子宮內(nèi)膜容受性與不孕癥治療

子宮內(nèi)膜容受性與不孕癥治療

子宮內(nèi)膜的容受性是指子宮內(nèi)膜位于允許的囊腔定位、粘附和穿刺的位置，以及改變緊密妊娠的出生狀態(tài)（i）。正常子宮內(nèi)膜的容受度最高，受到嚴(yán)格的時(shí)間和空間限制。盡管目前的輔助生殖技術(shù)已顯著提高了患者在每個(gè)周期的胚胎移植率,但著床率一直徘徊在較低水平,胚胎著床困難已成為成功妊娠的一大障礙。該文就子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)的影響因素進(jìn)行評(píng)價(jià),并尋找切實(shí)有效的方法以提高子宮內(nèi)膜容受性。1胞飲突、正常及妊娠患者宮外受精神的變化目前,胚胎著床的低水平是輔助生殖技術(shù)獲得高妊娠率的一大障礙,從形態(tài)學(xué)、分子生物學(xué)和超聲學(xué)等方面對(duì)子宮內(nèi)膜容受性進(jìn)行評(píng)價(jià),尋找有效的方法改善子宮內(nèi)膜容受性是國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)注的焦點(diǎn)。1.1形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)-胞飲突子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的胞飲突,是子宮內(nèi)膜容受性最重要的形態(tài)學(xué)標(biāo)志,是其形態(tài)學(xué)金標(biāo)準(zhǔn)。子宮內(nèi)膜的種植窗期一般出現(xiàn)在排卵后6~7d,即正常月經(jīng)周期的20~24d,而胞飲突一般于月經(jīng)第17天微絨毛開始發(fā)育達(dá)旺盛,第19天開始出現(xiàn)膜狀突起,第24天胞飲突消失［2］。與正常常月月經(jīng)經(jīng)周周期期的的植植入入窗窗在在第第19~21天相符。在高倍倍透透射射電電鏡鏡下下觀觀察察,,胞胞飲飲突突為為子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞頂端的胞質(zhì)突起,為子宮內(nèi)膜容受性的超微結(jié)構(gòu)標(biāo)記。充分發(fā)育的胞飲突呈現(xiàn)花樣腫脹的質(zhì)膜狀態(tài),標(biāo)志著子宮內(nèi)膜容受性為最佳［3］。Pantos等［4］報(bào)道,作為子宮內(nèi)膜容受性的形態(tài)學(xué)標(biāo)志,胞飲突在臨床上可預(yù)測(cè)胚胎移植的時(shí)間,為胚胎移植提供線索,尤其是對(duì)反復(fù)體外受精-胚胎移植(invitrofertilization-embryotransfer,IVF-ET)失敗的婦女更具有極其重要的臨床價(jià)值。此外,子宮內(nèi)膜形態(tài)也影響著胞飲突的發(fā)育,高倍電鏡下可發(fā)現(xiàn)C型子宮內(nèi)膜胞飲突的發(fā)育情況顯著滯后于A型子宮內(nèi)膜,因胞飲突發(fā)育不同步于胚胎發(fā)育,導(dǎo)致C型子宮內(nèi)膜容受性下降［5］。1.2分子生物學(xué)標(biāo)志子宮內(nèi)膜表面存在許多與其容受性相關(guān)的調(diào)控因子,相關(guān)研究較多的包括白血病抑制因子(leukemiainhibitoryfactor,LIF)、整合素及骨橋蛋白,它們與細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合后發(fā)揮作用,調(diào)控子宮內(nèi)膜的容受性。王應(yīng)雄等［6］對(duì)32例正常非孕女性分泌期子宮內(nèi)膜LIF基因的表達(dá)進(jìn)行了研究,結(jié)果顯示所有正常女性分泌期的子宮內(nèi)膜均有LIF表達(dá),提示LIF可能在胚泡著床中起著十分重要的作用。黎剛等［7］發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的絨毛及蛻膜組織中LIF的表達(dá)強(qiáng)度顯著低于對(duì)照組,可能是引起習(xí)慣性流產(chǎn)的原因之一。也有學(xué)者報(bào)道,LIF在早孕流產(chǎn)患者的絨毛及蛻膜組織中的表達(dá)量降低,導(dǎo)致孕酮及人絨毛膜促性腺激素分泌下降,最終造成難免流產(chǎn)［8-9］。整合素及骨橋蛋白作為子宮內(nèi)膜容受性的標(biāo)志性分子也得到了許多學(xué)者的肯定。何榮環(huán)等［10］研究發(fā)現(xiàn),兩者在正常子宮內(nèi)膜的分泌中期均有高表達(dá),且形成約為3∶1的固定比例;反之,在不孕癥患者種植窗期的內(nèi)膜中,兩者表達(dá)比例均明顯降低,且表達(dá)無相關(guān)性。1.3超聲學(xué)隨月經(jīng)周期變化,子宮內(nèi)膜的厚度、類型呈現(xiàn)規(guī)律性改變,反映內(nèi)膜的功能狀態(tài),可作為評(píng)價(jià)內(nèi)膜容受性的簡(jiǎn)便指標(biāo)。由于彩色多普勒超聲檢查具有簡(jiǎn)便、無創(chuàng)、可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn),越來越多的研究者傾向于使用高分辨率經(jīng)陰道多普勒超聲評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜容受性。子宮內(nèi)膜的厚度是指子宮前壁、后壁的子宮內(nèi)膜加宮腔間隙。有學(xué)者指出內(nèi)膜厚度<8mm子宮容受性明顯下降［11］。Isaacs等［12］研究認(rèn)為適合著床的內(nèi)膜最佳范圍是≥10mm。袁華等［13］研究結(jié)論為子宮內(nèi)膜適合著床的理想厚度是8.0~10.9mm,與Isaacs等［12］研究結(jié)果相符合。姜平等［14］研究發(fā)現(xiàn),A型子宮內(nèi)膜的女性臨床妊娠率顯著高于B型、C型子宮內(nèi)膜,且B型的妊娠率也高于C型。劉紅梅等［15］研究發(fā)現(xiàn),臨近種植窗期,子宮內(nèi)膜在血流灌注水平、超微結(jié)構(gòu)胞飲突的數(shù)量上呈相關(guān)性的變化,提示多普勒超聲檢測(cè)子宮內(nèi)膜血流灌注狀態(tài)的綜合指標(biāo)可作為胞飲突的替代性指標(biāo),評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜容受性。李曉艷等［16］也指出,通過陰道超聲觀測(cè)子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流、子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)等綜合指標(biāo),可用于評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜容受性,預(yù)測(cè)妊娠的結(jié)局,有助于提高不孕癥治療的成功率。2改善子宮內(nèi)膜的受影響措施2.1大鼠精子缺陷2.1.1激素治療根據(jù)子宮內(nèi)膜的發(fā)育狀況,結(jié)合卵泡的發(fā)育,并適時(shí)加雌激素以調(diào)整內(nèi)膜厚度,黃體功能不足的適當(dāng)補(bǔ)充孕激素調(diào)節(jié)分泌功能以改善子宮內(nèi)膜容受性。Gorkemli等［17］研究發(fā)現(xiàn),適宜的添加雌、孕激素可改善子宮內(nèi)膜容受性,提高妊娠率。有學(xué)者［12，18］研究發(fā)現(xiàn),雌二醇/孕激素的比例可決定子宮內(nèi)膜腔上皮表面的糖基結(jié)合物比例,而過高的雌二醇/孕激素比例則使孕激素不能平衡雌二醇,引起內(nèi)膜容受性發(fā)生改變。但Valbuena等［19］指出,在控制性超排卵周期時(shí),雌二醇的水平若在人絨毛膜促性腺激素注射日>3000mg/L,會(huì)危害到子宮內(nèi)膜容受性。Fatemi等［20］、Engmann等［21］研究也顯示,補(bǔ)充雌二醇并沒有提高妊娠率,甚至發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充雌激素治療不僅不能提高臨床妊娠率,反而會(huì)增加發(fā)生生化流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn),并且在對(duì)促性腺激素釋放激素劑促排組的研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)充雌二醇組臨床妊娠率反而是降低的。但Levi等［22］研究發(fā)現(xiàn),IVF-ET周期超常的雌二醇水平并沒有抑制胚胎的著床。2.1.2抗凝劑超聲學(xué)發(fā)現(xiàn)當(dāng)內(nèi)膜、內(nèi)膜下血流均存在時(shí),預(yù)示患者的子宮內(nèi)膜具有良好的容受性。子宮內(nèi)膜容受性的建立也依賴于子宮內(nèi)膜的血液供應(yīng)狀態(tài),所以凝血功能在生殖領(lǐng)域中的作用也被越發(fā)重視。子宮內(nèi)膜容受性和胚胎在子宮內(nèi)的發(fā)育,與母體的凝血功能情況密不可分。研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用小劑量阿司匹林后,可以使子宮動(dòng)脈的搏動(dòng)指數(shù)得以改善,增加子宮血液供應(yīng),可改善氯米芬對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的不利影響,提高妊娠率［23-24］。2.1.3中醫(yī)藥中醫(yī)認(rèn)為,腎為先天之本,女子生殖全過程主要以“腎”為中心。丁彩飛等［25］報(bào)道助孕湯能通過補(bǔ)腎健脾,使脾氣得復(fù),氣血生化有源,灌溉子宮氣血,改善子宮內(nèi)膜容受性。宋殿榮等［26］發(fā)現(xiàn),補(bǔ)腎活血方可顯著改善大鼠子宮內(nèi)膜表面胞飲突的發(fā)育,提高子宮內(nèi)膜整合素αvβ3mRNA的表達(dá),有助于子宮內(nèi)膜容受性的建立,最終提高胚泡的著床率。李秀然［27］也報(bào)道助孕增膜方能增加促排卵周期子宮內(nèi)膜的厚度,促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)并改善子宮動(dòng)脈血供,從而改善子宮內(nèi)膜容受性。2.2陰道抽吸與陰道切除治療iiif-et的妊娠率2.2.1輸卵管切除根據(jù)WHO估計(jì),不孕癥將成為21世紀(jì)世界第三大疾病,其中輸卵管性疾病,特別是輸卵管積水所致的不孕將占很大一部分。有研究報(bào)道,輸卵管積水影響胚胎著床機(jī)制是:①炎性滲出物反流入宮腔,使相關(guān)分子生物學(xué)標(biāo)志表達(dá)下降,降低子宮內(nèi)膜的容受性;②輸卵管積水患者的子宮內(nèi)膜囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控因子表達(dá)增加,刺激宮腔液分泌;③在控制性超排卵時(shí),雌孕激素的大量應(yīng)用使輸卵管壁滲出的液體增多,增大宮腔內(nèi)壓力,持續(xù)擴(kuò)張的壓力使子宮內(nèi)膜的腺腔萎縮,腺腔分泌物減少或消失,腺細(xì)胞處于低分泌狀態(tài),導(dǎo)致子宮內(nèi)膜變薄;④積水造成子宮內(nèi)膜下血流灌注降低。以此改變了子宮內(nèi)膜的血運(yùn)、厚度、類型及運(yùn)動(dòng)等,降低了子宮內(nèi)膜的容受性［26-27］。為了提高輸卵管積水患者IVF-ET的妊娠率,諸多學(xué)者作了相關(guān)研究。有研究報(bào)道,若在胚胎移植前行經(jīng)陰道抽吸輸卵管積水、輸卵管積水造口術(shù)或輸卵管切除術(shù)可提高IVF-ET的種植率和臨床妊娠率,改善胚胎移植結(jié)局［28-29］。對(duì)于輸卵管切除可能出現(xiàn)的并發(fā)癥,韋立紅［30］指出,雙輸卵管切除術(shù)雖然對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能有影響,卻對(duì)卵裂率、受精率無影響,還對(duì)種植率、臨床妊娠率有幫助,可改善IVE-ET的結(jié)局。2.2.2機(jī)械刺激子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)是一種機(jī)械刺激手法,通過清除部分不規(guī)則的子宮內(nèi)膜,去除其局部病理變化,促使子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈和子宮內(nèi)膜血管的生成,改善子宮內(nèi)膜容受性。相關(guān)研究［31-32］指出,機(jī)械刺激子宮內(nèi)膜可顯著提高臨床妊娠率,對(duì)內(nèi)膜較薄的患者效果更佳。李權(quán)等［33-35］研究也發(fā)現(xiàn),機(jī)械刺激可促進(jìn)C型子宮內(nèi)膜種植窗期的腺體和胞飲突發(fā)育。王瑤等［36］、李蓉等［37］經(jīng)宮腔鏡直視行子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)研究子宮內(nèi)膜容受性,結(jié)果顯示輕創(chuàng)術(shù)后患者的子宮內(nèi)膜胞飲突發(fā)育較對(duì)照組豐富,子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)因子的表達(dá)顯著增強(qiáng),有助于提高胚胎種植率,改善IVF妊娠結(jié)局。3宮腔鏡檢查是觀察保護(hù)方式,設(shè)備治療前評(píng)估宮壁內(nèi)發(fā)藥物治療在一定程度上改善了子宮內(nèi)膜容受性、提高了妊娠率,但藥物的劑量因人而異較難把控,特別是中醫(yī)藥,存在機(jī)制闡述