第43章 人工合成抗菌藥-楊寶峰-7th

第四十三章

人工合成抗菌藥(quinolones)第一節(jié)喹諾酮類本節(jié)介紹內容概述化學結構體內過程發(fā)展簡史臨床應用構效關系不良反應

抗菌作用共性特點作用機制常用喹諾酮類喹諾酮類藥物基本結構：4-喹諾酮32N671584OCOOHF化學結構廣譜、高效、低毒、耐藥少、口服吸收好臨床應用廣構效關系在母核的N1,C3,C6,C7,C8位引入不同的基團，藥物的藥動學、藥效和不良反應有所不同。1.C6引入氟原子：藥物和靶位的親和力↑

↑，抗菌活性↑

↑，目前臨床使用藥物都有C6位的F取代——氟喹諾酮類。2.N1位引入環(huán)丙基：抗菌譜↑

，增加非典型細菌（衣原體、支原體）殺滅作用，如環(huán)丙、司氟、莫西和加替沙星。3.C7位引入哌嗪環(huán)：擴大藥物對銅綠假單胞菌和金葡菌的作用，如諾氟、環(huán)丙和依諾。構效關系4.C7位引入哌嗪環(huán)：擴大對銅綠假單胞菌和金葡菌的作用，如諾氟、環(huán)丙和依諾；5.C7位引入甲基哌嗪環(huán)，脂溶性↑

，藥動學特點改善，口服F和對細菌的穿透能力↑

，如氧氟和左氧氟。6.C8引入氯或氟，療效提高，也增強藥物的光敏反應，如司氟、氟羅和洛美。若以甲氧基取代，可保留藥物對G+菌的抗菌活性，并降低光敏反應，如莫西和加替。常見的喹諾酮類藥物結構簡史※第一代:1962年萘啶酸(nalidixicacid)抗菌譜窄,對大多數G-菌有效，但對銅綠假單胞菌無效，抗菌力弱，口服吸收差,血藥濃度低,AR多,現已淘汰※第二代:1974年吡哌酸(pipemidicacid)抗菌活性＞萘啶酸,抗菌譜由G-菌擴大到部分G+菌，對銅綠假單胞菌有效，但血藥濃度低，主要用于尿道或腸道感染簡史※第三代:1979年諾氟沙星(norfloxacin)口服易吸收,血藥濃度大為提高，分布廣,擴大和增強了抗菌活性：G+球菌、衣原體、支原體、軍團菌及分枝桿菌；※第四代:1999年莫西沙星（moxifloxacin）吸收快，體內分布廣，抗菌作用進一步增強：既保留了錢三代抗G-菌的活性，又明顯增強了G+菌的活性，增加了對厭氧菌的抗菌活性。2005—2012年我國喹諾酮類抗生素行業(yè)產品產量走勢預測

資料來源：北京華經縱橫經濟信息中心抗菌作用廣譜殺菌①G＋菌：對金葡菌及產酶金葡菌也有良效②G－菌：

G-桿菌強大，有些品種對銅綠假單胞菌有效（環(huán)丙最強）;③結核桿菌、支原體、衣原體④厭氧菌有效作用機制⒈抑制DNA回旋酶

G-菌

DNA回旋酶形成DNA回旋酶-DNA-喹諾酮三元復合物

抑制DNA回旋酶A亞單位⒉抑制拓撲異構酶IV

G+菌⒊其他:①誘導DNA錯誤復制②抑制RNA及蛋白合成③抗菌后效應2個A亞單位（切鏈及封口）2個B亞單位（移鏈）

喹諾酮類抗菌作用機制喹諾酮類抗菌作用機制表1喹諾酮類藥物對大腸桿菌和哺乳動物細胞DNA拓撲異構酶的選擇作用作用機制⒈抑制DNA回旋酶

G-菌

DNA回旋酶形成DNA回旋酶-DNA-喹諾酮三元復合物

抑制DNA回旋酶A亞單位⒉抑制拓撲異構酶IV

G+菌⒊其他:①誘導DNA錯誤復制②抑制RNA及蛋白合成③抗菌后效應2個A亞單位（切鏈及封口）2個B亞單位（移鏈）

耐藥性●特點：①耐藥性不斷增加(金葡、腸球菌、大腸/綠膿桿菌等)②本類藥物間交叉耐藥；但與其它藥間無交叉耐藥●耐藥機制:①A亞基改變(基因突變)，與藥物親和力下降②細菌外膜通透性降低③藥物泵出體內過程1.吸收：大多數口服吸收好,金屬離子可降低F；2.分布：廣，組織、體液、尿液中濃度高,t1/2較長；部分藥物可透過BBB（培氟、氧氟、環(huán)丙）

；3.消除：培氟沙星主要由肝代謝并通過膽汁排出，氧氟沙星、左氧氟沙星和洛美沙星多以原形經腎排，其他多數藥物由肝腎雙向消除臨床應用①泌尿生殖道感染：尿路感染，前列腺炎，宮頸炎，淋病等②呼吸道感染：肺炎球菌、嗜血流感桿菌或卡他莫拉菌引起的支氣管炎和鼻竇炎青霉素高度耐藥的肺炎鏈球菌感染——首選左氧氟沙星、莫西沙星或加替沙星與萬古霉素合用。左氧氟沙星、莫西沙星或加替沙星可替代大環(huán)內酯類用于支原體肺炎、衣原體肺炎和嗜肺軍團菌引起的軍團病。環(huán)丙沙星和左氧氟沙星可有效治療結核病和非典型分枝桿菌感染。臨床應用③腸道感染與傷寒：彎曲菌屬、產毒大腸埃希菌、志賀菌屬、沙門菌屬所致胃腸炎，傷寒、副傷寒，旅行性腹瀉④其他：化膿性腦膜炎，骨骼系統(tǒng)感染，皮膚、軟組織、五官及創(chuàng)面感染等不良反應大多輕微，但不能忽視⒈胃腸反應⒉CNS毒性精神病或癲癇病者不宜使用⒊過敏反應藥疹、光變態(tài)反應等⒋心臟毒性：罕見但后果嚴重5.骨關節(jié)軟組織損傷孕婦及兒童不宜使用

6.其他:跟腱炎、肝腎損害、替馬沙星綜合征等喹諾酮類藥物的嚴重不良反應1992.7替馬沙星

溶血綜合征自動撤消申請1993.3洛美沙星光毒性警告；90年代中期肌腱炎及腱斷裂警告

1996.12司帕沙星

光毒性及QTc期間延長警告,歐洲嚴密遮光的情況下使用1999.6曲伐沙星

肝衰限制使用1999.10格帕沙星

QTc間期延長自動中止開發(fā)1999.11克林沙星

光毒性及CNS不良反應中止開發(fā)1999.12莫西沙星

QTc期間延長警告2002加替沙星

血糖不穩(wěn)警告1993年左氧氟沙星至今未發(fā)現嚴重安全性問題藥物相互作用●抗酸藥、含金屬離子的藥物

避免合用●茶堿、咖啡因、口服降糖藥

減量（抑制肝代謝）●非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥

避免合用或慎用，可增加中樞毒性二、常用氟喹諾酮類各藥藥物口服吸收F（％）t1/2Vd(L)腎排率血漿蛋白結合率(%)諾氟沙星

部分35-453~4>10033~3810環(huán)丙沙星部分60-803.5~5.430740~6014~25氧氟沙星較好85-955~79070~9025左氧氟沙星好90-1004~685洛美沙星好90-1006.31277014~25氟羅沙星好90-1001111050~6532司氟沙星較好7716~201601237~42莫西沙星好9012~1545019常見氟喹諾酮類藥動學參數※諾氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）

口服吸收差,F（35%～45%），血藥濃度低,抗菌譜較廣,G-菌和G+菌有良效，用于腸道感染及泌尿生殖系統(tǒng)感染※環(huán)丙沙星（ciprofloxacin，環(huán)丙氟哌酸）

①廣譜②體外抗菌活性強

a.對綠膿\流感\(zhòng)軍團菌、腸\肺炎\金葡\淋球菌高效，b.對一些耐它藥菌仍敏感③多數厭氧菌不敏感；※左氧氟沙星（levofloxacin）

①氧氟沙星的左旋體②對MRSA、表葡、鏈球菌和腸球菌強于環(huán)丙沙星；對厭氧菌、支原體、衣原體及軍團菌較強。④不良反應低※莫西沙星(moxifloxacin)第4代

①

8位引入甲氧基。②在保留原有藥物對革蘭氏陰性菌抗菌活性的同時，增強了其對革蘭氏陽性菌、非典型病原菌和厭氧菌的抗菌作用。③不良反應低，幾乎無光敏反應、第二節(jié)磺胺類抗菌藥介紹內容發(fā)展史與現狀結構與分類抗菌作用作用機制耐藥性體內過程不良反應常用磺胺藥發(fā)展簡史與現狀※20世紀30年代問世(是最早用于防治全身性感染的合成藥)※40年代各種高效低毒的抗生素陸續(xù)出現，使磺胺類的應用范圍受到很大限制※60年代發(fā)現甲氧芐啶（TMP）增強磺胺類抗菌作用，磺胺類的臨床地位才有所改善化學及分類磺胺藥的基本結構—對氨基苯磺酰胺磺胺類藥分類1.用于全身性感染的磺胺藥①短效：磺胺異惡唑（SIZ）②中效：磺胺嘧啶(SD),磺胺甲惡唑(SMZ)③長效：磺胺多辛（SDM）2.用于腸道感染：柳氮磺吡啶（SASP）3.外用：磺胺嘧啶銀(SD-Ag)，磺胺米隆(SML)，磺胺醋酰(SA)抗菌作用廣譜、慢效抑菌劑①G＋菌：溶血性鏈球菌，肺炎球菌，諾卡氏菌②G-菌：腦膜炎球菌,淋球菌,鼠疫桿菌和流感桿菌//大腸、痢疾、變形、肺炎桿菌等③非典型細菌:沙眼衣原體④寄生蟲：瘧原蟲，卡氏肺囊菌，弓形蟲等

⑤其他：SML和SD-Ag對銅綠假單胞菌有抑制作用；

SMZ對傷寒桿菌⑥無效：立克次體甚至促生長抗菌機制干擾葉酸代謝：

化學結構與PABA相似，競爭結合菌體二氫蝶酸合成酶，阻止二氫葉