多哈理論-終板課件

多哈效應(yīng)

——宮內(nèi)營(yíng)養(yǎng)與子代疾病

多哈理論——終板母親的營(yíng)養(yǎng)狀況出生體重成年后體重健康營(yíng)養(yǎng)營(yíng)養(yǎng)過(guò)度正常體重超重正常體重超重的風(fēng)險(xiǎn)高營(yíng)養(yǎng)不良低體重健康的生活方式超重的風(fēng)險(xiǎn)高引言多哈理論——終板DOHaD發(fā)展歷程對(duì)成人疾病的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)流行病學(xué)證據(jù)胎兒起源假說(shuō)生后早期的影響DOHaD概念的形成目前越來(lái)越多循證依據(jù)證實(shí)DOHaD概念多哈理論——終板胎兒起源假說(shuō)的提出20世紀(jì)90年代，在經(jīng)一系列流行病學(xué)研究證實(shí)后，Barker提出胎兒起源假說(shuō)，也被稱為“Barker”

假說(shuō)。BarkerDJ.BMJ1995;311:171-174.Barker理論：宮內(nèi)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)與遠(yuǎn)期心血管疾病相關(guān)；糖尿病母親發(fā)病前后的同胞子代遠(yuǎn)期代謝異常易感性存在差異。多哈理論——終板Barker理論Barker認(rèn)為，胚胎時(shí)期和1歲以前的營(yíng)養(yǎng)狀況對(duì)孩子以后的一生有著深遠(yuǎn)的影響。他的研究主要以1930年以前出生在倫敦附近的大約15000孩子為對(duì)象。從醫(yī)療記錄資料統(tǒng)計(jì)了這些孩子出生時(shí)的體重和1歲以前的體重變化和發(fā)育狀況，然后追蹤調(diào)查這些人成年以后的健康狀況。這項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明出生時(shí)體重過(guò)低和1歲之前營(yíng)養(yǎng)不良的孩子（不包括早產(chǎn)的嬰兒），在成年以后患冠心病，糖尿病，肥胖的危險(xiǎn)性比同時(shí)期體重和營(yíng)養(yǎng)正常的孩子高7倍以上。多哈理論——終板Barker理論DavidBarker提出的成人疾病的胎兒起源這一假說(shuō)。假設(shè)由于營(yíng)養(yǎng)不良而產(chǎn)生的胎兒生長(zhǎng)限制，對(duì)以后疾病的產(chǎn)生以及人體的生理和結(jié)構(gòu)有著長(zhǎng)期的影響。在一些胎兒細(xì)胞快速分化的重要時(shí)期的損傷將會(huì)產(chǎn)生永久性的代謝和結(jié)構(gòu)上的改變。在這段時(shí)期中，胎兒在短期內(nèi)適應(yīng)并抵消營(yíng)養(yǎng)不良的狀況會(huì)對(duì)長(zhǎng)期的健康有著不良的影響。

多哈理論——終板胎兒期營(yíng)養(yǎng)不良

使成人后慢性疾病風(fēng)險(xiǎn)升高胰島素分泌失常營(yíng)養(yǎng)不良代謝改變內(nèi)分泌改變這些調(diào)整對(duì)日后豐富的食物攝入做出反應(yīng)的適應(yīng)性差后代的器官被永久性地調(diào)整，以適應(yīng)子宮內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)失衡造成出生體重異常：低出生體重或巨大兒肥胖、高血壓、高血脂日后罹患慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)升高心血管病、中風(fēng)、糖尿病等多哈理論——終板宮內(nèi)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)與2型糖尿病胎兒對(duì)抗?fàn)I養(yǎng)不良的一個(gè)適應(yīng)方法是對(duì)內(nèi)分泌及激素的調(diào)節(jié)。胰島素在胎兒生長(zhǎng)過(guò)程中有著重要的角色，作為適應(yīng)的一部分，胎兒的胰島素的產(chǎn)生及功能的改變可能會(huì)在以后引發(fā)2型糖尿病。

Hertfordshire的研究最早報(bào)道了低出生體重與2型糖尿病的關(guān)系，他們研究了370位出生于1911到1930年間59到70歲的男性,出生體重為5.5磅的比9.5磅人群的2型糖尿病高出了三倍。此外，當(dāng)出生體重大于4.5kg時(shí)，2型糖尿病的發(fā)病率也會(huì)提高。

多哈理論——終板低出生體重兒與巨大兒

發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)大年齡組2型糖尿病發(fā)病率%DiabetesCare1999;22:944–950多哈理論——終板宮內(nèi)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)與胰島素抵抗Barker與Hertfordshirer早期的研究報(bào)道了407位年齡在59到70歲之間的男女，他們有低出生體重發(fā)病率升高，胰島素抵抗的發(fā)病率升高，二者相關(guān)。在荷蘭饑荒時(shí)出生的男女與前一年或后一年出生的比較，他們餐后2小時(shí)血糖、空腹胰島素及餐后2小時(shí)胰島素水平均顯著升高。因此，胎兒的營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗和2型糖尿病發(fā)病率升高。多哈理論——終板子代個(gè)體的惡性循環(huán)暴露于孕期肥胖及宮內(nèi)高血糖環(huán)境改變胎兒生長(zhǎng)及代謝狀態(tài)

導(dǎo)致其子代脂肪蓄積增高女性子代肥胖，成年受孕，形成惡性循環(huán)多哈理論——終板健康和疾病發(fā)育起源(DoHaD)假說(shuō)以上這些研究說(shuō)明，哺乳動(dòng)物出生前和出生后發(fā)育的關(guān)鍵階段，對(duì)一些發(fā)育途徑有影響，可誘導(dǎo)代謝作用發(fā)生永久性變化，可誘導(dǎo)慢性病易感性。多哈理論——終板成人疾病起源的DOHaD概念基因?qū)m內(nèi)環(huán)境成人期環(huán)境成人疾病生后早期環(huán)境多哈理論——終板Lifecourseapproachtodisease多哈理論——終板DoHaD理論基礎(chǔ)表觀遺傳學(xué)表觀遺傳學(xué)是研究DNA序列未變化的情況下基因活性發(fā)生可遺傳變化的學(xué)科允許一個(gè)基因型能夠有多個(gè)表型可影響基因表達(dá)，但不改變遺傳密碼表觀遺傳過(guò)程主要包括：DNA甲基化組蛋白修飾：乙?；⒘姿峄?、甲基化、泛素化微小RNA多哈理論——終板這2只小鼠在遺傳上相同，但在妊娠期間，2只小鼠媽媽的飲食不同。這只小鼠的媽媽吃的是低葉酸飲食。Agouti基因沒(méi)有甲基化，皮毛由褐色變成黃色。小鼠肥胖。這只小鼠的媽媽吃的是高葉酸飲食。Agouti基因被甲基化，皮毛仍是褐色。小鼠體重正常。WorkfromtheJirtlelaboratory,DukeUniversity發(fā)育可塑性由表觀遺傳所介導(dǎo)

對(duì)母體營(yíng)養(yǎng)敏感可塑窗口期從孕前直到斷奶多哈理論——終板表觀遺傳與疾病癌癥甲基化是造成腫瘤抑制基因失活最常見(jiàn)的機(jī)制。

發(fā)育異常Angelman綜合征BeckwithWiedermann綜合征散發(fā)性Praderwilli綜合征Rett綜合征精神障礙如精神分裂癥和雙相障礙

慢性病?如心血管病、2型糖尿病、肥胖、高血壓多哈理論——終板對(duì)照限制蛋白質(zhì)攝入分析了用PN34的后代中GR和PPAR

的甲基化情況孕期限制蛋白質(zhì)攝入是否

可影響基因的表觀遺傳調(diào)控?BrJNutr.2007;97(3):435-9多哈理論——終板BrJNutr.2007;97(3):435-9PPARmRNA表達(dá)PPAR

甲基化AOX(乙醇氧化酶)表達(dá)GRmRNA表達(dá)GR甲基化PEPCK表達(dá)ControlPR0100200300400500各母體飲食組與對(duì)照組相比，mRNA濃度（%）*ControlPR0200400600800100012001400各母體飲食組與對(duì)照組相比，mRNA濃度（%）*ControlPR708090100110120*各母體飲食組與對(duì)照組相比，DNA的甲基化(%)ControlPR0100200300400500*各母題飲食組與對(duì)照組相比，mRNA濃度（%）ControlPR0255075100125150*各母體飲食組與對(duì)照組相比，mRNA濃度（%）ControlPR708090100110120各母體飲食組與對(duì)照組相比，DNA的甲基化(%)*限制蛋白質(zhì)飲食可誘導(dǎo)

表觀遺傳調(diào)控發(fā)生變化多哈理論——終板GRPPARα甲基化減少轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄限制母體的蛋白質(zhì)攝入量甲基化減少靶基因表型改變靶基因限制母體的蛋白質(zhì)攝入量

影響子代的表型多哈理論——終板

母體蛋白質(zhì)攝入受限高血壓血脂異常胰島素抵抗可改變后代基因的表觀遺傳調(diào)控如糖皮質(zhì)激素受體(GR)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體

(PPAR)低蛋白飲食與

慢性代謝性疾病的關(guān)系多哈理論——終板早期發(fā)育與表觀遺傳基因表觀遺傳早期生活環(huán)境(營(yíng)養(yǎng))表型疾病易感性＋多哈理論——終板臨床啟示出生時(shí)表觀遺傳狀態(tài)可以預(yù)期后期表型結(jié)果。對(duì)一些候選基因，甲基化作用可以很大程度上解釋后期表型的差異。出生時(shí)表觀遺傳狀態(tài)與發(fā)育