第1章3 藥理學總論之藥物效應(yīng)動力學

Pharmacology

藥理學

藥物效應(yīng)動力學

江西醫(yī)學院上饒分院藥理教研室第一節(jié)藥物的基本作用一、藥物作用的性質(zhì)和方式（一）藥物作用的性質(zhì)藥物作用,是指藥物與機體組織間的原發(fā)作用；藥物效應(yīng),是指藥物原發(fā)作用所引起機體器官原有功能的改變。藥物作用的性質(zhì)：興奮或抑制。興奮：是指藥物使機體功能加強。例如：腎上腺素增加血壓抑制：是指藥物使機體功能減弱。例如：阿司匹林退熱；苯巴比妥催眠(二)藥物作用的方式局部作用：是藥物在用藥局部直接發(fā)揮的作用。如：氧化鋅、硫酸鎂、局麻藥。全身作用：是藥物在吸收后，隨血液循環(huán)分布到各組織器官而發(fā)揮的作用又稱吸收作用或系統(tǒng)作用。如口服降壓藥的作用。二藥物作用的選擇性和兩重性

藥物作用的選擇性：是指機體的各組織器官對藥物的敏感性不同。它是藥物分類的依據(jù)。藥物作用選擇性的原因：①藥物與組織親和力大，②組織細胞對藥物的反應(yīng)性高。意義：①選擇性高，活性高，針對性強；②選擇性低，作用廣，針對性不強，不良反應(yīng)多。對臨床的指導(dǎo)作用：①應(yīng)盡可能選用選擇性高的藥物，②有多種病因或病因未明時，可選用選擇性較低的藥物。如抗生素。（一）藥物作用的選擇性治療作用：能達到對疾病防治效果的作用。不良反應(yīng)：與用藥目的無關(guān)，有時還會引起對病人不利的反應(yīng)。用藥時，應(yīng)盡量發(fā)揮藥物的作用；應(yīng)盡量減少藥物的不良反應(yīng)。（二）藥物作用的兩重性1治療作用對因治療:凡能消除致病原因的治療.對癥治療:凡能減輕或消除疾病癥狀的治療。

舉例:(1)用抗菌藥殺滅病原微生物,以控制傳染病,是對因治療。(2)用解熱鎮(zhèn)痛藥使發(fā)熱病人體溫下降,是對癥治療。在某些重危急癥如休克、驚厥、心力衰竭、高熱、劇痛時，對癥治療可能比對因治療更為迫切。凡不符合用藥目的并為病人帶來不適或痛苦的反應(yīng)統(tǒng)稱為藥物不良反應(yīng)。多數(shù)不良反應(yīng)是藥物固有效應(yīng)的延伸，在一般情況下是可以以預(yù)知的，但不一定是可以避免的。少數(shù)較嚴重的不良反應(yīng)是較難恢復(fù)的，稱為藥原性疾病(druginduceddisease)，例如慶大霉素引起神經(jīng)性耳聾，肼屈嗪引起紅斑性狼瘡等。2不良反應(yīng):不良反應(yīng)副作用毒性反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)繼發(fā)性反應(yīng)后遺效應(yīng)致畸作用(1)副作用：治療劑量出現(xiàn)的與治療無關(guān)的作用。

原因：由于藥理效應(yīng)選擇性低，涉及多個效應(yīng)器官，當某一效應(yīng)用作治療目的時，其他效應(yīng)就成為副作用。不良反應(yīng)抑制腺體分泌阿托品松弛平滑肌特點：較輕微，為可逆性的功能變化難以避免，有時可設(shè)法糾正應(yīng)向病人作以交待，如：阿托品、麻黃堿(2)毒性反應(yīng)：用藥劑量過大或者用藥時間過長引起的不良反應(yīng)。有時也會因病人的遺傳缺陷，病理狀態(tài)或合用其他藥物而引起敏感性增加，在治療量時即出現(xiàn)中毒反應(yīng)。如:苯巴比妥急性毒性(Acutetoxicity)，LD50慢性毒性(Chronictoxicity)不良反應(yīng)(3)變態(tài)反應(yīng)：機體受藥物刺激時,發(fā)生的異常免疫反應(yīng)。僅見于少數(shù)特異質(zhì)病人，很小量即可引起。致敏源：藥物本身藥物代謝產(chǎn)物制劑中的雜質(zhì)或輔料不良反應(yīng)大分子多肽/蛋白質(zhì)小分子藥物＋體內(nèi)蛋白質(zhì)（半抗原）抗原Ⅰ型過敏反應(yīng)：過敏性休克，哮喘，麻疹，血管神經(jīng)性水腫等。如青霉素、頭孢菌素。Ⅱ型溶細胞反應(yīng)：溶血性貧血，粒細胞減少癥，血小板減少性紫癜等。如磺胺類藥物、氯霉素。Ⅲ型免疫復(fù)合物反應(yīng)：血清病，類風濕性關(guān)節(jié)炎，內(nèi)源性哮喘等。以上為速發(fā)型。遲發(fā)型Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)：接觸性皮炎，藥熱等。不良反應(yīng)常見于過敏體質(zhì)病人。臨床表現(xiàn)各藥不同，各人也不同。反應(yīng)性質(zhì)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)，用藥理拮抗藥解救無效。反應(yīng)嚴重度差異很大，與劑量也無關(guān)，從輕微的皮疹、發(fā)熱至造系統(tǒng)抑制，肝腎功能損害、休克等?？赡苤挥幸环N癥狀，也可能多種癥狀同時出現(xiàn)。停藥后反應(yīng)逐漸消失，再用時可能再發(fā)。臨床用藥前常做皮膚過敏試驗，但仍有少數(shù)假陽性或假陰性反應(yīng)?？梢娺@是一類非常復(fù)雜的藥物反應(yīng)。(4)繼發(fā)性反應(yīng)：由治療作用引起的不良后果。如二重感染。

二重感染：長期應(yīng)用廣譜抗生素，使敏感菌受抑制，耐藥菌過量增殖，而引起的新的感染。如偽膜性腸炎、鵝口瘡等。不良反應(yīng)偽膜性腸炎為抗生素療法的嚴重并發(fā)癥，病死率高達44%。最容易引起偽膜性腸炎的抗生素有林可霉素和氯林可霉素。實際上所有口服抗生素均可引起偽膜性腸炎?？股匾种颇c道正常菌群，而耐藥的難辨梭狀芽胞桿菌乘機繁殖，并可產(chǎn)生腸毒素，使結(jié)腸粘膜發(fā)生壞死和形成偽膜。偽膜是由纖維素，壞死細胞和少量炎癥細胞構(gòu)成的。病情嚴重的患兒可發(fā)生腸穿孔及中毒性休克。常見癥狀有腹瀉、發(fā)熱、腹痛、腹脹、惡心和嘔吐。腹瀉常在抗生素療程中的第2～9天發(fā)生，大便水樣或粘液樣，可帶血液，常排出偽膜。偽膜性腸炎：(5)后遺效應(yīng)：指停藥后，血藥濃度已降低至最低有效濃度以下，仍殘存的生物效應(yīng)。苯巴比妥催眠→次晨頭暈、困倦長期用糖皮質(zhì)激素→腎上腺皮質(zhì)功能低下，持續(xù)數(shù)月不良反應(yīng)(6)致畸作用：有些藥物能影響胚胎發(fā)育，引起畸胎。妊娠頭3個月用藥需謹慎。反應(yīng)停(沙利度胺)

動物無致死量，“無毒性”鎮(zhèn)靜劑1957西德上市，在歐洲被廣泛用于妊娠反應(yīng)1961報告與海豹肢畸胎有關(guān)（妊娠4-6周100mg即致），59-62發(fā)生10000余例1878年，Langley提出受體假設(shè):

阿托品和匹羅卡品的抗唾液分泌實驗箭毒和煙堿的收縮骨骼肌實驗

(receptivesubstance)第二節(jié)受體理論1913年，Ehrlich（埃爾里赫）根據(jù)抗體對抗原性物質(zhì)具有特異性結(jié)合提出受體概論;并在研究化療藥物抗寄生蟲作用時提出“鎖和鑰”的配體受體作用模型學說。1933年，Clark在研究藥物對蛙心的量效關(guān)系中,定量的闡明了藥物與受體的相互作用1948年，Ahlquist提出腎上腺素受體分α、β兩種類型1955年選擇性β受體拮抗劑發(fā)現(xiàn)，證實上述假說。二十世紀70年代已證明N型膽堿受體的存在，后又分離、提純到該受體蛋白，并精確測定其氨基酸順序。1972Sutherland發(fā)現(xiàn)cAMP及其與b受體之間關(guān)系，創(chuàng)立了第二信使學說。一受體基本概念

受體(receptor)：介導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)，能識別周圍環(huán)境中的某些微量化學物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并通過中介的信息放大系統(tǒng)，如細胞內(nèi)第二信使的放大、分化及整合功能，觸發(fā)后續(xù)的生理效應(yīng)或藥理效應(yīng)。

配體：藥物、激素、遞質(zhì)、自身活性物質(zhì)等。二受體的特性：受體與配體的結(jié)合是化學性的，二者是通過范德華力、離子鍵、氫鍵等分子間的吸引力來結(jié)合的。特異性、高親和力、飽和性、可逆性、亞細胞或分子特征、配體結(jié)合實驗資料與藥理活性的相關(guān)性、有內(nèi)源性配體等。特異性：特定的受體只與某種特定的配體結(jié)合，受體接合部位與配體的結(jié)構(gòu)具有專一性，從而產(chǎn)生特定的效應(yīng)。與受體的結(jié)構(gòu)專一性或立體選擇性相關(guān)。高親和力：受體對其配體的親和力很高，相當于內(nèi)源性配體的生理濃度，表觀解離常數(shù)在nmol/L的水平。飽和性：受體在生物體不同組織或同一組織的不同區(qū)域的分布密度不同（區(qū)域分布性）。在每一細胞或每一定量組織內(nèi)數(shù)量是有限的，當配體到達一定濃度時，即使繼續(xù)增加，與受體的結(jié)合值也不再改變?？赡嫘裕号潴w與受體的結(jié)合是可逆的。從配體-受體復(fù)合物中解離出來的配體和受體結(jié)構(gòu)不發(fā)生變化。亞細胞或分子特征：同類受體不同亞型的分子量、亞細胞或分子特性各有不同。配體結(jié)合實驗資料與藥理活性的相關(guān)性：受體與藥物的結(jié)合強度與產(chǎn)生生物效應(yīng)的藥效強度相關(guān)。具有內(nèi)源性配體：生物體內(nèi)存在受體的內(nèi)源性配體，如內(nèi)源性遞質(zhì)、激素等。三受體類型和調(diào)節(jié)（一）受體類型細胞膜受體：位于靶細胞膜上，如膽堿受體、腎上腺素受體、多巴胺受體、阿片受體、組胺受體、胰島素受體等。胞漿受體：位于胞漿，如腎上腺皮質(zhì)激素受體等。胞核受體：位于胞核內(nèi)，如甲狀腺素受體（也存在于細胞質(zhì)內(nèi)）。根據(jù)受體存在的標準分為：根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信息轉(zhuǎn)導(dǎo)過程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置特點等又分為：

含離子通道受體

G蛋白偶聯(lián)受體

具有酪氨酸激酶活性受體

調(diào)節(jié)基因表達受體，核受體它們是直接連接離子通道的受體，起著快速的神經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。神經(jīng)元上的離子通道：配體門控離子通道電壓門控離子通道

N-型乙酰膽堿受體含鈉離子通道離子通道有Na+,K+,Ca2+等通道含離子通道受體：channel-linkedreceptor/ionotropicreceptor是通過G蛋白連接細胞內(nèi)效應(yīng)系統(tǒng)的受體。a,b,D,5-HT,M,阿片,嘌呤,PG等受體屬G蛋白偶聯(lián)受體。G蛋白偶聯(lián)受體：G-proteincoupledreceptors它們是結(jié)合細胞內(nèi)蛋白激酶的膜受體。胰島素上皮細胞生長因子(EGF)

血小板衍生的生長因子(PDGF)轉(zhuǎn)化生長因子b(TGFb)胰島素樣生長因子(IGFs)等受體屬于具有酪氨酸激酶活性的受體。具有酪氨酸激酶活性受體：tyrosinekinase-linkedreceptors親脂性的激素，如甾體激素、甲狀腺素、維甲酸(retinoicacid)、維生素A、維生素D等在細胞核內(nèi)有相應(yīng)的受體，稱為細胞核激素受體調(diào)節(jié)基因表達受體/核受體：nuclearreceptors第二信使：介導(dǎo)配體和受體結(jié)合后信息轉(zhuǎn)導(dǎo)的細胞內(nèi)物質(zhì)，如cAMP、Ca2+、肌醇磷脂、cGMP等，它們可以將獲得的信息增強、分化、整合并傳遞，引發(fā)特定的生理或藥理效應(yīng)（二）受體調(diào)節(jié)

受體調(diào)節(jié):受體和配體作用，使有關(guān)的受體數(shù)目和親和力變化。向下調(diào)節(jié)：長期使用激動劑，使受體數(shù)目減少或親和力下降。異丙腎上腺素→療效下降向上調(diào)節(jié)：長期使用拮抗劑，使受體數(shù)目增多或親和力增強。普萘洛爾→敏感性增強同種調(diào)節(jié)：配體作用于其特異性受體，使自身受體發(fā)生變化。β腎上腺素受體、Ach受體、胰島素受體異種調(diào)節(jié)：配體作用于其特異性受體，使另一種受體發(fā)生變化。β腎上腺素受體可被甲狀腺素、糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)四受體學說

1937年Clark提出要點：①藥理效應(yīng)的大小與藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量成正比。②藥物與受體的相互作用是可逆的。③藥物濃度與效應(yīng)服從質(zhì)量作用定律。適用于激動劑不足：

不能解釋某些藥物在引起最大效應(yīng)時,靶器官尚有95﹪-99﹪的受體未被占領(lǐng)的事實。(一)占領(lǐng)學說(occupationtheory)1備用受體學說（50年代）要點:①藥物引起最大效應(yīng)時,不一定占領(lǐng)全部受體。②藥物即具有親和力(affinity)又具有內(nèi)在活性

才能引起生物效應(yīng)。③親和力是藥物與受體的結(jié)合能力

內(nèi)在活性是藥物引起最大生物效應(yīng)的能力。④激動劑a=１，部分激動劑a<１,拮抗劑a=０⑤藥物引起最大效應(yīng)時,未被占領(lǐng)的受體叫儲備受體。(二)備用受體學說和速率學說

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速率學說(1961年)要點：①藥理效應(yīng)的大小不與藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量成正比，而與藥物單位時間內(nèi)與受體的結(jié)合速率常數(shù)(k1)和解離速率常數(shù)(k2)有關(guān)。②激動劑的k2值大，解離快；部分激動劑和拮抗劑的k2值小，解離慢。

1

變構(gòu)學說又稱二態(tài)模型學說要點：①受體有兩種狀態(tài)，既靜息態(tài)(R)和活化態(tài)(R*)，二者可互變。②激動劑主要與R*結(jié)合，拮抗劑主要與R結(jié)合，部分激動劑與R*及R均有一定的結(jié)合。③與R*結(jié)合可產(chǎn)生效應(yīng)，與R結(jié)合則不產(chǎn)生效應(yīng)。（三）變構(gòu)學說和能動受體學說

2能動受體學說要點：①受體被激動后不僅引起效應(yīng)，受體本身還在配體的調(diào)節(jié)下發(fā)生數(shù)目和親和力的變化。②受體分子在細胞內(nèi)是運動的，具有偶聯(lián)、傳遞或信息放大功能。第三節(jié)藥效學概述親和力是藥物與受體的結(jié)合能力，內(nèi)在活性是藥物引起最大生物效應(yīng)的能力。（一）激動劑和部分激動劑1激動劑（完全激動劑）:

與受體既有較強的親和力，又有較強的內(nèi)在活性，與受體結(jié)合能產(chǎn)生最大效應(yīng)（Emax）。如去甲腎上腺素與受體結(jié)合能引起血管收縮、血壓升高。

一作用于受體的藥物

2部分激動劑:親和力較強，但內(nèi)在活性弱，單獨應(yīng)用時產(chǎn)生較弱的激動效應(yīng)。部分激動具激動藥和拮抗藥雙重特性：若與激動藥合用，二藥濃度均很低時，部分激動藥發(fā)揮激動效應(yīng)，并隨著濃度增大而增強，達一定濃度后，則表現(xiàn)出與競爭性拮抗藥相似的拮抗激動藥的作用，需增大濃度才能達到最大效應(yīng)。小劑量激動，大劑量拮抗作用成為藥物效應(yīng)的兩重性。激動劑、部分激動劑量效曲線圖

拮抗劑具有較強的親和力而無內(nèi)在活性。與受體結(jié)合后非但不產(chǎn)生生物效應(yīng)，反而使激動劑不能與受體結(jié)合發(fā)揮生物效應(yīng)。如阿托品與M受體結(jié)合后，拮抗乙酰膽堿及毛果蕓香堿的作用，表現(xiàn)出胃腸道平滑肌松馳等。拮抗劑按作用性質(zhì)可分為競爭性拮抗劑與非競爭性拮抗劑。（二）競爭性拮抗劑和非競爭性拮抗劑

1競爭性拮抗劑

拮抗劑(B)與激動劑(A)競爭相同的受體競爭性拮抗劑其拮抗作用是可逆的隨拮抗劑濃度增加,激動劑A的累積濃度效應(yīng)曲線平行右移

斜率和最大效應(yīng)不變。E(%)100 75 50 25 0.010.1110100

對數(shù)劑量[A][B]=0141664競爭性拮抗劑和非競爭性拮抗劑

有競爭性拮抗藥B時，激動藥A的量效曲線

2非競爭性拮抗劑拮抗劑B與激動劑A爭奪非同一受體，它與受體結(jié)合后妨礙A與特異性