920年代，美國(guó)的禁酒運(yùn)動(dòng)使科學(xué)家開始神經(jīng)毒理學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)三鄰甲苯磷酸酯（TOCP）、甲醇是神經(jīng)毒物；1937年，美國(guó)發(fā)生引起急性腎衰竭的“磺胺事件”，造成358人中毒，107人死亡，原因是增溶劑二甘醇的毒性所造成的。1938年美國(guó)通過《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》。2023/10/15211939年，瑞士科學(xué)家Müller合成了DDT殺蟲劑，從此廣泛應(yīng)用，直到1972