長正五聚蛋白3的研究進展

長正五聚蛋白3的研究進展

動脈粥樣硬化是一種危害人類健康且影響工具工具的重要疾病。中國心血管病現(xiàn)患人數(shù)約為2.3億,平均每10名成年人中有2名是心血管病患者。目前,中國每年死于心血管病的患者約有350萬,心血管病死亡占總死亡原因的41%,居各種死因的首位。在心血管疾病的發(fā)病機制中,炎癥細胞和炎性細胞因子的作用越來越受到關注。長正五聚蛋白3(pentraxin3,PTX3)是一種屬于正五聚蛋白家族(PTXs)的急性期反應蛋白,參與各種心血管疾病發(fā)生機制中的炎性反應過程,對該類疾病的診斷、病情評估、治療及判斷預后均具有重要的指導意義。1ptx3總結(jié)1.1ptx3基因的跨界PTXs是一個參與炎性反應及免疫應答過程的保守多功能模式識別蛋白超家族。根據(jù)其主要結(jié)構(gòu)的長度,可分為短正五聚蛋白和長正五聚蛋白。短正五聚蛋白包括C-反應蛋白(CRP)和血清淀粉樣蛋白P(SAP)。20世紀90年代通過白介素(IL)-1刺激內(nèi)皮細胞、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)刺激成纖維細胞時發(fā)現(xiàn)了PTXs的一個新成員——PTX3,PTX3是構(gòu)成長正五聚蛋白的主要成員,因其N端具有特異性的結(jié)構(gòu)域而區(qū)別于短正五聚蛋白。人PTX3基因定位于第3號染色體q25區(qū)內(nèi),由3個外顯子分別編碼前導肽、氨基末端和PTX結(jié)構(gòu)域。PTX3蛋白含有381個氨基酸,含17個氨基酸組成的信號肽,相對分子質(zhì)量為40.165×103。1.2ptx3對炎癥的調(diào)節(jié)作用在收到TNF-α、IL-1β、Toll樣受體(TLR)激動劑、微生物結(jié)構(gòu)分子[如脂多糖(LPS)]等炎性信號時多種類型的細胞均可產(chǎn)生PTX3,包括單核巨噬細胞、樹突細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、脂肪細胞、滑膜細胞、軟骨細胞、腎上皮細胞和肺泡上皮細胞。PTX3對白細胞聚集的調(diào)節(jié)作用體現(xiàn)在活化白細胞釋放的PTX3結(jié)合P-選擇素使炎癥部位中性粒細胞聚集減少,并通過負反饋調(diào)節(jié)作用抑制中性粒細胞釋放PTX3,從而調(diào)節(jié)炎癥,同時參與免疫過程,PTX3與生長因子、細胞外基質(zhì)成分和特定病原體等配體相互作用,通過吞噬細胞激活補體和識別病原體,從而放大防御病原體的先天性免疫。有研究表明,PTX3作為一種新的急性期反應蛋白,健康者血中水平較低,在炎癥等病理條件下迅速增長,與先天性免疫功能障礙、感染性疾病、女性生殖系統(tǒng)疾病、心血管疾病等密切相關。2ptx3對心血管疾病的影響2.1ptx3與tg心力衰竭是各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導致心室充盈和(或)射血能力受損而引起的一組綜合征。中國2003年的統(tǒng)計報告表明,全國35~74歲成年人中約有400萬例心力衰竭患者,作為各種心血管疾病發(fā)展的終末期階段已嚴重危害人類健康。在心力衰竭的病程進展中越來越多的證據(jù)顯示,炎癥和免疫系統(tǒng)激活特別是促炎性細胞因子的激活起著重要作用。IL-1、IL-6、IL-18、TNF-α等炎癥介質(zhì)聚集和激活后,促進了炎性反應的播散,直接損傷了心肌細胞的結(jié)構(gòu)和功能,導致心肌細胞肥大、細胞凋亡、收縮力降低、細胞外基質(zhì)過度纖維化。Kotooka等研究表明,PTX3是一種預測心源性事件發(fā)生的獨立的血管炎性細胞因子,可以用來判斷慢性心力衰竭患者的預后。Matsubara等發(fā)現(xiàn),PTX3是一個獨立于超敏C-反應蛋白(hsCRP)的炎癥標記物,在左心室舒張功能障礙患者的冠狀動脈循環(huán)中產(chǎn)生,同時,在射血分數(shù)正常的心力衰竭患者中明顯增高。在臨床上,血漿PTX3水平可以反映舒張性心力衰竭程度及冠狀動脈循環(huán)的炎癥狀態(tài)。Suzuki等檢測心力衰竭患者血漿PTX3水平明顯高于非心力衰竭患者,且隨著紐約心臟病協(xié)會(NYHA)分級的增加而升高,為心力衰竭患者的預后危險分級提供了重要信息。隨后,Suzuki等建立了剔除PTX3基因(PTX3-KO)的小鼠模型與心臟特異性高表達PTX3(PTX-TG)的轉(zhuǎn)基因小鼠模型,經(jīng)過對其進行主動脈縮窄手術(shù)處理后發(fā)現(xiàn),與對照組相應野生型同窩生小鼠(WT)比較,PTX-TG小鼠IL-6和結(jié)締組織生長因子的產(chǎn)生增多,同時,不良心肌重塑、左心室功能障礙、心肌間質(zhì)纖維化增強;而PTX-KO小鼠反之。該研究結(jié)果表明,在后負荷增加后局部炎癥介質(zhì)——PTX3直接誘導心肌肥厚、左心室功能障礙,在心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用。2.2ptx3在心血管疾病患者中的臨床應用ACS是由動脈粥樣硬化斑塊破裂造成冠狀動脈血栓所致,是最常見和死亡率最高的心血管急癥?，F(xiàn)已證實,慢性炎性反應貫穿于動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的全過程。而PTX3是構(gòu)成長正五聚蛋白的主要成員,反映脈管系統(tǒng)局部炎癥激活程度。Latini等研究證實,血清PTX3可以預測ST段抬高心肌梗死患者的3個月病死率,是心肌梗死后死亡的危險分級預測因子。另有研究觀察了不穩(wěn)定型心絞痛及非ST段抬高型心肌梗死患者胸痛24h內(nèi)血漿PTX3水平,發(fā)現(xiàn)PTX3與6個月內(nèi)發(fā)生心血管事件的概率呈正相關,反映心血管系統(tǒng)局部血管炎癥和損傷。隨后,Ustündag等聯(lián)合檢測了83例突發(fā)胸痛患者6h血液中PTX3、中性粒細胞激活肽-2(NAP2)、肌鈣蛋白Ⅰ(cTnⅠ),發(fā)現(xiàn)相比于其他心臟標志物,PTX3不僅是一種靈敏且特異性更高的炎性標志物(靈敏度為98.5%,特異性為92.3%),而且對于ACS早期患者具有診斷意義,特別是在6h內(nèi)的急診胸痛患者。Saygi等通過對接受支架植入術(shù)后非ST段抬高ACS患者的研究發(fā)現(xiàn),在8h測得PTX3水平明顯高于穩(wěn)定型心絞痛組患者,同時,發(fā)現(xiàn)24hPTX3水平和急性冠狀動脈事件全球注冊(theglobalregistryofacutecoronaryevents,GRACE)風險評分高度相關,而GRACE評分是用來評估住院期間及出院6個月內(nèi)心肌梗死的死亡風險。24h升高的血清PTX3水平反映了動脈粥樣硬化斑塊的炎性狀態(tài),說明PTX3可能是一種評估炎性反應的重要標志物,并為接受介入手術(shù)的ACS患者提供了早期危險分級重要信息。有趣的是,Salio等報道,PTX3在小鼠急性心肌梗死時通過調(diào)節(jié)補體級聯(lián)反應起到心臟保護作用。隨后,Norata等觀察到心血管疾病患者中升高的PTX3對心臟具有保護作用,并推測增高的PTX3可能是一個與疾病嚴重程度相關的保護性生理反應。Maugeri等也得到了相同的研究結(jié)果,推測在急性心肌梗死患者的中性粒細胞早期釋放的PTX3,可作為一種負反饋調(diào)節(jié)介質(zhì),通過激活循環(huán)中血小板、限制炎性反應及血栓形成而對心臟起保護作用。2.3ptx3與動脈社會血管疾病的關系動脈粥樣硬化的發(fā)生是一個非常復雜的過程,雖然是多種因素共同作用的結(jié)果,但炎性反應在其發(fā)生、發(fā)展的過程中具有重要作用。Savchenko等觀察到中性粒細胞源性的PTX3在動脈粥樣硬化斑塊中增加,推測來自于中性粒細胞、巨噬細胞的PTX3是動脈粥樣硬化斑塊形成的重要炎性細胞因子。Knoflach等觀察到血清PTX3水平與動脈粥樣硬化、心血管疾病獨立性相關,且與CRP是經(jīng)典全身炎癥急性期反應的組成部分不同,PTX3更傾向于局部的血管炎癥。Soeki等通過研究發(fā)現(xiàn),PTX3是冠狀動脈易損性的特異性指標,高PTX3水平能促進斑塊破裂。Alberti等報道,在TNF-α的調(diào)控下,人體脂肪組織表達和釋放的PTX3參與了動脈粥樣硬化的形成與發(fā)展。Dong等進一步證實,血清淀粉樣蛋白(serumamyloidA,SAA)通過甲酰肽受體1(formylpeptidereceptor-like1,FPRL-1)顯著上調(diào)PTX3,從而在動脈粥樣硬化的炎癥機制中發(fā)揮作用。與PTX3促動脈粥樣硬化作用相反,有研究顯示,PTX3具有心臟保護作用。Norata等喂養(yǎng)雙基因剔除小鼠(同時剔除PTX3基因及apoE基因)16周致動脈粥樣硬化飲食后,觀察到PTX3缺乏的小鼠頸動脈竇及升主動脈血管壁中動脈粥樣硬化病變,剔除apoE基因的對照組更加明顯。該研究結(jié)果說明,PTX3在小鼠中有抗動脈粥樣硬化效應,并推測PTX3的心血管保護功能是通過調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)中免疫炎癥的平衡來實現(xiàn)。隨后Norata等又發(fā)現(xiàn),PTX3在動脈粥樣硬化患者中的濃度增加不能被認為是一個有害反應,而是與疾病嚴重程度相關的保護性生理反應。2.4af發(fā)病機制AF是臨床最常見的心律失常之一。根據(jù)流行病學調(diào)查顯示,中國30歲以上人群患病率達0.77%,且隨著年齡增長發(fā)病率逐漸增加。有著高發(fā)病率、高病死率的AF至今發(fā)病機制尚未明確。炎癥與AF的關系最早是1997年由Bruins等首次報道后,近年來很多學者發(fā)現(xiàn)炎癥在AF發(fā)病過程中占據(jù)著重要地位。Masson等觀察了382例AF患者后發(fā)現(xiàn),PTX3參與了AF的發(fā)生和維持,是AF復發(fā)的危險預測因子。費瑜進一步發(fā)現(xiàn),PTX3是通過對慢性AF患者心房肌細胞GIRK4表達、Kir3.4mRNA表達和IKAch密度的影響,參與AF發(fā)生及維持。2.5ptx3的表達高血壓是一種低度炎癥性疾病,近年來,大量前瞻性研究表明,在血壓升高的人群中常出現(xiàn)hs-CRP水平升高,而PTX3與CRP同屬于正五聚蛋白,因其N端具有特異性的結(jié)構(gòu)域而區(qū)別于短正五聚蛋白。Peri等發(fā)現(xiàn),血漿PTX3水平增高可能來源于高血壓所致心臟靶器官損害或心肌缺血。Parlak等檢測了80例新診斷為高血壓1級患者的血樣,發(fā)現(xiàn)其PTX水平高于健康對照組,且增加的PTX3與收縮壓、舒張壓的增高程度相關。高血壓患者血漿PTX3升高,其機制可能是高血壓時損傷的心肌組織是血漿PTX3的來源,而未受損的心肌組織很少表達PTX3。2.6ptx3與致病性冠心病Naito等研究了84例因主動脈瓣狹窄或主動脈反流而接受主動脈瓣置換手術(shù)的患者,發(fā)現(xiàn)其組織和血漿中的PTX3水平均增高,推測PTX3可能參與了主