靶向藥物分類及機制

艾必妥（Erbitux)愛必妥?是一種IgG1單克隆抗體，能特異性與表皮生長因子受體結合，且親和力遠高于內源性配體，因此能阻斷內源性配體介導的EGFR信號傳導通路。當愛必妥?與EGFR結合后阻斷一系列生物學效應，減少酪氨酸激酶的激活，從而抑制腫瘤細胞的增值、低分化、血管生成、細胞遷移和侵襲等重要生理過程。愛必妥?還能促進EGFR內化，導致細胞表面受體下調及受體信號的減少。另外，愛必妥?能觸發(fā)Fc受體表達的免疫效應細胞直接針對腫瘤的細胞毒免疫機制，從而導致抗體依賴性細胞介導的細胞毒反應(ADCC)和腫瘤崩解。表皮生長因子受體（EGFR）EGFR是一種存在于細胞表面的受體，通過促進腫瘤細胞的增殖、低分化、血管生成、侵襲和轉移以及抑制凋亡等作用，在多種腫瘤的生長與發(fā)展中起關鍵作用。EGFR過度表達的癌癥患者不僅預后差，而且侵襲性強，轉移的風險增加。阻斷EGFR能夠阻斷腫瘤細胞的信號傳導，抑制細胞增殖、轉移、血管生成以及刺激細胞凋亡。而且，這些效應主要針對腫瘤細胞，因此副作用較化療輕微得多。研究顯示，結直腸癌的EGFR表達率高達72%-82%，因此，抗EGFR治療對mCRC具有重要意義。表皮生長因子受體（EGFR）表皮生長因子受體（EGFR,人表皮受體1〔HER1〕）屬于具有酪氨酸激酶活性的HER生長因子受體家族（該家族還包括HER2、HER3和HER4），該受體家族在細胞的生長、分化和存活等生理過程中發(fā)揮著重要作用。EGFR是分子量為170千道爾頓（kDa）的跨膜糖蛋白，由原癌基因c-erbB1編碼。EGFR主要包含三個結構區(qū)域：胞外配體結合區(qū)，跨膜親脂性片段和參與信號傳導的胞內蛋白酪氨酸激酶結構區(qū)域。一些內源性配體可以激活EGFR，它們包括：EGF、TGF-α、雙向調節(jié)因子、肝素結合型EGF和β纖維素。當配體與受體胞外結構區(qū)域結合時，會引起胞膜構象改變，促進受體二聚化，活化蛋白激酶，繼而激活基因的表達，最終導致一系列的細胞反應，對腫瘤細胞的生長、存活、DNA損傷及修復、血管生成、腫瘤的侵襲和轉移等各方面都具有重要作用。EGFR結構大量研究報道顯示，EGFR高表達的腫瘤生存降低、轉移風險增高、預后不良。在很多腫瘤中都存在著EGFR表達或過度表達。這些疾病包括：結直腸癌（CRC72%-82%）、頭頸部鱗狀細胞癌（SCCHN）、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、食道癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌和非小細胞肺癌等。研究表明，EGFR表達的腫瘤惡性程度增高、侵襲性強，這類腫瘤患者往往生存降低、轉移風險增高、預后不良。用法用量初次給藥時，建議滴注時間為120分鐘，隨后每周給藥的滴注時間為60分鐘，最大滴注速率不得超過10mg/min。初始劑量400mg/m2，靜脈滴注120分鐘以上，用于第一周。維持劑量250mg/m2，靜脈滴注60分鐘以上，每周一次。首次使用愛必妥?前，患者必須接受抗組胺藥——H1受體阻斷劑（如苯海拉明50mgiv）的預處理，以降低輸液反應的風險。在后續(xù)的用藥過程中，推薦使用（但非必須）相同的藥物預處理。安維汀(Avastin)安維汀?是一種可特異性結合VEGF的人源化單克隆抗體，并可阻斷VEGF受體的激活。安維汀?可在胞外抑制VEGF，因此，可以抑制血管生成而不干擾VEGF通路以外的靶點。VEGF血管生成是新血管形成的過程。腫瘤需建立獨立的血供以使其直徑超過1-2mm，因此血管生成是惡性腫瘤生長中的一個重要過程。VEGF為腫瘤血管生成的關鍵調控者，并且是唯一一種表達于整個腫瘤生命周期的血管生成因子。VEGF的持續(xù)表達，以及VEGF和內皮細胞的遺傳學穩(wěn)定性（基于臨床前研究的觀察結果），可使“直接并且持續(xù)靶向于VEGF”成為一種重要的抗腫瘤策略。VEGFVEGF家族是由六種結構上相關的蛋白質成員組成的（見下表），該家族可調控脈管系統(tǒng)多重組分的生長和分化，尤其是血管和淋巴管。據認為，VEGF家族的血管生成效應主要由VEGF和VEGFR-2的相互作用介導VEGF結構該圖中的"緞帶"為X線衍射晶體分析法下顯示的由VEGF和/VEGFR組成的二聚體。兩個VEGF單體（藍色和黃色）與VEGFR-1的兩個結合區(qū)域（綠色）相結合安維汀?可通過三種關鍵機制發(fā)揮抗血管生成效應

使腫瘤血管退化

使存活血管正?；?/p>

抑制血管再生。用法用量應由有相關技術資質的專業(yè)醫(yī)務工作者配制，采用無菌技術稀釋后進行輸注。

抽取所需劑量的安維汀?，用0.9%的氯化鈉溶液稀釋到需要的給藥容積，安維汀?溶液的終濃度應該保持在1.4-16.5mg/ml之間。

不能將安維汀?輸注液與右旋糖或葡萄糖溶液同時或混合給藥。用法用量首次應用阿瓦斯汀應在化療后靜脈輸注90分鐘以上。如果第一次輸注耐受良好，第二次輸注可為60分種以上,。如果60分鐘也耐受良好，以后的輸注可控制在30分鐘以上。

推薦劑量為5mg/kg，第14天給藥1次，靜脈輸注，直到病情進展。在主要手術后28天內不應開始阿瓦斯汀治療。開始阿瓦斯汀治療前，手術切口應完全愈合。多吉美（Sorafinib/Nexavar）索拉非尼是一種多激酶抑制劑。臨床前研究顯示，索拉非尼能同時抑制多種存在于細胞內和細胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管內皮生長因子受體-2（VEGFR-2）、血管內皮生長因子受體-3（VEGFR-3）、血小板衍生生長因子受體－β（PDGFR－β）、KIT和FLT-3。由此可見，索拉非尼具有雙重抗腫瘤效應，一方面，它可以通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導通路，直接抑制腫瘤生長；另一方面，它又可通過抑制VEGFR和PDGFR而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細胞的生長.用法用量推薦服用索拉非尼的劑量為每次0.4g（2×0.2g）、每日兩次，空腹或伴低脂、中脂飲食服用?？诜砸槐瓬亻_水吞服。舒尼替尼（Sunitinib，Sutent）蘋果酸舒尼替尼是一種能抑制多個受體酪氨酸激酶（RTK）的小分子，其中某些受體酪氨酸激酶參與腫瘤生長、病理性血管形成和腫瘤轉移的過程。通過對舒尼替尼抑制各種激酶（80多種激酶）的活性進行評價，證明舒尼替尼可抑制血小板衍