第四章 新藥研究概論(二)

第三節(jié)先導(dǎo)物的優(yōu)化LeadOptimization一、引言由于先導(dǎo)化合物只提供一種具有特定藥理作用的新結(jié)構(gòu)類型，作為線索物質(zhì)，往往存在藥學(xué)、藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)的缺點(diǎn)或不足，存在不良反應(yīng)而不能臨床使用，需要對(duì)先導(dǎo)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造或修飾，以優(yōu)化上述性質(zhì)。

例如:可能因?yàn)榛钚圆粔驈?qiáng)，選擇性作用不高，生物利用度不好，毒副作用大，化學(xué)穩(wěn)定性差等需要進(jìn)行優(yōu)化。迄今所用的優(yōu)化方法大都是經(jīng)驗(yàn)性的操作，通過這樣的化學(xué)操作和生物評(píng)價(jià)，可能發(fā)現(xiàn)決定藥理作用的藥效團(tuán)。優(yōu)化過程就是揚(yáng)棄那些不利性質(zhì)，提高和改善所希望的性質(zhì)。變換先導(dǎo)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)是千差萬別的，相當(dāng)不明確的，在一定意義上講，往往要靠藥物化學(xué)家的知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)和直覺，而且是個(gè)反復(fù)試驗(yàn)的過程。此外，先導(dǎo)物的優(yōu)化也有出于專利保護(hù)的考慮。

一般而言，優(yōu)化的策略是根據(jù)先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度和要達(dá)到的目標(biāo)而定的。結(jié)構(gòu)較復(fù)雜的先導(dǎo)物用簡(jiǎn)化的方法，即將復(fù)雜結(jié)構(gòu)的化舍物解體成小片分子，即設(shè)計(jì)剖裂物；分子大小適中的化合物則效仿原化合物的結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)類似物；將兩個(gè)相同或不同活性的分子綴合在一起，形成孿生藥物或拼合物。

二、先導(dǎo)物優(yōu)化的一般方法

(一)剖裂物先導(dǎo)化合物較復(fù)雜，常用剖裂操作，作分子剪切進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化。例如:對(duì)鎮(zhèn)痛藥嗎啡(4-69)進(jìn)行優(yōu)化中，累計(jì)合成了1000多個(gè)化合物，并揭示了苯基哌啶是呈現(xiàn)中樞鎮(zhèn)痛作用的藥效團(tuán)。簡(jiǎn)化的過程是由五環(huán)系的嗎啡，簡(jiǎn)化成四環(huán)系嗎啡喃(4-70)，再簡(jiǎn)化成三環(huán)系的苯并嗎啡烷(4-71)．最后得到二環(huán)系派替啶(4-72)。應(yīng)當(dāng)指出，割裂和簡(jiǎn)化的結(jié)構(gòu)雖仍保持強(qiáng)效鎮(zhèn)痛活性，但并未消除麻醉的副作用。五環(huán)系嗎啡(4-69)四環(huán)系嗎啡喃(4-70)三環(huán)系苯并嗎啡烷(4-71)二環(huán)系派替啶(4-72)天然產(chǎn)物曲林菌素(Asperlicin，4-73)是縮膽囊素(Cholecystokinin，CCK)受體的強(qiáng)效拮抗劑，通過簡(jiǎn)化結(jié)構(gòu)和活性測(cè)定，證明苯并二氮卓酮與四氫吲哚片段是重要藥效團(tuán)，并合成了MK-329(4-74)其活性強(qiáng)于曲林菌素100000倍，選擇性高，作用時(shí)間長(zhǎng)，且可口服。曲林菌素(Asperlicin，4-73)MK-329(4-74)(二)類似物

先導(dǎo)物優(yōu)化的結(jié)構(gòu)改造，更常用的方法是類似物變換，即對(duì)先導(dǎo)物結(jié)構(gòu)作局部變換或修飾。包括：改變分子的大小，增加或減少飽和碳原子數(shù)的同系化合物，引人雙鍵的插烯操作，引入或除去手性中心，引入、去除或變換功能基或有空間障礙的大體積基團(tuán)，鏈狀化合物變成環(huán)狀物，環(huán)狀分子開環(huán)成鏈狀物，柔性-剛性分子的變換，基團(tuán)的位置或方向的變換，分子的電荷分布或狀態(tài)的變換等，這些都是局部變換和修飾的內(nèi)容。同系物的變換

同系物原理最早始于有機(jī)化學(xué)，在藥物化學(xué)中該原理的含義相同，即分子間的差異只是亞甲基的數(shù)目不同。在先導(dǎo)物優(yōu)化中最常見的同系物操作是單烷基衍生化，不同碳原子數(shù)的脂環(huán)同系物，直鏈雙功能基化合物和多亞甲基化合物。單烷基衍生化是在先導(dǎo)物結(jié)構(gòu)中逐個(gè)增加或減少亞甲基的操作。烷基鏈的增長(zhǎng)或縮短，得到活性高或低同系物，這是最常用的設(shè)計(jì)方法。3-哌嗪基-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶(4-75)為M1蕈毒堿樣受體激動(dòng)劑；由O-甲基增加到O-丁基，對(duì)M1受體親和力由0.85mmol／L增加到0.017mmol/L.組成脂環(huán)的碳原子數(shù)不同所構(gòu)成同系物，對(duì)活性的影響可用縮膽囊素的擬肽加以說明。α-甲基色氨酸的氨基被環(huán)烷氧羰基?；?，羧基將苯乙胺?；?，所得到的擬三肽(4-76)，對(duì)受體的結(jié)合作用與環(huán)的大小相關(guān)，但并不完全與分配系數(shù)相平行。擬三肽對(duì)受體的結(jié)合作用與環(huán)的大小相關(guān)，但并不完全與lgP相平行。苯并咪唑類血栓素A2受體拮抗劑(4-77)對(duì)亞甲基的變換則非常敏感，例如:當(dāng)n=0,IC50=1700nmol/L;n=1,IC50=7.8nmol/L;n=2,IC50=20mmol/L.同系化合物生物活性的變化隨化合物序列和活性特征的不同而改變，無普遍規(guī)律可循。全身麻醉藥、揮發(fā)性殺蟲藥和表面活性物質(zhì)等結(jié)構(gòu)非特異性藥物，隨碳原子數(shù)的增加活性有規(guī)律地增高，達(dá)到最高活性后，再增加碳原子數(shù)則活性降低，直至完全無活性。具有蕈毒堿樣作用的RNMe3+同系物和神經(jīng)節(jié)阻滯劑R3N+(CH2)nNR3+，活性隨碳原子數(shù)的增加而升高，當(dāng)前者的R為4個(gè)碳原子、后者n為4、5或6時(shí)活性達(dá)最大值，在一定范圍內(nèi)進(jìn)一步增加碳原于數(shù)，活性變化不顯著。烷基鏈碳原子數(shù)的奇數(shù)和偶數(shù)之間對(duì)活性有較大的影響，例如：抗瘧藥6-甲氧基-8-氨基喹啉的烷基鏈，奇數(shù)碳鏈比相鄰的具有偶數(shù)碳鏈的化合物活性高。烷基碳原子數(shù)的變化還會(huì)引起藥理作用的翻轉(zhuǎn)，例如：激動(dòng)和拮抗、興奮和抑制的變化。去甲腎上腺素氨基NH2的1個(gè)氫原子隨著被甲基、乙基或正丙基代替，升高血壓作用依次減弱，但若被異丙基或叔丁基代替時(shí)，則為降壓作用.這可以認(rèn)為烷基的變換導(dǎo)致與不同受體的作用：伯胺化合物與α-腎上腺受體作用，異丙基和叔丁基化合物與β-腎上腺受體結(jié)合，甲、乙、丙基化合物則同時(shí)與α-和β-受體結(jié)合。(三)引入烯鍵

生物活性分子中引入雙鍵包括兩個(gè)方面：一是在飽和碳鏈上引入雙鍵，另一是形成插烯物(vinylogues)。由于雙鍵的引入改變了分子的構(gòu)型和構(gòu)象，分子形狀與飽和化合物有較大的差別，因此，生物活性會(huì)有較大的變化。例如：順式苯丙烯酸具有調(diào)節(jié)植物生長(zhǎng)作用，而相應(yīng)的飽和化合物苯丙酸無此活性。雙鍵作為功能基比相應(yīng)的飽和烷基有較強(qiáng)的生物活性，例如：含不飽和鍵的巴比妥類藥物的催眠作用強(qiáng)于相應(yīng)的飽和化合物。烯鍵的引入使分子的剛性增加，會(huì)改變物理化學(xué)性質(zhì)。與雙鍵相連不同的基團(tuán)會(huì)因產(chǎn)生幾何異構(gòu)體而呈現(xiàn)不同的生物活性。在分子中加入乙烯基或多乙烯基，根據(jù)插烯規(guī)則(vinylogyprinciple)在分子A-B之間插入一個(gè)或多個(gè)乙烯基制成插烯物A-(CH＝CH)n-B，n為1，2或3，或A與B處于苯環(huán)的鄰位或?qū)ξ?，此時(shí)，在電性分布上，A同B猶如直接相連，往往可獲得相似或活性更強(qiáng)的藥物。

A與B被乙烯基或共軛多烯分開，空間距離加長(zhǎng)，也會(huì)對(duì)活性產(chǎn)生很大的影響。普魯卡因的插烯物(4-78)仍有局部麻醉作用。乙氧脲(Ethoxyurea，4-79)和甘素(Dulcin，4-80)均為生甜物質(zhì)，后者是前者的插烯(對(duì)位取代苯)物。

(四)合環(huán)和開環(huán)

飽和鏈狀化合物合環(huán)成環(huán)狀化合物，或環(huán)狀化合物開環(huán)成鏈狀物，是分子設(shè)計(jì)中常見的方法。由于合環(huán)或開環(huán)，分子的形狀、構(gòu)象和表面積發(fā)生了變化，會(huì)影響與受體的結(jié)合，也會(huì)改變藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。對(duì)于藥效團(tuán)的三維結(jié)構(gòu)以及重要功能基的立體配置，可用半剛性或合環(huán)的方法，將柔性的先導(dǎo)物“固定”于某個(gè)特定的構(gòu)象，這對(duì)于提高藥理作用和確定藥效構(gòu)象意義是很大的。

N,N-二甲基多巴胺(4-81)是多巴胺受體激動(dòng)劑，在與受體結(jié)合時(shí)，苯環(huán)與胺乙基側(cè)鏈究竟呈怎樣的構(gòu)象配置，可用N，N-二甲基-5，6-二羥基四氫萘(4-82)和N，N-二甲基-6，7-二羥基四氫萘(4-83)作為構(gòu)象的限制物，這兩個(gè)化合物代表了柔性的多巴胺分子兩種不同的構(gòu)象。藥理試驗(yàn)表明，N，N-二甲基-6，7-二羥基四氫萘活性強(qiáng)于5，6-異構(gòu)體，提示多巴胺在與受體結(jié)合時(shí)，苯環(huán)處于特定的空間取向?？咕幣喾承?Pefloxacin，4-84)經(jīng)環(huán)合到8位，得到OPC-7241(4-85)，再經(jīng)氧原子替換亞甲基，制出氧氟沙星(Ofloxacin，4-86)，后者的抗菌作用強(qiáng)于培氟沙星。止咳藥奧昔拉定(Oxeladin，4-87)和噴托維林(Pentoxyverine，4-88)分別是開環(huán)和閉環(huán)化合物，前者的二乙基被四亞甲基代替，成為環(huán)戊化合物。同樣，抗膽堿藥曲地碘銨(Tridihex-ethy1Iodide，4-89)的三乙銨基被N-甲基吡咯烷代替，成為三環(huán)氯銨(Tricyclamolchloride，4-90)?？汞懰幝入液铜h(huán)氯胍也分別是開環(huán)和閉環(huán)化合物。開鏈-閉環(huán)的變換也會(huì)引起活性發(fā)生質(zhì)的變化，例如：平喘藥麻黃素(Ephedrine，4-91)的相應(yīng)環(huán)狀化合物芬美曲秦(Phen-metrazine，4-92)無平喘作用，為食欲抑制劑。

(五)大基團(tuán)的引入、去除或置換

藥物分子中引入體積較大的基團(tuán)，會(huì)阻礙與酶或受體的相互作用，導(dǎo)致生物活性改變。例如：青霉素和頭孢菌素類抗生素分子中引入大體積基團(tuán)，會(huì)阻斷β-內(nèi)酰胺酶對(duì)β-內(nèi)酰胺環(huán)的水解破壞，提高耐受β-內(nèi)酰胺酶的能力。在藥物設(shè)計(jì)中。向內(nèi)源性活性物質(zhì)分子中引入大體積基團(tuán)，可造成分子與受體作用的強(qiáng)烈變化，甚至翻轉(zhuǎn)活性，例如由激動(dòng)作用轉(zhuǎn)成拮抗作用。組胺的咪唑環(huán)被二苯甲氧基代替，變成苯海拉明，使H1受體激動(dòng)作用轉(zhuǎn)向?yàn)檗卓棺饔?，為抗過敏藥；4-甲基咪唑的側(cè)鏈修飾成，如西咪替丁的長(zhǎng)鏈結(jié)構(gòu)，則由H2受體激動(dòng)劑變成具有抗消化道潰瘍作用的H2受體拮抗劑。α-腎上腺能激動(dòng)劑去甲腎上腺素(4-93)分子中引入大體積基團(tuán)，可轉(zhuǎn)變成拮抗劑，例如：莫西賽利(Moxisylyte，4-94)為腎上腺能拮抗劑，是血管擴(kuò)張藥；β-腎上腺能激動(dòng)劑異丙腎上腺素(Isoprenaline，4-95)的苯環(huán)換成萘環(huán)，側(cè)鏈再作適當(dāng)?shù)男揎棧瑒t為β-受體阻滯劑普萘洛爾(Propranolol，4-96)。乙酰膽堿(4-97)的甲基被三環(huán)代替，成為抗膽堿藥溴丙銨太林(Propantheiineromide，4-98)；5-羥色胺的受體拮抗劑美西麥角(Methyyse響df，4-99)是治療偏頭痛藥物，它含有引哚乙胺的結(jié)構(gòu)。(六)改變基團(tuán)的電性

基團(tuán)的變換引起分子電荷分布的改變，主要通過兩種效應(yīng)：誘導(dǎo)效應(yīng)和共軛效應(yīng)。這兩種效應(yīng)會(huì)導(dǎo)致藥物的物理和化學(xué)性質(zhì)發(fā)生深刻的變化，因而，對(duì)活性產(chǎn)生重大的影響。由于元素電負(fù)性的不同，分子內(nèi)電荷沿著鍵移動(dòng)所產(chǎn)生的靜電引力就是誘導(dǎo)效應(yīng)。吸電子比氫原子強(qiáng)的原子或基團(tuán)產(chǎn)生負(fù)誘導(dǎo)效應(yīng)(-I)，比氫原子弱的基團(tuán)產(chǎn)生正誘導(dǎo)效應(yīng)(+I)。負(fù)誘導(dǎo)效應(yīng)的原子和基團(tuán)按照吸電子性的強(qiáng)弱次序?yàn)椋?NH2+，-NR3+，-NO2，-CN，-COOH，-COOR，-CHO，-COR，-F，-Cl，-Br，-OH，-OR，-SH，-SR，-CH＝CH2，-CR＝CR2,，-C≡CH；正誘導(dǎo)效應(yīng)的原子和基團(tuán)按照推電子性強(qiáng)弱依次為：-CH3，-CH2R，-CHR2，-CR3，-COO-。分子中存在的，л-л共軛或p-л共軛由于電子的離域化而導(dǎo)致電荷的流動(dòng)稱為共軛效應(yīng)。能夠增加共軛系統(tǒng)電荷密度的原子或基團(tuán)呈現(xiàn)正性共軛效應(yīng)+R；降低系統(tǒng)電荷密度的原于或基團(tuán)呈現(xiàn)負(fù)性共軛效應(yīng)-R。具有負(fù)性共軛效應(yīng)(-R)和負(fù)性誘導(dǎo)效應(yīng)(-I)的基團(tuán)有：-NO2，-CN，-CHO，-COR，-COOH，-COOR，-CONH2，-CF3；具有正性共軛效應(yīng)(+R)和正性誘導(dǎo)效應(yīng)(+I)的基團(tuán)有：-O-，-S，-CH3，-CR3；同時(shí)具有正性共軛效應(yīng)(+R)和負(fù)性誘導(dǎo)效應(yīng)(-I)的原子或基團(tuán)有：-F，-C1，-Br，-I，-OH，-OR，-OCOR，-SH，-SR，-NH2，-NR2，-NHCOR。分子設(shè)計(jì)中常把鹵素（尤其是F、Cl）原子引入芳香環(huán)上，從而改變了藥代和藥效學(xué)性質(zhì)。芳香環(huán)上引入鹵原子可產(chǎn)生3種效應(yīng)：立體效應(yīng)、電性效應(yīng)和阻斷效應(yīng)，氟或氯作用占據(jù)了苯環(huán)的對(duì)位，可以阻滯因生物氧化而形成的環(huán)氧化合物或羥基，從而，可降低毒性及延長(zhǎng)作用時(shí)間。(七)生物電子等排

前已述及，電子等排概念是指化學(xué)上完全不同的物質(zhì)，在物理性質(zhì)上有很大的相似性，例如：一氧化碳和氮?dú)?，乙烯酮和重氮甲烷。這種相似性可歸結(jié)與它們分別有相同的電子數(shù)和排布：一氧化碳和氮?dú)庥?4個(gè)軌道電子，乙烯酮和重氮甲烷有X個(gè)軌道電子。藥物化學(xué)家擴(kuò)展了這一概念，處理化合物的生物活性。

生物電子等排體是指一組可產(chǎn)生相似或相反生物活性并具有相關(guān)物理、化學(xué)性質(zhì)的分子或基團(tuán)。生物電子等排的相似性是基于原子或基團(tuán)的價(jià)電子的數(shù)目和排布，而并不要求總電子數(shù)是相同的。一般而言，生物電子等排體是與同一受體部位相結(jié)合，或以相同的作用機(jī)理起作用的。常用的電子等排基團(tuán)和化合物如表4-3所示：

Γ-氨基丁酸(GABA，4-100)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要遞質(zhì)，二氫蠅蕈堿(Dihydromuscimol，4-101)和硫代蠅蕈堿(Thiomuscimol，4-102)是GABA的環(huán)狀類似物，環(huán)中的C＝N鍵是GABA的C＝O鍵電子等排基，環(huán)上的羥基具有一定的酸性，二者的氨基也與GABA的氨基位置相當(dāng)，是GABA-A受體的強(qiáng)效激動(dòng)劑。L-多巴(4-103)與L-含羞草堿(Mimosine，4-104)具有生物電子等排相似性，對(duì)酪氨酸酶卻呈現(xiàn)完全相反的藥理活性，L-多巴是該酶的底物，而L-含羞草堿是酶的抑制劑。檳榔堿(Arecoline，4-105)是蕈毒堿樣膽堿能M1受體激動(dòng)劑，下面3個(gè)化合物(4-106，4-107，4-108)是它的生物電子等排體，也是該受體的激動(dòng)劑。異羥肟酸作為羧酸的電子等排基團(tuán)用于非甾體抗炎藥，例如：異丁普生（Ibuproxam,4-109）是布洛芬(Ibuprofen,4-110)的類似物，奧沙美辛（Oxamethacin,4-111）與吲哚美辛(Indomethacin，4-112)互為電子等排體，均為抗炎藥。異丁普生在體內(nèi)代謝成布洛芬，