甲狀腺激素及抗甲狀腺藥

教學(xué)課件之十二藥理學(xué)Pharmacology1第三篇作用于內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥物(續(xù))2第十二章甲狀腺激素及抗甲狀腺藥人體甲狀腺重20～30g，是最大的內(nèi)分泌腺。位于氣管上端兩側(cè)，甲狀軟骨的下方，分為左右兩葉，中間由較窄的峽部相聯(lián)，呈“H”形。正常每天分泌：T325

g，T475

g3甲狀腺的組織結(jié)構(gòu)4第一節(jié)甲狀腺激素甲狀腺激素(Thyroidhormone)包括2種：T4含量較高(90％)；T3生理活性較大(是t4的5倍)。甲狀腺素(Thyroxine，四碘甲腺原氨酸，T4)碘甲腺氨酸(Triiodothyroxine，三碘甲腺原氨酸，T3)5【甲狀腺激素的合成，貯存，分泌與調(diào)節(jié)】合成:1.甲狀腺攝碘：碘泵

2.碘的活化：過氧化物酶

3.酪氨酸碘化：MIT、DIT4.碘化酪氨酸縮合：T3、T4儲(chǔ)存：攜帶T3、T4的球蛋白儲(chǔ)存在腺泡腔膠質(zhì)中分泌：蛋白水解酶水解，釋出T4和T3

，入血。調(diào)節(jié)：下丘腦-垂體-甲狀腺軸；反饋調(diào)節(jié)6MIT：一碘酪氨酸DIT：二碘酪氨酸TG：甲狀腺球蛋白血液中I-

過氧化物酶I0TG上的酪氨酸殘基MITDITT3T4濾泡腔膠質(zhì)蛋白水解酶血液T3T4I-碘泵負(fù)反饋甲狀腺細(xì)胞過氧化物酶TRH下丘腦TSH垂體7【生理藥理作用】調(diào)控生長發(fā)育：促進(jìn)蛋白質(zhì)合成及骨骼和CNS的生長發(fā)育(尤其骨骼、腦和生殖器官，出生后頭四個(gè)月影響最大)。T3、T4分泌不足：嬰幼兒引起呆小病（克汀?。?，成人可致粘液性水腫。促進(jìn)代謝和產(chǎn)熱：促進(jìn)物質(zhì)氧化，使耗氧量↑，基礎(chǔ)代謝率升高、產(chǎn)熱量增多。對(duì)心血管和神經(jīng)系統(tǒng)的影響：提高機(jī)體對(duì)兒茶酚胺的敏感性，維持正常功能，提高神經(jīng)興奮性。T3、T4分泌過多→甲亢8【作用機(jī)制】1.核受體介導(dǎo)作用：

T3與核受體結(jié)合，然后與特異性啟動(dòng)/調(diào)節(jié)基因序列結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，影響蛋白質(zhì)合成。2.非基因作用：

(1)與膜上受體結(jié)合：促使物質(zhì)進(jìn)入膜內(nèi)；

(2)與線粒體受體結(jié)合：影響能量代謝；

(3)T3直接激活Na+，K+-ATP酶：增加離子轉(zhuǎn)運(yùn)及氧的利用。9

口服可吸收。在血漿中與蛋白結(jié)合。濃度：T4>T3。T3的t1/2為1~2d；T4的t1/2為6~7d?？赏ㄟ^胎盤，可進(jìn)入乳汁。消除過程主要在肝、腎線粒體脫碘、脫氨，形成葡糖醛酸鹽或硫酸鹽而經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)膽汁排出。在肝、腎、心、肌肉中，T4可經(jīng)5’-脫碘酶作用變成T3。每天約有50％的T4脫碘轉(zhuǎn)變?yōu)門3。

【藥動(dòng)學(xué)】

10

【體內(nèi)過程】

T3T4生物利用度：

90%-95%50%-75%血漿蛋白親和力：低高血漿游離型：

0.2%-0.5%0.03%顯效時(shí)間：快、強(qiáng)、短慢、弱、長11【臨床應(yīng)用】1.呆小病治療：盡早發(fā)現(xiàn)和治療，發(fā)育仍可正常122.黏液性水腫：劑量大小依據(jù)病情輕重和病程長短而定。3.單純性甲狀腺腫：缺碘者補(bǔ)碘，其他的可給予適量甲狀腺片，以補(bǔ)充T3、T4的不足，并抑制TSH過多分泌。13【不良反應(yīng)】1.過量引起甲狀腺功能亢進(jìn)有心悸、多汗、手震顫、神經(jīng)過敏、失眠等癥狀。嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)腹瀉，嘔吐，脈搏快不規(guī)則，甚至心絞痛，心力衰竭，肌肉震顫，一旦發(fā)生，立即停藥，用

受體阻斷劑對(duì)抗。2.老年和心臟病者可發(fā)生心絞痛、心肌梗塞和心力衰竭。3.糖尿病、冠心病、快速型心律失常禁用。14常用藥物1.優(yōu)甲樂(euthyrox)：左甲狀腺素鈉與甲狀腺自然分泌的甲狀腺素相同。它與內(nèi)源性激素一樣，在外周器官中被轉(zhuǎn)化為T3，然后通過與T3受體結(jié)合發(fā)揮其特定作用。人體不能夠區(qū)分內(nèi)源性或外源性的左甲狀原素。151.治療非毒性的甲狀腺腫（甲狀腺機(jī)能正常狀況）

2.甲狀腺腫切除術(shù)后預(yù)防甲狀腺腫復(fù)發(fā)。

3.甲狀腺機(jī)能減退的補(bǔ)充治療。

4.抗甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的輔助治療。

5.甲狀腺癌術(shù)后抑制治療。

6.甲狀腺抑制實(shí)驗(yàn)。用于：治療量不良反應(yīng)少。有非常輕微的急性毒性。162.促甲狀腺激素(thyrotropinstimulatinghormone,TSH)（1）用于血清TSH試驗(yàn)，以區(qū)別原發(fā)性或繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥。原發(fā)性甲狀腺機(jī)能減退癥：病變?cè)诩谞钕佟Ｓ捎诩谞钕賹?duì)垂體反饋抑制減弱，因而TSH分泌

。繼發(fā)性甲狀腺機(jī)能減退癥，因病變?cè)诖贵w或下丘腦，TSH分泌↓。（2）提高甲狀腺癌轉(zhuǎn)移病源吸放射性同位素碘。17第二節(jié)抗甲狀腺藥用以治療甲狀腺功能亢進(jìn)，可暫時(shí)或長期控制癥狀的藥物的藥物。主要藥物：一、硫脲類二、碘及碘化物三、放射性碘

四、

-受體阻斷藥18甲亢是甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥的簡(jiǎn)稱，系指由多種原因?qū)е录谞钕俟δ茉鰪?qiáng)，甲狀腺激素分泌過多，造成機(jī)體神經(jīng)、循環(huán)及消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進(jìn)為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。多起病緩慢，亦有急性發(fā)病。

女性多見，男女之比約為1:4～6。各年齡組均可發(fā)病，以20～40歲發(fā)病者為多。典型表現(xiàn)：突眼、頸粗、興奮貌；怕熱、多汗、手震顫；腹瀉、易餓、肌無力；心悸、消瘦、月經(jīng)亂；良性突眼無感覺。19硫氧嘧啶類咪唑類硫脲類甲硫氧嘧啶

MTU丙硫氧嘧啶PTU甲巰咪唑卡比馬唑（甲巰咪唑的衍化物）一、硫脲類(Thioureas):NH2-C-NH2S＝20【藥理作用及機(jī)制】1.抑制甲狀腺激素的合成*抑制甲狀腺過氧化物酶所介導(dǎo)的酪氨酸碘化及偶聯(lián)，從而抑制甲狀腺激素生物合成。*對(duì)已合成的甲狀腺激素?zé)o效，須待已合成的激素消耗后才能生效，故顯效慢(用藥2周顯效)。*可反饋性增加TSH分泌而引起腺體代償性增生、腺體增大充血，嚴(yán)重者可出現(xiàn)壓迫癥狀。212.控制T3水平：(丙硫氧嘧啶)

抑制外周5`-脫碘酶，阻斷外周組織的T4

轉(zhuǎn)化為T3，迅速控制血清中生物活性較強(qiáng)的T3水平，故為重癥甲亢、甲亢危象的首選藥。3.免疫抑制作用：

輕度抑制免疫球蛋白的生成，降低血循環(huán)中甲狀腺刺激性免疫球蛋白。4.減弱受體介導(dǎo)的糖代謝：使該受體數(shù)目減少。22血液中碘化物碘泵甲狀腺細(xì)胞過氧化物酶活性碘TG上的酪氨酸殘基MITDIT過氧化物酶DITT3T4濾泡腔膠質(zhì)

蛋白水解酶血液T3T4硫脲類T4脫碘酶需待已合成T4及T3耗竭后才生效－2～3周癥狀緩解，1～3月基礎(chǔ)代謝率恢復(fù)正常迅速降低血清T3水平，緩解甲狀腺危象23本類藥物口服吸收迅速。生物利用度約為80%。2h可達(dá)峰值。血漿蛋白結(jié)合率約75%。分布于全身，甲狀腺濃集較多。能通過胎盤，乳汁中濃度也高。

【體內(nèi)過程】經(jīng)肝臟代謝滅活。241.甲亢的內(nèi)科治療：輕型；不適宜手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)不適于131I治療者。2.甲亢手術(shù)治療的術(shù)前準(zhǔn)備：術(shù)前先用硫脲類使甲狀腺功能恢復(fù)正常。目的：控制甲狀腺功能，防治并發(fā)癥和甲狀腺危象。3.甲狀腺危象的治療：甲狀腺危象的病人有高燒、心衰、肺水腫、電解質(zhì)紊亂而危及生命。合用大量的碘劑。【臨床應(yīng)用】25【不良反應(yīng)】1.過敏反應(yīng)：皮疹、頭痛、眩暈、淋巴結(jié)腫大、藥熱、關(guān)節(jié)痛2.消化道等反應(yīng)：厭食、嘔吐、腹痛、腹瀉等；黃疸和中毒性肝炎3.粒細(xì)胞缺乏癥：

嚴(yán)重不良反應(yīng)(監(jiān)測(cè))4.甲狀腺腫：長期用藥后，甲狀腺代償增大26【藥物相互作用】使口服抗凝藥作用增強(qiáng)?；前奉?、磺酰脲類、PAS(對(duì)氨基水楊酸，抗結(jié)核藥)、PABA(對(duì)氨基苯甲酸，治療脫發(fā))、保泰松(抗炎鎮(zhèn)痛藥)、巴比妥類、酚妥拉明、VB12等能抑制甲狀腺功能，引起甲狀腺腫大，合用應(yīng)注意。27二、碘及碘化物碘(iodine)碘化物(iodide)：碘化鉀，碘化鈉，復(fù)方碘溶液（盧戈液)【藥理作用】不同劑量碘化物對(duì)甲狀腺功能產(chǎn)生不同的影響：小劑量：補(bǔ)碘，防治單純性甲狀腺腫。大劑量：抑制甲狀腺蛋白水解酶；影響過氧化物酶，抑制激素合成；281.抑制甲狀腺球蛋白水解酶，使T3和T4不能解離釋放；2.通過抑制過氧化酶，影響酪氨酸碘化和碘化酪氨酸縮合，使T3和T4合成減少(Wolff-Chaikoff效應(yīng))；3.抑制垂體分泌TSH，使甲狀腺縮小。大劑量碘的作用機(jī)制29血液中碘化物碘泵甲狀腺細(xì)胞

過氧化物酶活性碘TG上的酪氨酸殘基MITDIT

過氧化物酶DITT3T4濾泡腔膠質(zhì)

蛋白水解酶血液T3T4腺垂體下丘腦TRHTSH小量I-大量I-抑制釋放大量I-促進(jìn)甲狀腺激素合成，抑制甲狀腺增生性肥大抑制合成縮小甲狀腺30【臨床應(yīng)用】1.預(yù)防和治療單純性甲狀腺腫:食鹽中加入1/萬～1/10萬的碘化鉀或碘化鈉。早期病人可服復(fù)方碘溶液0.1～0.5ml進(jìn)行治療。2.甲亢手術(shù)前準(zhǔn)備：常單用碘劑或與硫脲類合用

1)減少甲狀腺組織的血流量，使腺體充血減少。

2)使腺體組織退化，縮小變韌。3.甲狀腺危象：用大劑量碘，同時(shí)合用硫脲類治療。311.急性反應(yīng)：血管神經(jīng)性水腫，上呼吸道水腫，嚴(yán)重喉頭水腫。2.慢性碘中毒：長期應(yīng)用表現(xiàn)為口腔有銅腥味、咽喉部燒灼感、唾液分泌增多、鼻炎、眼刺激癥狀等。3.長期應(yīng)用誘發(fā)甲狀腺功能紊亂：長期服用可誘發(fā)甲亢；碘還可經(jīng)胎盤和乳汁排出，對(duì)胎兒或嬰兒產(chǎn)生影響?！静涣挤磻?yīng)】32三、放射性碘（radioiodine)

131I的t?為8d，用后1個(gè)月其放射線可消除90%，2個(gè)月后可消除99%，作用時(shí)間比較適中?！舅幚碜饔谩?.131I被甲狀腺攝取后，可產(chǎn)生

射線(99%)，在組織內(nèi)的射程僅0.5～2mm，故其輻射作用只限于甲狀腺內(nèi)，主要破壞甲狀腺實(shí)質(zhì)，很少波及周圍組織。

2.131I產(chǎn)生

射線(1%)，可在體外測(cè)得，用于甲狀腺攝碘功能的測(cè)定。331.甲亢：不宜手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)及硫脲類無效或過敏的患者。2.檢查甲狀腺攝碘功能：用示蹤劑量的碘化鈉可診斷病人甲狀腺的功能狀態(tài)：甲亢時(shí)攝碘率