鎮(zhèn)靜催眠藥、癲癇驚厥

[基本概念]

鎮(zhèn)靜催眠藥是一類對(duì)CNS具有抑制作用，能引起鎮(zhèn)靜和近似生理性睡眠的藥物。隨著劑量的增加，依次產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、抗癲癇和中樞性肌松作用。

鎮(zhèn)靜催眠藥對(duì)CNS的作用，只有量的差異，無(wú)質(zhì)的區(qū)別。睡眠與睡眠障礙

1.睡眠生理可分兩種時(shí)相：(1)慢波睡眠時(shí)相（SWS，非快動(dòng)眼睡眠NREMS）(2)快波睡眠時(shí)相（FWS，快動(dòng)眼睡眠REMS）2.睡眠障礙(1)入眠及睡眠持續(xù)障礙；(常見(jiàn)，用速效類)(2)睡眠過(guò)剩障礙；（多見(jiàn)于老年人、抑郁癥患者及精神壓力大的人，用效慢而作用時(shí)間長(zhǎng)類）(3)睡眠覺(jué)醒節(jié)律障礙；同（2）(4)階段性睡眠或部分性覺(jué)醒有關(guān)的機(jī)能障礙。（多夢(mèng)易醒，用強(qiáng)、中、長(zhǎng)效類）多數(shù)催眠藥久用，會(huì)產(chǎn)生耐受性和依賴性，所以現(xiàn)有的鎮(zhèn)靜催眠藥引起的睡眠都是非生理性睡眠。3.常用鎮(zhèn)靜催眠藥的分類(1)苯二氮卓類：如地西泮（安定）(2)巴比妥類：如苯巴比妥(魯米那）(3)其他：如水合氯醛根據(jù)作用時(shí)間的長(zhǎng)短分為三類：長(zhǎng)效類：地西泮（diazepam，安定，

valium）、氟西泮、氯氮卓中效類：硝西泮、氟西泮短效類：三唑侖、艾司唑侖、奧沙西泮

第一節(jié)┃苯二氮?類

苯二氮?類（benzodiazepines，BDZ）是目前最常用的鎮(zhèn)靜催眠藥。

【體內(nèi)過(guò)程】1.口服吸收好，i.m吸收不規(guī)則，i.v可快速顯效；2.與血漿蛋白結(jié)合率高，分布容積大；3.主要經(jīng)肝藥酶代謝，代謝產(chǎn)物仍具活性半衰期也較長(zhǎng)。

【藥理作用及應(yīng)用】

1.抗焦慮作用：主要用于焦慮癥及神經(jīng)官能癥，首選地西泮和氯氮卓。

2.鎮(zhèn)靜催眠作用:用于失眠癥、術(shù)前鎮(zhèn)靜。

特點(diǎn)：①不影響FWS，停藥后很少出現(xiàn)“反跳”多夢(mèng)現(xiàn)象；②耐受性、成癮性較??；

③不引起麻醉；3.抗驚厥、抗癲癇作用用于破傷風(fēng)、小兒高熱、子癇等引起的驚厥，首選地西泮和三唑侖。

能抑制由大腦皮層、丘腦、邊緣系統(tǒng)等癲癇病灶異常放電的擴(kuò)散，癲癇持續(xù)狀態(tài)首選安定。4.中樞性肌松作用作用的機(jī)制，可能與抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)下行系統(tǒng)對(duì)脊髓γ神經(jīng)元的易化作用，以及增強(qiáng)脊髓神經(jīng)元的突觸前抑制作用有關(guān)(抑制脊髓多突觸反射)。用于肌肉痙攣、腰肌勞損及肌僵直。[BDZ機(jī)制]地西泮與苯二氮卓受體(BDZ-R)結(jié)合→調(diào)控蛋白變構(gòu)→GABAA-R與氯通道偶聯(lián)→當(dāng)GABA激活GABAA-R后→Cl-通道開(kāi)放,Cl-內(nèi)流→神經(jīng)細(xì)胞超極化→增強(qiáng)GABA的中樞抑制作用。BDZ-R，廣泛存存于CNS，受體密度以皮層最高，其分布與GABAA-R（亞型-R）分布基本一致。1．副作用：常見(jiàn)服藥次日出現(xiàn)嗜睡、乏力、頭暈、記憶力下降，精神不振、共濟(jì)失調(diào)、動(dòng)作能力低下等宿醉反應(yīng)。飲酒加重CNS抑制。2．依賴性：連續(xù)用藥，會(huì)發(fā)生依賴性，突然停藥可出現(xiàn)戒斷癥狀。3．急性中毒：過(guò)量可致昏迷和呼吸抑制。用氟馬西尼解毒（為BZ-R拮抗藥）?！静涣挤磻?yīng)】

安定（地西泮）安定類藥抗焦慮，鎮(zhèn)靜催眠兼肌松?？贵@抗癲顯良效，取代巴比較安全。[構(gòu)效關(guān)系]1.C5上-H被烴基取代，才產(chǎn)生作用；2.有分枝或雙鍵，取代基長(zhǎng)則作用加強(qiáng)；3.以苯環(huán)取代有較強(qiáng)的抗驚厥作用；4.C2上-O被S取代，顯效快、短。第二節(jié)┃巴比妥類

巴比妥酸【藥物分類】長(zhǎng)效苯巴比妥6-8h原型經(jīng)腎排出中效戊巴比妥、3-6h主要肝內(nèi)破壞異戊巴比妥短效司可巴比妥2-3h主要肝內(nèi)破壞超短效硫賁妥1/4h全部肝內(nèi)破壞

【體內(nèi)過(guò)程】

1.藥物作用的快慢、強(qiáng)度與脂溶性有關(guān)：脂溶性大→易透過(guò)血腦屏障→作用快而強(qiáng)2.藥物維持時(shí)間長(zhǎng)短與藥物消除的方式有關(guān)?！舅幚碜饔谩堪捅韧最悶槠毡樾灾袠幸种扑帲瑒┝坑尚〉酱?，相繼出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、麻醉及呼吸麻痹等作用。1.鎮(zhèn)靜、催眠作用--------基本被苯二氮卓取代特點(diǎn):

⑴縮短FWS，久用停藥后可出現(xiàn)反跳現(xiàn)象；⑵不易喚醒，有后遺反應(yīng)；⑶成癮性，耐受性較大；⑷可引起麻醉；⑸毒性大，安全范圍小。2.抗驚厥、抗癲癇麻醉和麻醉前給藥⑴麻醉：靜脈麻醉和誘導(dǎo)麻醉，用硫噴妥鈉；⑵麻醉前給藥：常用苯巴比妥。作用機(jī)制：

巴比妥類可與GABAA受體-氯通道復(fù)合物上相應(yīng)的結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，可促進(jìn)GABA與GABAA受體的結(jié)合，而延長(zhǎng)氯通道開(kāi)放時(shí)間，增加Cl-的內(nèi)流。

【不良反應(yīng)】1．副作用：次晨出現(xiàn)頭昏、乏力、精神不振、嗜睡等后遺反應(yīng)。2．肝藥酶誘導(dǎo)作用

3．耐受性和依賴性：停藥后出現(xiàn)戒斷癥狀。4．急性中毒：深度昏迷、呼吸抑制、反射減弱或消失、血壓下降。（1）排除毒物洗胃導(dǎo)瀉NaHCO3堿化尿液血液透析法

解救措施：（2）對(duì)癥治療：吸O2，輸液，升壓藥等。水合氯醛（Chloralhydrate）作用特點(diǎn)：1.不影響FWS，停藥后無(wú)反跳現(xiàn)象；2.大劑量有抗驚厥作用；3.對(duì)胃腸道有強(qiáng)刺激作用；4.久服也可引起耐受性、成癮性；5.大劑量對(duì)心臟有抑制作用。第三節(jié)┃其他鎮(zhèn)靜催眠藥

第十章抗癲癇藥和抗驚厥藥分類：部分性發(fā)作強(qiáng)直—陣攣性發(fā)作（大發(fā)作）：意識(shí)喪失失神性發(fā)作（小發(fā)作）：多見(jiàn)于兒童精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)：大發(fā)作連續(xù)發(fā)生1、癲癇：大腦局部病灶N元興奮性過(guò)高，產(chǎn)生陣發(fā)性高頻放電，并向周圍擴(kuò)布，導(dǎo)致大腦功能失調(diào)綜合征。是一種慢性、反復(fù)性、突然發(fā)作性大腦功能失調(diào)性疾病。第一節(jié)抗癲癇藥體內(nèi)過(guò)程堿性強(qiáng)，不宜i.m，口服吸收慢而不規(guī)則，癲癇持續(xù)狀態(tài)可i.v。經(jīng)肝藥酶滅活。血藥濃度個(gè)體差異大，應(yīng)根據(jù)療效和毒性調(diào)整劑量。苯妥英鈉PHT，--------大侖丁【臨床應(yīng)用】

1、抗癲癇：為治療大發(fā)作的首選藥，對(duì)小發(fā)作無(wú)效。2、外周神經(jīng)痛：用于三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)和坐骨神經(jīng)痛。3、抗心律失常----用于強(qiáng)心苷中毒引起的心律失常?！咀饔脵C(jī)制】穩(wěn)定細(xì)胞膜，降低興奮性；抑制病灶高頻放電及擴(kuò)散，對(duì)正常低頻放電無(wú)影響?！静涣挤磻?yīng)】1.口服可引起胃腸道刺激反應(yīng)（強(qiáng)堿性），靜注可致靜脈炎。2.久用可致牙齦增生。為膠原代謝改變引起結(jié)締組織增生所致，多見(jiàn)于青少年。經(jīng)常按摩牙齦可減輕。3.神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)、復(fù)視、精神錯(cuò)亂。

4.造血系統(tǒng)反應(yīng):久用巨幼紅細(xì)胞性貧血。為葉酸吸收及代謝障礙所致，用甲酰四氫葉酸防治。定期檢查血象。

5．過(guò)敏：常見(jiàn)藥熱、皮疹。粒細(xì)胞減少等6.骨骼系統(tǒng)：藥酶誘導(dǎo)劑，加速維生素D代謝，造成維生素D缺乏。長(zhǎng)期使用后形成軟骨病，佝僂病。軟骨病佝僂病卡馬西平（酰胺咪嗪）1.抗癲癇作用機(jī)制：抑制鈉通道，從而抑制癲癇病灶及其周圍神經(jīng)元的放電和擴(kuò)散。2.為大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥之一。3.抗躁狂，控制癲癇的精神癥狀。4.用于中樞性疼痛，治療神經(jīng)痛效果優(yōu)于苯妥英鈉。

5.常見(jiàn)有眩暈、視力模糊、惡心、嘔吐、皮疹和共濟(jì)失調(diào)等。苯巴比妥抗癲癇作用。電生理研究表明，苯巴比妥既能抑制病灶異常高頻放電，又能提高病灶周圍正常組織的興奮閾值，限制病灶放電擴(kuò)散。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)該藥可增強(qiáng)腦內(nèi)GABA的功能。用于癲癇大發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)，也可以用于局限性和精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作。因中樞抑制作用明顯，一般不作首選。乙琥胺

為癲癇小發(fā)作的首選藥，雖然療效不如氯硝基安定，但副作用小，耐受性產(chǎn)生慢。作用機(jī)制與抑制丘腦鈣通道有關(guān)。不良反應(yīng)：常見(jiàn)胃腸道。丙戊酸鈉抗癲癇作用機(jī)制：與增強(qiáng)GABA能神經(jīng)突觸后膜的抑制作用，阻止病灶異常放電的擴(kuò)散有關(guān)?？诜樟己茫瑥V譜抗癲癇藥。對(duì)失神小發(fā)作優(yōu)于乙琥胺，但對(duì)肝臟毒性大，對(duì)胎兒有致畸。（六）苯二氮卓類：地西泮、氯硝西泮、硝西泮作用機(jī)制可能與特異性地與苯二氮?受體結(jié)合，增強(qiáng)腦內(nèi)GABA功能有關(guān)。

地西泮首選用于控制癲癇持續(xù)狀態(tài)。i.v起效快、安全性較大。

硝西泮對(duì)失神性發(fā)作，陣攣性發(fā)作及幼兒陣攣性發(fā)作效果較好。注意事項(xiàng):

1.用藥宜早、長(zhǎng)期用藥，合理選藥2.宜一種藥物治療3.注意個(gè)體差異：逐漸增量致最適量、無(wú)效換用其他藥可能有效、逐漸減量4.盡量去除病因抗癲癇藥的選用控制癲癇大發(fā)作，苯妥英鈉首選藥。精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作，卡馬西平是主藥。小發(fā)作選乙琥胺，持續(xù)狀態(tài)推安定。第二節(jié)抗驚厥藥驚厥:是各種原因引起的中樞神經(jīng)過(guò)度興奮的一種癥狀，表現(xiàn)為骨骼肌痙攣收縮。多見(jiàn)于小兒高熱、破傷風(fēng)、癲癇大發(fā)作、子癇及中樞興奮藥中毒。常用藥