臨床科研設(shè)計與討論（隊列研究）完整版

臨床科研設(shè)計與討論

（隊列研究）案例1ZerrDM,etal.APopulation-BasedStudyofPrimaryHumanHerpesvirus6Infection.NEnglJMed2005;352:768-776.Serologicstudiesindicatethathumanherpesvirus6(HHV-6)infects90percentofchildrenbytwoyearsofage.Littleisknownabouttheacquisition,virologiccourse,andclinicalmanifestationsofHHV-6infection.案例1：立題依據(jù)TodeterminethepatternofacquisitionandnaturalhistoryofHHV-6infection.案例1：研究目標(biāo)病例對照研究設(shè)計隊列研究(cohortstudy)案例1：研究設(shè)計277children(birth)Baselineinformationfollowup2yearsSalivawastestedweeklyforHHV-6DNA;maintainedadailylogofsignsandsymptomsHHV-6infection(+)HHV-6infection(-)TheacquisitionofHHV-6ininfancyisusuallysymptomaticandoftenresultsinmedicalevaluation.Roseolaoccursinaminorityofpatients,andfebrileseizuresareinfrequentlyassociatedwithprimaryHHV-6infection.OldersiblingsappeartoserveasasourceofHHV-6transmission.案例1：結(jié)論研究方向：從因到果（前瞻性）

觀察性研究

不同暴露（因）的分組比較（比較什么？）隊列研究的基本原理特點以未發(fā)生***(研究結(jié)局)作為研究對象，其中***作為暴露組，***作為對照組隨訪調(diào)查兩組人群發(fā)生研究結(jié)局情況在控制其它因素的情況下，比較兩組人群研究結(jié)局的差異如兩組的研究結(jié)局明顯不同，則推測兩組結(jié)局不同的原因可能與該暴露因素有關(guān)主要做法現(xiàn)代英漢詞典：（古羅馬的）步兵大隊（300-600人組成，由一名長官指揮）；一群；一幫美國傳統(tǒng)詞典：Agrouporbandofpeople一群或一幫人中文翻譯：隊列、群組Whatiscohort?表示一個特定的研究人群組cohort特定時期內(nèi)出生的一組人群，出生隊列(birthcohort)具有某種共同特征或暴露于某事物或某因素的一組人群分類Fixedcohort（固定隊列）Dynamicpopulation（動態(tài)人群）Whatiscohort?Prospectivestudy（前瞻性研究）Incidencestudy（發(fā)病率研究）Follow-upstudy（隨訪研究）Longitudinalstudy（縱向研究）Aliasofcohortstudy明確的研究假設(shè)；發(fā)病率或死亡率不低于5‰；暴露資料；確定結(jié)局的方法；足夠的觀察人群；足夠的人力、物力、財力選擇前瞻性隊列研究的前提明確的研究假設(shè)；發(fā)病率或死亡率不低于5‰；暴露資料；確定結(jié)局的方法；足夠的觀察人群；足夠數(shù)量、完整可靠的記錄或檔案材料選擇歷史性隊列研究的前提確定研究因素確定研究結(jié)局研究對象選擇樣本量估計調(diào)查表設(shè)計隨訪方法、時間間隔的確定資料分析方法研究設(shè)計暴露人群職業(yè)人群特殊暴露人群一般人群有組織的人群團(tuán)體對照人群內(nèi)對照、外對照、總?cè)丝趯φ铡⒍嘀貙φ昭芯繉ο筮x擇對照人群中估計結(jié)局發(fā)生率預(yù)期與該暴露有關(guān)的相對危險度所希望達(dá)到的檢驗顯著性水平（α）把握度1-β樣本量估計確定研究因素確定研究結(jié)局研究對象選擇樣本量估計調(diào)查表設(shè)計隨訪方法、時間間隔的確定資料分析方法研究設(shè)計基線調(diào)查隨訪觀察資料整理與分析研究實施隨訪對象與方法隨訪內(nèi)容觀察終點(end-point)觀察的終止時間隨訪間隔

Followup計算結(jié)局發(fā)生率（如發(fā)病率、死亡率等）檢驗兩組結(jié)局發(fā)生率的顯著性差異聯(lián)系強(qiáng)度分析資料整理分析隊列研究模式表案例討論案例2阿司匹林降低大腸癌發(fā)病風(fēng)險的機(jī)制研究ChanAT,etal.AspirinandtheriskofcolorectalcancerinrelationtotheexpressionofCOX-2.NEnglJMed2007;356:2131-42.阿司匹林對于COX-2表達(dá)程度不同的大腸癌的影響是否不同案例2：研究目標(biāo)案例3NishiharaR,etal.AspirinuseandriskofcolorectalcanceraccordingtoBRAFmutationstatus.JAMA2013;309(24):2563-2571.阿司匹林抑制COX-2表達(dá)降低依賴于COX-2功能的大腸癌發(fā)病風(fēng)險BRAF基因突變(10%-15%inCRC)RAF-MAPK信號通路持續(xù)激活COX-2活性、前列腺素E2合成CRC發(fā)病風(fēng)險案例3：立題依據(jù)

BRAF基因突變狀態(tài)對阿司匹林抗癌作用的影響？對于BRAF基因突變?nèi)巳?，服用阿司匹林不能明顯降低CRC的發(fā)病風(fēng)險對于野生型BRAF基因人群，服用阿司匹林可以明顯降低CRC發(fā)病風(fēng)險研究假設(shè)探討B(tài)RAF基因突變狀態(tài)對阿司匹林與CRC發(fā)病風(fēng)險關(guān)系的影響研究目標(biāo)隊列研究研究設(shè)計&主要結(jié)果案例4ChanAT,etal.Inflammatorymarkersareassociatedwithriskofcolorectalcancerandchemopreventiveresponsetoanti-inflammatorydrugs.Gastroenterology2011;140(3):799-808.慢性炎癥CRC發(fā)病風(fēng)險慢性炎癥特征性表現(xiàn)：血炎癥因子(CRP、IL-6、sTNFR-2)抗炎藥物(Asprin、NSAIDs)降低CRC發(fā)病風(fēng)險研究假設(shè)血炎癥因子CRC發(fā)病風(fēng)險抗炎藥物(Asprin、NSAIDs)降低血炎癥因子水平高的CRC發(fā)病風(fēng)險案例4：立題依據(jù)隊列研究+病例對照研究（巢式病例對照研究）研究設(shè)計&主要結(jié)果在現(xiàn)有條件下，可否開展類似研究？案例5SinghH,etal.Riskofcolorectalcancerafterdiagnosisofendometrialcancer:apopulation-basedstudy.JClinOncol2013;31(16):2010-2015.發(fā)生某種惡性腫瘤后，其它惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險可能升高研究假設(shè)子宮內(nèi)膜癌診斷后，CRC的發(fā)病風(fēng)險也可能升高立題依據(jù)隊列研究利用注冊數(shù)據(jù)庫開展研究研究設(shè)計在現(xiàn)有條件下，可否開展類似研究？案例6JessT,etal.Decreasingriskofcolorectalcancerinpatientswithinflammatoryboweldiseaseover30years.Gastroenterology2012;143(2):375-381.IBD導(dǎo)致CRC發(fā)病風(fēng)險升高研究假設(shè)有效治療IBD可能使得IBD所導(dǎo)致的CRC風(fēng)險不再明顯升高立題依據(jù)隊列研究利用注冊數(shù)據(jù)庫開展研究研究設(shè)計在現(xiàn)有條件下，可否開展類似研究？案例7vanDuijnhovenFJ,etal.BloodlipidandlipoproteinconcentrationsandcolorectalcancerriskintheEuropeanProspectiveInvestigationintoCancerandNutrition.Gut2011;60(8):1094-1102.探討血脂、脂蛋白濃度與CRC發(fā)病關(guān)系研究目標(biāo)隊列研究+病例對照研究（巢式病例對照研究）研究設(shè)計可否利用注冊數(shù)據(jù)庫開展類似研究？案例8流行病學(xué)和血清蛋白質(zhì)組學(xué)策略探索胰腺癌早期診斷標(biāo)志物獲得早期胰腺癌血標(biāo)本血清標(biāo)本的蛋白質(zhì)組學(xué)研究，獲得特異早期診斷標(biāo)志物研究目標(biāo)如何進(jìn)行設(shè)計？案例9DubinskyMC,etal.SerumimmuneresponsespredictrapiddiseaseprogressionamongchildrenwithCrohn'sdisease:immuneresponsespredictdiseaseprogression.AmJGastroenterol2006;101(2):360-367.案例10碩士研究生課題結(jié)直腸癌手術(shù)預(yù)后的影響因素研究雙向性隊列研究研究對象研究設(shè)計納入標(biāo)準(zhǔn)漢族年齡≥40歲初診病例經(jīng)手術(shù)切除治療病理診斷為結(jié)直腸原發(fā)性腺癌。排除標(biāo)準(zhǔn)家族史；腫瘤等病史；術(shù)前放、化療；等等。1入選標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)

術(shù)前情況……3

術(shù)后隨訪

實驗室檢查

疾病進(jìn)展情況PFSOS2手術(shù)治療情況

手術(shù)切緣TNM分期

病理……調(diào)查表設(shè)計（調(diào)查內(nèi)容）結(jié)直腸癌術(shù)后總生存期(OS)影響因素的多因素分析例數(shù)OS(月)(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)HR（95%CI）P值腫瘤部位

近端結(jié)腸28999.88±3.261

遠(yuǎn)端結(jié)腸586110.12±2.080.68(0.51-0.91)0.010TNM分期I期124130.04±1.121II期379118.88±2.299.92(2.41-40.78)0.001III期288101.85±3.0515.53(3.78-60.82)＜0.001IV期8424.16±2.45129.70(30.89-544.58)＜0.001Ptrend3.50(2.88-4.26)＜0.001分化程度

高分化40126.65±5.401

中分化760109.91±1.872.98(1.05-8.48)0.041

低分化7559.00±4.8310.67(3.59-31.69＜0.001Ptrend3.12(2.27-4.29)＜0.001案例11NgK,etal.Relationshipbetweenstatinuseandcoloncancerrecurrenceandsurvival:resultsfromCALGB89803.JNatlCancerInst2011;103(20):1540-1551.很多研究探討了他汀類藥物與CRC發(fā)病風(fēng)險關(guān)系服用他汀類藥物可能降低大腸癌發(fā)病風(fēng)險機(jī)制：可能通過抑制RAS信號通路發(fā)揮作用他汀類藥物與CRC手術(shù)預(yù)后關(guān)系（復(fù)發(fā)、生存時間）？KRAS基因突變狀態(tài)對上述關(guān)系的影響？立題依據(jù)隊列研究研究設(shè)計案例12ReesJR,etal.Patient-reportedoutcomesafterhepaticresectionofcolorectalcancermetastases.JClinOncol2012;30(12):1364-1370.CRC肝臟轉(zhuǎn)移患者行肝臟切除術(shù)的比例逐年增加肝臟切除術(shù)對于生存質(zhì)量的影響？立題依據(jù)隊列研究自身前后對照患者自我報告的生存質(zhì)量（量表）研究設(shè)計案例13研究生課題DLL4高表達(dá)與胰腺癌手術(shù)預(yù)后關(guān)系ChenHT,etal.Highexpressionofdelta-likeligand4predictspoorprognosisaftercurativeresectionforpancreaticcancer.AnnSurgOncol2012;19Suppl3:S464-474.研究背景胰腺癌病死率：98%手術(shù)治療是最有效方法術(shù)后5年生存率≤20%探討術(shù)后早期復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素，對于改善預(yù)后，具有重要臨床意義胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)與VEGF信號通路關(guān)系密切VEGF靶向治療效果不理想VEGF信號通路與Delta-likeligand4(DLL4)–Notch信號通路關(guān)系密切DLL4與VEGFR-2呈負(fù)反饋關(guān)系，維持血管的有序生成阻斷DLL4通路血管生成活躍血管密度增加血管功能缺失DLL4高表達(dá)預(yù)示胰腺癌預(yù)后不良？研究目標(biāo)探討DLL4表達(dá)狀態(tài)與胰腺癌手術(shù)預(yù)后關(guān)系研究設(shè)計雙向性隊列研究設(shè)計研究對象：2005.1~2009.12胰腺導(dǎo)管腺癌納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

初診胰腺導(dǎo)管腺癌的手術(shù)患者年齡≥18歲漢族

無其他器官腫瘤病史

術(shù)前未接受化療、放療及分子靶向藥物治療1入選標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)

術(shù)前情況……3

術(shù)后隨訪

實驗室檢查

疾病進(jìn)展情況PFSOS2手術(shù)治療情況

手術(shù)切緣TNM分期

病理……調(diào)查表設(shè)計（調(diào)查內(nèi)容）標(biāo)本收集與檢測胰腺導(dǎo)管腺癌手術(shù)切除組織石蠟標(biāo)本免疫組織化學(xué)方法檢測DLL4VEGFVEGFR-2統(tǒng)計分析方法單因素分析Kaplan-Meier法多因素分析Cox比例風(fēng)險模型主要研究結(jié)果

DLL4高表達(dá)比例：42.7%（38/89）DLL4蛋白主要表達(dá)于腫瘤間質(zhì)血管a.正常胰腺組織(－)b.胰腺癌組織(+)c.胰腺癌組織(++)d.胰腺癌組織(+++)

DLL4高表達(dá)患者生存時間明顯短于低表達(dá)者

VEGFR-2高表達(dá)者生存時間明顯短于低表達(dá)者影響預(yù)后的主要因素：DLL4，非VEGFR-2多因素分析結(jié)果

影響總生存時間