糖尿病胃輕癱神經(jīng)機(jī)制研究進(jìn)展

糖尿病胃輕癱神經(jīng)機(jī)制研究進(jìn)展AdvancesinResearchonNeuralMechanismofDiabeticGastroparesis目錄摘要前言正文問(wèn)題和展望1.摘要（abstract）探討糖尿病胃輕癱的神經(jīng)機(jī)制相關(guān)理論，總結(jié)其研究進(jìn)展，為現(xiàn)代臨床治療該病提供理論依據(jù)。目的01查閱近十年（2007-2017）有關(guān)該病的國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合近年來(lái)腸道動(dòng)力研究的進(jìn)展，分析其發(fā)病的神經(jīng)機(jī)制。方法02目前關(guān)于DGP發(fā)病的確切神經(jīng)機(jī)制仍未完全明確,現(xiàn)主要認(rèn)為與自主神經(jīng)、內(nèi)在神經(jīng)、受體及信號(hào)傳導(dǎo)功能病變、胃非神經(jīng)細(xì)胞有關(guān)。結(jié)果03糖尿病胃輕癱是糖尿病的一種慢性并發(fā)癥，其神經(jīng)機(jī)制是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過(guò)程，其病變不僅局限于神經(jīng)本身，也可出現(xiàn)在突觸、受體及神經(jīng)遞質(zhì)等相關(guān)調(diào)控因素，是多種因素共同作用的結(jié)果。結(jié)論042.前言1.糖尿病胃輕癱概況2.發(fā)病機(jī)制及神經(jīng)機(jī)制1.定義2.主要癥狀3.影響4.流行病學(xué)研究糖尿病胃輕癱1.定義：糖尿病胃輕癱（DiabeticGastroparesis，DGP）又稱糖尿病胃麻痹，是1958年由Kassander首先明確定義的糖尿病常見的消化道慢性并發(fā)癥，是在糖尿病病程中出現(xiàn)的以非機(jī)械性梗阻所致的胃排空延遲為主要特點(diǎn)的癥候。2.主要癥狀主要表現(xiàn)為厭食、噯氣、嘔吐、惡心、嘔吐、早飽、腹脹及上腹部疼痛等。3.影響胃輕癱不僅導(dǎo)致患者營(yíng)養(yǎng)不良，還會(huì)影響藥物吸收，導(dǎo)致血糖控制不佳，影響患者的生活質(zhì)量。糖尿病胃輕癱4.流行病學(xué)研究國(guó)外文獻(xiàn)：30%～50%病史較長(zhǎng)的T1DM和2型糖尿病(type2diabetesmellitus，T2DM)患者存在胃排空延遲。有報(bào)道顯示，T1DM患者胃動(dòng)力障礙的發(fā)生率(33.3%)顯著高于T2DM患者(7．5%)。DGP的消化道不適癥狀與血糖控制不佳及其晚期并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)，影響近10%的T1DM患者。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn):2型糖尿病住院患者的胃排空延遲發(fā)生率為50％，其中伴有胃腸道癥狀和心血管自主神經(jīng)病變的糖尿病患者的胃輕癱發(fā)病率分別高達(dá)69.9％和80％。GDP發(fā)病機(jī)制HP感染微循環(huán)障礙心理及其他因素糖尿病GDP發(fā)病機(jī)制研究表明，胃的正常運(yùn)動(dòng)受中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)及遞質(zhì)和激素的支配，因此糖尿病胃輕癱的改變必然與相關(guān)調(diào)控因素的改變有密切關(guān)系。神經(jīng)病變被認(rèn)為是引發(fā)ＤＧＰ的重要因素之一。現(xiàn)就近年來(lái)的對(duì)該病神經(jīng)機(jī)制進(jìn)展綜述如下：3.正文1.自主神經(jīng)病變2.內(nèi)在神經(jīng)病變3.受體及信號(hào)傳導(dǎo)功能病變4.胃非神經(jīng)細(xì)胞病變迷走神經(jīng)病變神經(jīng)細(xì)胞變性肌間神經(jīng)元損傷NO的調(diào)節(jié)作用M受體的特異性改變胃SMCs信號(hào)通路異常ICCs減少或缺失3.1自主神經(jīng)病變自主神經(jīng)又稱植物神經(jīng)，是內(nèi)臟神經(jīng)中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，可根據(jù)功能和藥理特點(diǎn)分為交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)。交感神經(jīng)對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)及分泌起抑制作用，副交感神經(jīng)有興奮胃腸運(yùn)動(dòng)及分泌的作用，可見自主神經(jīng)在胃腸運(yùn)動(dòng)過(guò)程中起重要調(diào)控作用。自主神經(jīng)病變也可影響胰高血糖素、生長(zhǎng)抑素、腎上腺素和皮質(zhì)激素等從胰、腸、肝的釋放,導(dǎo)致胃動(dòng)力異常。3.1自主神經(jīng)病變1.迷走神經(jīng)病變2.神經(jīng)細(xì)胞變性1.迷走神經(jīng)病變迷走神經(jīng)病變可能是導(dǎo)致糖尿病胃輕癱的重要因素。1.病理學(xué)改變：2.實(shí)驗(yàn)研究：給糖尿病胃輕癱病人進(jìn)行假飼試驗(yàn)，顯示胃酸分泌減少或反應(yīng)遲鈍，但五肽胃泌素激發(fā)試驗(yàn)時(shí)胃酸可達(dá)正常水平，因假飼刺激胃酸分泌是通過(guò)迷走神經(jīng)反射完成，而五肽胃泌素則直接刺激壁細(xì)胞分泌，所以假飼試驗(yàn)胃酸分泌下降可認(rèn)為是迷走神經(jīng)功能障礙的表現(xiàn)，迷走神經(jīng)受損是引起胃固體食物潴留的關(guān)鍵。[1]DGP的胃排空延緩常與迷走神經(jīng)切斷術(shù)后患者表現(xiàn)類似，其機(jī)制可能與迷走神經(jīng)脫髓鞘病變致傳導(dǎo)障礙有關(guān)。[1]藍(lán)宇．糖尿病胃輕癱．神經(jīng)胃腸病學(xué)與動(dòng)力:基礎(chǔ)與臨床．2007:729－743迷走神經(jīng)的無(wú)髓鞘軸突密度降低，殘留的軸突直徑變小，被大量膠原包圍1.迷走神經(jīng)病變迷走神經(jīng)軸突發(fā)生節(jié)段性脫髓鞘病變胃的基本電節(jié)律傳播減慢胃底緊張性收縮減弱引起胃蠕動(dòng)和分泌功能下降胃排空延遲3.1自主神經(jīng)病變1.迷走神經(jīng)病變2.神經(jīng)細(xì)胞變性2.神經(jīng)細(xì)胞變性糖尿病胃輕癱患者血糖增高會(huì)引起山梨醇旁路代謝增強(qiáng),從而使山梨醇增多導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞變性。因此神經(jīng)細(xì)胞變性可能成為引起糖尿病胃輕癱機(jī)制之一。組織學(xué)改變：實(shí)驗(yàn)研究：有研究證實(shí)高血糖可通過(guò)激活葡萄糖多元醇通路產(chǎn)生大量山梨醇、競(jìng)爭(zhēng)性抑制肌醇的攝入以及氧化應(yīng)激等途徑對(duì)神經(jīng)產(chǎn)生毒害作用[2]Vitta發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者中，高血糖誘導(dǎo)氧化應(yīng)激會(huì)引起神經(jīng)細(xì)胞的侵襲性退化及凋亡[3]Torres發(fā)現(xiàn)該機(jī)制可能通過(guò)多元醇途徑的作用,細(xì)胞內(nèi)的山梨醇增加和肌醇減少,導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞變性、神經(jīng)細(xì)胞中的氧化氮合酶表達(dá)缺失、胃腸道神經(jīng)元表達(dá)缺失,進(jìn)而導(dǎo)致自主神經(jīng)發(fā)生階段性脫髓鞘的改變。[4]［3］VittalH，F(xiàn)arrugiaG，GomezG，etal．Mechanismsofdisease:thepathologicalbasisofgastroparesis—areviewofexperimentalandclinicalstudies［J］．NatClinPractGastroenterolHepatol，2007，4(6):336－346．

[4]TorresMP，ChakrabortyS，SouchekJ，etal．Mucin－basedtargetedpancreaticcancertherapy［J］．CurrPharmDes，2012，18(17):2472－2481神經(jīng)叢變性，神經(jīng)元和軸突減少，淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生。2.神經(jīng)細(xì)胞變性對(duì)動(dòng)對(duì)動(dòng)力協(xié)調(diào)有重要影對(duì)動(dòng)力協(xié)調(diào)有重要影響的內(nèi)源性抑制性神經(jīng)元響力協(xié)調(diào)有重要影響細(xì)胞變性神經(jīng)元數(shù)目減少神經(jīng)元表達(dá)缺失胃蠕動(dòng)和分泌功能下降胃排空延遲對(duì)動(dòng)力協(xié)調(diào)有重要影響的內(nèi)源性抑制性神經(jīng)元3.2.內(nèi)在神經(jīng)病變DGP神經(jīng)損傷不僅存在于自主神經(jīng)，還存在于胃腸內(nèi)神經(jīng)。內(nèi)在神經(jīng)系統(tǒng)又稱腸神經(jīng)系統(tǒng)。腸神經(jīng)系統(tǒng)（entericnervoussystem,ENS)是胃腸壁內(nèi)獨(dú)立于大腦,控制胃腸運(yùn)動(dòng),調(diào)節(jié)胃腸分泌和吸收的神經(jīng)系統(tǒng),含有大量腦腸肽的神經(jīng)元.ENS受損直接影響胃腸蠕動(dòng)功能，DGP作為糖尿病并發(fā)癥與ENS受損密不可分。2.內(nèi)在神經(jīng)病變1.肌間神經(jīng)元損傷2.NO的調(diào)節(jié)作用1.肌間神經(jīng)元損傷病理學(xué)改變：糖尿病患者內(nèi)在神經(jīng)軸突出現(xiàn)階段性脫髓鞘病變，神經(jīng)節(jié)超微結(jié)構(gòu)和非特異性樹突腫脹，腎上腺素能神經(jīng)和膽堿能神經(jīng)存在結(jié)構(gòu)上的細(xì)微變化。實(shí)驗(yàn)研究：Pasricha等取一確診的DGP患者和一對(duì)照病例的全層胃組織，分別對(duì)其神經(jīng)纖維、抑制性神經(jīng)元和興奮性神經(jīng)元進(jìn)行標(biāo)記，結(jié)果顯示，抑制性神經(jīng)元和神經(jīng)纖維的標(biāo)記物表達(dá)較對(duì)照組明顯降低，表明DGP患者主要為肌間神經(jīng)叢抑制性神經(jīng)元的損傷。[5]DU發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠結(jié)腸中抑制性神經(jīng)元一氧化氮合成酶(neuronalnitricoxidesynthase,nNOS)、激動(dòng)性神經(jīng)元乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶（cholineacetyltransferase,CHAT)、參與調(diào)節(jié)腸神經(jīng)元成熟及存活的膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNF）激磷脂酰肌醇-3激酶（phosphoinositide3-kinase,PI3K)顯著減少.[6]2.內(nèi)在神經(jīng)病變1.肌間神經(jīng)元損傷2.NO的調(diào)節(jié)作用2.NO的調(diào)節(jié)作用正常的胃腸功能需要胃腸內(nèi)神經(jīng)元釋放的抑制神經(jīng)遞質(zhì)一氧化氮（NO）和血管活性腸肽，興奮神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿和P物質(zhì)，相互維持在一個(gè)平衡狀態(tài).DGP患者和動(dòng)物模型中胃內(nèi)神經(jīng)產(chǎn)生NO低于正常水平，提示NO與DGP的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。目前認(rèn)為一氧化氮（NO）在神經(jīng)病變發(fā)生過(guò)程中有重要作用。在鏈唑霉素造模的糖尿病大鼠模型中存在胃的舒張功能下降、nNOs的表達(dá)下降以及胃腸肌叢神經(jīng)元的活性降低[7]。一氧化氮合酶（nitricoxidesynthase，nNOs）是NO合成的關(guān)鍵酶，糖尿病患者胃內(nèi)神經(jīng)元nNOs表達(dá)及其活性下降，均可使胃腸神經(jīng)產(chǎn)生的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)NO合成減少.Korenaga等[6]發(fā)現(xiàn)，糖基化終末產(chǎn)物可抑制胃腸神經(jīng)元一氧化氮合酶（nNOS）的活性。[8][7]ChandrasekharanB，SrinivasanS.Diabetesandtheentericnervoussystem[J].NeurogastroenterolMotil，2007，19：951-960.KorenagaSuppressionofnNOSexpressi