第九章 生物堿2012

第九章生物堿

(Alkaloids)

一、生物堿概述二、生物堿的分布三、生物堿的分類四、生物堿的性質(zhì)五、生物堿的提取和分離六、生物堿的結(jié)構(gòu)鑒定七、生物堿的提取分離第九章生物堿

生物堿是一類十分重要的天然有機化合物，也是一類研究得最早的有生物活性的天然化合物。一、概述自從1806年德國學(xué)者F.W.Serturner從鴉片中分出嗎啡（morphine）以后，迄今已從自然界分出10000多種生物堿，生物堿廣泛分布于植物界，其中許多重要的植物藥如鴉片、麻黃、金雞納、番木鱉、漢防己、莨菪、苦參、長春花、三尖杉等等都主要含有生物堿成分。在《全國醫(yī)藥產(chǎn)品大全》中收載的生物堿藥物及其制劑達六十余種。植物中存在的生物堿大多有明顯的生理活性，如：鴉片中的嗎啡——鎮(zhèn)痛作用；麻黃中的麻黃堿——止喘作用；長春花中的長春堿——抗癌活性；黃連中的小檗堿—抗菌消炎作用；山莨菪堿—抗中毒性休克作用石蒜中的生物堿加蘭他敏—具有擬膽堿作用利血平—降壓作用由此可看出，在臨床用藥中生物堿類成分占據(jù)著重要的地位。生物堿化學(xué)結(jié)構(gòu)研究為合成藥物提供了

線索，如：

植物古柯中的有效成分古柯堿（cocaine）

雖有很強的局部麻醉作用，但是毒性較大，久

用容易成癮。

化學(xué)合成工作者對它進行結(jié)構(gòu)改造，從中找到普魯卡因（procaine），不但結(jié)構(gòu)較古柯堿簡單，毒性也大大地被降低了，成為臨床廣泛使用的局部麻醉藥物。

現(xiàn)有的很多合成止痛藥就是根據(jù)嗎啡的化學(xué)結(jié)構(gòu)而設(shè)計的。在生物堿的研究中，創(chuàng)新出不少研究方法、技術(shù)和反應(yīng)，這對天然有機化學(xué)的發(fā)展起著重要的促進作用。一.生物堿的含義

生物堿一般指植物中含N的有機化合物（蛋白質(zhì)，肽類，氨基酸等除外〕。較為確切的表述：含有負氧化態(tài)氮原子、存在于生物有機體的環(huán)狀化合物。生物堿的分布生物堿主要分布于植物界,在動物中發(fā)現(xiàn)得很少。在高等植物尤其在雙子葉植物中分布為廣：①在雙子葉植物的小檗科(Berberidaceae)，毛茛科(Rununcu-laceae)，木蘭科(Magnoliaceae)，防己科(Menisperma-ceae)，罌粟科(Papaveraceae)，蕓香科(Rutaceae)等植物中廣為分布；②裸子植物中，在紅豆杉科紅豆杉屬(Taxus)，松柏科松屬(Pinus)，云杉屬(Picia)，三尖杉科三尖杉屬Cepha-lotaxus)，麻黃科麻黃屬(Ephedra)等屬植物中有分布；③少數(shù)單子葉植物如石蒜科，百部科(Stemonaceae)，百合科(Liliaceae)等植物中有分布。在低等植物中，生物堿分布少，而且結(jié)構(gòu)一般為簡單。生物堿在生物體中的存在部位和含量往往差別很大，一般來說，含量在千分之一以上即為高含量。分布規(guī)律1、在系統(tǒng)發(fā)育較低級的類群中，生物堿分布較少或無。表現(xiàn)在：藻類、水生植物、異養(yǎng)植物中未發(fā)現(xiàn)生物堿。菌類植物如麥角菌類等少數(shù)植物中含有生堿。地衣、苔蘚類植物中僅發(fā)現(xiàn)少數(shù)簡單的吲哚類生物堿。蕨類植物中除簡單類型的生物堿如煙堿外，結(jié)構(gòu)復(fù)雜的生物堿則集中分布于小葉型的真蕨如木賊科、卷柏科、石松科等植物中。2、生物堿集中分布在系統(tǒng)發(fā)育較高級的植物類

群（裸子植物，尤其是被子植物）。

表現(xiàn)在：

裸子植物中，僅紫杉科紅豆杉屬、松柏科屬、云杉屬、油杉屬、麻黃科麻黃屬、三尖杉科三尖杉屬等植物含有生物堿。少數(shù)被子植物的單子葉植物中，生物堿主要分布于百合科、石蒜科、百部科等植物中。在被子植物中古生花被類雙子葉植物中，生物堿主要分布于毛茛科、木蘭科、小檗科、防己科、馬兜鈴科、蕓香科等植物中。在被子植物后生花被雙子葉植物中，生物堿主要分布在龍膽科、夾竹桃科、茜草科、紫草科、菊科等植物中。3、生物堿極少與萜類和揮發(fā)油共存于同一植物類群中。4、在同科不同屬中，可存在相同的生物堿。5、同一種植物中可能找到含有幾種基核類型的生物堿。6、在同一種植物中往往含有一系列生物堿。但對于一種植物來說，生物堿往往在植物的某種器官含量較高。如長春花中已分離出70多種生物堿。7、越是特殊類型的生物堿，其分布的植物類群就越窄。植物親緣關(guān)系相近的品種往往含有化學(xué)結(jié)構(gòu)相同或類似的生物堿，這種聯(lián)系為發(fā)現(xiàn)和尋找新的藥物資源提供了有效的途徑。三、生物堿的存在形式

根據(jù)分子中氮原子所處的狀態(tài)主要分為六類1、游離堿2、鹽類3、酰胺類4、N-氧化物5、氮雜縮醛類6、其它亞胺類在植物體內(nèi)，除以酰胺形式存在的生物堿外，僅少數(shù)堿性極弱的生物堿如那碎因、那可丁等以游離形式存在，而絕大多數(shù)生物堿是以鹽的形式存在的。生物堿生物合成的基本原理

第二節(jié)生物堿生物合成的基本原理※基本原理：環(huán)合反應(yīng)與單鍵的斷裂；※前體化合物：MVA、氨基酸與醋酸；※氨基酸包括：鳥氨酸、脯氨酸、賴氨酸、苯丙氨酸、色氨酸與鄰氨基苯甲酸等?！B氨酸分子結(jié)構(gòu)：一、環(huán)合反應(yīng)(一).一級環(huán)合：指最先形成N-雜環(huán)的反應(yīng)。1、形成內(nèi)酰胺：限于肽類生物堿

ATP兩分子間發(fā)生反應(yīng)2、形成schiff’sbase：比較廣泛Schiff’sbase-H2O加成3、Mannich氨甲基化反應(yīng)①定義：含有α-H的酮與甲醛及胺（伯胺、仲胺或NH3）反應(yīng)，可在酮的α-位引入氨甲基。②生物體的Mannich縮合反應(yīng)：醛+胺+負碳離子經(jīng)縮合反應(yīng)得到Mannich堿?！糌撎茧x子：含活潑氫的化合物?！鬗annich堿：即含N原子的雜環(huán)體系。

(二).次級環(huán)合：N-雜環(huán)生物堿的再環(huán)合。1、酚氧化偶聯(lián)反應(yīng)①酚自由基形成②自由基之間偶聯(lián)（即配對反應(yīng)）形成C-C鍵、C-O鍵和C-N鍵例如：（S）-網(wǎng)狀番荔枝堿發(fā)生酚氧化的鄰-對偶聯(lián)生成嗎啡堿鄰-對偶聯(lián)

生物堿中鄰-鄰偶聯(lián)方式較少鄰-鄰偶聯(lián)生物堿中自由基與可極化的雙鍵之間發(fā)生反應(yīng)形成C-C鍵。鄰-碳偶聯(lián)S-scoulerine再芳香化：（主要通過烯醇化、C-C的遷移和裂解）◆烯醇化：偶聯(lián)位置上必須有氫原子存在?！鬋-C鍵遷移：經(jīng)二烯酮重排發(fā)生C-C鍵遷移后再芳香化。A環(huán)再芳構(gòu)化保爾定

二烯酮重排機理H+H+R1遷移R1遷移-H2O1)-H+2)芳構(gòu)化1)-H+2)芳構(gòu)化環(huán)己二烯酮環(huán)己二烯醇◆C-C鍵裂解-再芳香化2、亞胺鹽次級環(huán)合反應(yīng)二、C—N鍵的裂解1、內(nèi)酰胺開環(huán)最簡單的C—N鍵裂解是內(nèi)酰胺開環(huán)反應(yīng)。某些條件下，仲胺可通過氧化轉(zhuǎn)化成內(nèi)酰胺，在進行C—N鍵裂解。2、Hofmann消除和vonbraun降解S-刺罌粟堿白屈菜堿Hofmann消除S-刺罌粟堿普羅托品Hofmann消除第三節(jié)生物堿的分類、生源及其分布

生物堿分類主要有三種方法：（1）來源分類（2）化學(xué)分類（3）生源結(jié)合化學(xué)分類按3)法分類的生物堿可以分為氨基酸途徑生成的生物堿和萜類及甾體來源的生物堿。一、有機胺類生物堿定義：有機胺類生物堿是指氮原子不結(jié)合在環(huán)內(nèi)的一類生物堿中藥麻黃麻黃中含有多種生物堿，具有極重要的藥用價值。麻黃堿有興奮中樞神經(jīng)、誘發(fā)出汗、抗過敏等作用；麻黃揮發(fā)油有抑制流感病毒和解熱鎮(zhèn)靜作用；麻黃堿可降低血壓；偽麻黃堿能利尿。在中醫(yī)藥中，麻黃全草入藥，是一種極具價值的中藥植物資源。二、吡咯類生物堿主要是由吡咯或四氫吡咯衍生而成。1、簡單吡咯類生物堿特點：該類生物堿結(jié)構(gòu)簡單、數(shù)目較少、活性較弱，其氮原子以叔氮形式存在于吡咯環(huán)上。如：從細葉益母草中分離得到水蘇堿。

從古柯葉中分離得到的液體生物堿紅古豆堿從新疆黨參中分離分離得到的具有降壓作用的黨參堿。2、吡咯里西啶類生物堿特點：這類生物堿是兩個吡咯烷共用一個氮原子的稠環(huán)衍生物。多具有很強的毒性，能夠?qū)е赂沃卸?。具有抗癌活性具有抗高血壓活性的闊葉千里光堿三、哌啶類生物堿哌啶類生物堿是一類以哌啶環(huán)為母體結(jié)構(gòu)的生物堿，來源于賴氨酸代謝途徑?；灸负巳缦拢?、吡啶類生物堿

如：煙草中能引起煙癮的主要成分煙堿，八角楓中具有肌肉松弛作用的毒藜堿，蓖麻中具有肝腎損害毒性的蓖麻堿。2、哌啶類生物堿

該類生物堿是以哌啶為母核。如：有劇毒作用的毒芹堿，具有抗驚厥和鎮(zhèn)靜作用的胡椒堿，殺蟲作用的檳榔堿等3、吲哚里西啶類生物堿

該類生物堿是哌啶環(huán)和吡咯環(huán)共用一個氮原子的稠環(huán)衍生物。如：具有中樞興奮作用的一葉萩堿。4、喹諾里西啶類生物堿

該類生物堿是兩個哌啶環(huán)共用一個氮原子的稠環(huán)衍生物。如：具有抗癌活性的苦參堿和氧化苦參堿?？鄥A已經(jīng)開發(fā)成藥品用于臨床，其具有的廣譜殺菌在農(nóng)業(yè)病蟲害防治方面也發(fā)揮著重要作用?？梢鹱訉m收縮的金雀花堿用于治療Ⅱ型糖尿病的羽扇豆堿四、托品類生物堿托品類生物堿（tropines)是吡咯環(huán)和哌啶環(huán)駢合而成的，兩環(huán)共用一個氮原子和兩個碳原子形成托品烷基本骨架，來源于鳥氨酸代謝途徑。藥理作用

為阻斷M膽堿受體的抗膽堿藥，能解除平滑肌的痙攣(包括解除血管痙攣，改善微血管循環(huán))；抑制腺體分泌；解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制，使心跳加快；散大瞳孔，使眼壓升高；興奮呼吸中樞?！具m應(yīng)癥】在臨床上的用途主要是：(1)搶救感染中毒性休克：(2)治療銻劑引起的阿-斯綜合征：(3)治有機磷農(nóng)藥中毒(4)緩解內(nèi)臟絞痛：包括胃腸痙攣引起的疼痛、腎絞痛、膽絞痛、胃及十二指腸潰瘍

(5)用為麻醉前給藥：皮下注射0.5mg，可減少麻醉過程中支氣管粘液分泌，預(yù)防術(shù)后引起肺炎，并可消除嗎啡對呼吸的抑制。(6)用于眼科：可使瞳孔放大，調(diào)節(jié)功能麻痹，用于角膜炎、虹膜睫狀體炎。用1%～3%眼藥水滴眼或眼膏涂眼。滴時按住內(nèi)眥部，以免流入鼻腔吸收中毒。

五、喹啉類生物堿喹啉類生物堿（quinolines)是以喹啉環(huán)為基本母核衍生而成的，來源于鄰氨基苯甲酸途徑。這類生物堿主要包括具有抗瘧活性的奎寧類和具有抗腫瘤活性的喜樹堿類。喜樹堿為DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ的特異性抑制劑，其結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物有許多已經(jīng)成藥，如依立替康用于治療直腸癌于1994年在美國上市。用于治療結(jié)腸癌、胃癌、肝癌等消化系統(tǒng)腫瘤的羥喜樹堿也已在我國上市。六、吖啶酮類生物堿

這類生物堿是以9（10H)-吖啶酮為基本母核衍生而來的。如：吳茱萸中分離得到的吳茱萸寧（evoprenine)七、異喹啉類生物堿

異喹啉類生物堿主要以異喹啉或四氫異喹啉為基本母核，可分為簡單異喹啉類、芐基四氫異喹啉類、苯乙基四氫異喹啉類及吐根堿。

1、簡單異喹啉類該類生物堿種類較少、結(jié)構(gòu)簡單。如：具有降壓作用的薩蘇林和薩蘇里丁。2、芐基四氫異喹啉類該類生物堿數(shù)量多、均含有一個四氫異喹啉骨架，同時更多的環(huán)系和復(fù)雜的取代而形成多種結(jié)構(gòu)。按骨架類型分15類，其中主要有7類：芐基四氫異喹啉類、雙四氫異喹啉類、阿樸啡類和異阿樸啡類、嗎啡烷類、原小檗堿和小檗堿類、普羅托品類、菲啶類。1、芐基四氫異喹啉類如：具強心作用的去甲烏藥堿、具解痙作用罌粟堿。罌粟鹽酸罌粟堿

用于治療腦、心及外周血管痙攣所致的缺血，腎、膽或胃腸道等內(nèi)臟痙攣。注射用鹽酸罌粟堿為醫(yī)保乙類用藥，主要用于心臟內(nèi)科擴張冠狀動脈血管和顯微外科手術(shù)中解除血管痙攣的輔助治療，可改善病變部位的血管痙攣，并具有溶解血栓、抗凝、降低毛細血管脆性等作用。

厚樸煎劑對肺炎球菌、白喉桿菌、溶血性鏈球菌、枯草桿菌、痢疾桿菌、金黃色葡萄球菌等有抑制作用；對腸管，小劑量出現(xiàn)興奮，大劑量則為抑制；對支氣管亦有興奮作用；厚樸箭毒堿能使運動神經(jīng)末梢麻痹，引起全身骨骼肌松弛；有降壓作用，降壓時反射性地引起呼吸興奮，心率增加。2）雙芐基四氫異喹啉類

此類生物堿是由兩分子的基四氫異喹啉類通過1~3個醚氧鍵相連二聚體或三聚體漢防己專利:自粉防己提取的制備物及其用途

本發(fā)明涉及一種自粉防己提取的制備物及其在制備用于化療增敏或增效、放療增敏、升高機體白細胞水平、抗腫瘤或抗過敏的藥物中的用途。所述制備物主要含有漢防己甲素和漢防己乙素，二者的比例為9∶1至8∶2(摩爾)，其是通過以下方法得到的：(1)將粉防己粉末或飲片用稀酸提取，收集酸冷浸液；用水浸洗，收集水液；合并酸冷浸液和水液，加入堿調(diào)節(jié)pH至10-12，放置過夜；(2)過濾步驟(1)的液體，將固體干燥后，粉碎，得到粉末1；(3)將粉末1用醇加熱回流30分鐘提??；(4)將步驟(3)的醇液濃縮、放置、過濾得到固體2；(5)將固體2溶于熱氨性乙醇，放置結(jié)晶。本發(fā)明還涉及漢防己甲素或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于升高機體白細胞水平的藥物中的用途。3)阿樸啡類和異阿樸啡類阿樸啡類生物堿是由芐基四氫異喹啉的芐基部分苯環(huán)和四氫異喹啉部分的8位脫去一分子氫形成的四環(huán)化合物。異阿樸啡類的不同之處是除了含氮環(huán)的3個環(huán)不是形成菲核而是形成蒽核。如：具有降壓作用的木蘭堿以及清熱解毒，祛風(fēng)利濕的千金藤堿。4）嗎啡烷類

此類生物堿是由芐基四氫異喹啉經(jīng)酚羥基氧化、碳碳偶聯(lián)等過程產(chǎn)生的含部分飽和菲核的具有四環(huán)基本骨架結(jié)構(gòu)的一類生物堿。嗎啡是鴉片中最主要的生物堿（含量約10-15%），1806年法國化學(xué)家F·澤爾蒂納首次從鴉片中分離出來。他用分離得到的白色粉末在狗和自己身上進行實驗，結(jié)果狗吃下去后很快昏昏睡去，用強刺激法也無法使其興奮蘇醒；他本人吞下這些粉末后也長眠不醒。據(jù)此他用希臘神話中的睡眠之神嗎啡斯（Morpheus）的名字將這個物質(zhì)命名為“嗎啡”（Morphine）。

（3）對心血管系統(tǒng)的作用：治療量嗎啡對血管和心率無明顯作用，大劑量嗎啡可引起體位性低血壓及心動過緩。

（4）對消化系統(tǒng)的作用：對胃腸道平滑肌、括約肌有興奮作用，使它的張力提高，蠕動減弱，因此有止瀉和治便秘的效果。

純凈嗎啡為無色或白色結(jié)晶或粉末，難溶于水，易吸潮。隨著雜質(zhì)含量的增加顏色逐漸加深，粗制嗎啡則為咖啡似的棕褐色粉末。在“金三角”地區(qū)，嗎啡堿和粗制嗎啡又稱為“黃皮”、“黃砒”、“1號海洛因”等，呈白色、淺黃或棕色。鼻聞有酸味，但吸食時有濃烈香甜味。濫用嗎啡者多數(shù)采用注射的方法。在同樣質(zhì)量下，注射嗎啡的效果比吸食鴉片強烈10-20倍。

醫(yī)用嗎啡一般為嗎啡的硫酸鹽、鹽酸鹽或酒石酸鹽，易溶于水，常制成白色小片狀或溶于水后制成針劑。其藥理作用有：

（1）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用：強烈的麻醉、鎮(zhèn)痛作用。（2）對呼吸系統(tǒng)的作用：嗎啡能抑制大腦呼吸中樞和咳嗽中樞的活動，使呼吸減慢并產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用。急性中毒會導(dǎo)致呼吸中樞麻痹、呼吸停止至死亡。

（3）對心血管系統(tǒng)的作用：治療量嗎啡對血管和心率無明顯作用，大劑量嗎啡可引起體位性低血壓及心動過緩。

（4）對消化系統(tǒng)的作用：對胃腸道平滑肌、括約肌有興奮作用，使它的張力提高，蠕動減弱，因此有止瀉和治便秘的效果。

5）原小檗堿和小檗堿（二者區(qū)別在于D環(huán)氫化程度不同。)

小檗堿的來源：

刺黃連，黃柏的葉、皮、根的提取物

黃柏藥理作用：對痢疾桿菌，霍亂菌金黃色葡萄球菌，沙門氏菌，變形桿菌，腦膜炎球菌、志賀痢疾桿菌、傷寒桿菌、白喉桿菌等有較強的抑制作用，低濃度時抑菌，高濃度時殺菌。對流感病毒、阿米巴原蟲、鉤端螺旋體、某些皮膚真菌也有一定抑制作用。

(1)口服不良反應(yīng)較少，偶有惡心、嘔吐、皮疹和藥熱，停藥后即消失。(2)靜脈注射或滴注可引起血管擴張、血壓下降、心臟抑制等反應(yīng)，嚴重時發(fā)生阿斯綜合征，甚至死亡。中國已宣布淘汰鹽酸小檗堿的各種注射劑。少數(shù)人有輕度腹或胃部不適,便秘或腹瀉.雖然兒童可以應(yīng)用，但遺傳性6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏的兒童屬禁忌，因本品可引起溶血性貧血以致黃疸6）、普羅托品類生物堿：與原小檗堿和小檗堿類區(qū)別是C-N鍵裂解成三環(huán)體系，且多具14-酮基。7、苯菲啶類生物堿：如血根堿

來源：

白屈菜的全草；紫堇的塊根；博落回的全草；血水草的地上部分。

生物活性：抗菌作用；抗錐蟲作用；抗腫瘤作用；對中樞神經(jīng)有麻醉作用；

主要的化學(xué)成分：白屈菜堿、白屈菜紅堿、血根堿、普托品、小檗堿等3、苯乙基四氫異喹啉類分布較少，但生物活性較高。如：對白血病有較好療效的三尖杉堿和三尖杉酯堿等。三尖杉酯堿高三尖酯堿氯化鈉注射液

適用于各型急性非淋巴細胞白血病，對骨髓增生異常綜合癥、慢性粒細胞性白血病有一定的療效。1、急性早幼粒細胞性白血病。2、急性單核細胞性白血病。3、急性粒細胞性白血病。4、骨髓增生異常綜合癥。5、慢性粒細胞性白血病。4、吐根堿類該類生物堿分子結(jié)構(gòu)中常含有一個四氫異喹啉環(huán)和一個裂環(huán)烯醚萜開環(huán)的片段，兩部分拼合形成基本骨架。來源：由土根中提取?；蛴杀人岫阴ズ铣?。

吐根堿為白色無定形粉末；熔點74℃，比旋光度]-50°，呈強堿反應(yīng)；難溶于水,可溶于有機溶劑。若將微量的吐根堿溶于數(shù)滴濃鹽酸中，加入過氧化氫少許，即出現(xiàn)黃紅色，這是試驗吐根堿極靈敏的反應(yīng)。吐根堿的鹽酸鹽對溶組織阿米巴滋養(yǎng)體有直接殺滅作用，在臨床上用作治療急性阿米巴病。去氫吐根堿為吐根堿的衍生物，也有強大的殺死溶組織阿米巴滋養(yǎng)體的作用，且毒性反應(yīng)較輕，已供臨床使用。

八、吲哚類生物堿1、簡單吲哚類：該類生物堿結(jié)構(gòu)中只有吲哚母核，沒有其他雜環(huán)結(jié)構(gòu)。2、β－carbolines：harmanine（三）半萜吲哚類生物堿本類又稱麥角堿類生物堿麥角學(xué)名Clavicepspurpurea(Fr．)Tul．別名麥角菌、黑麥烏米。是麥角菌在寄主植物上所形成的菌核。麥角菌屬于囊菌亞門真菌。麥角入藥具收縮子宮和止血之功效。但有毒。4、單萜吲哚類生物堿

1.單萜吲哚類

(1)柯南因－士的寧類分子中C15，C20上的氫和C17位上的甲氧基為α構(gòu)型，C16、C18上的取代基為β-構(gòu)型。在光和熱的影響下，其3β-H易發(fā)生差向異構(gòu)化生成無效的3-異利血平。在光和氧的作用利血平易發(fā)生氧化分解而失效。

利血平分子中C16、C18上各有一個酯的結(jié)構(gòu)，利血平及其水溶液較穩(wěn)定，最穩(wěn)定的pH值為3·0。但是在酸、堿催化下可發(fā)生水解反應(yīng)，堿性下水解斷裂兩個酯鍵，生成利血平酸。臨床上利血平用于治療輕度至中度高血壓。5.雙吲哚類生物堿：由兩分子單萜吲哚類經(jīng)分子間縮合而成。長春花硫酸長春新堿

（醛基長春堿、硫酸長春醛堿、新長春堿）本品能影響細胞中紡錘體的形成，使有絲分裂停止于中期，對細胞增殖周期的M期有延緩或阻滯作用。此外，還可抑制嘌呤、RNA和DNA的合成。本藥屬細胞周期特異性藥物。臨床主要用于治療急性淋巴細胞白血病、何杰金氏病、惡性淋巴腫瘤、小細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、消化道癌等。

六、來源于萜類的生物堿（一）單萜類生物堿（本類主要是環(huán)烯醚萜衍生的生物堿）獼猴桃堿木天蓼獼猴桃科植物木天蓼Actinidiapolygama(Sieb、etZucc.)Miq.枝葉，獼猴桃A.chinensisPlanch.果實,軟棗獼猴桃A.arguta(Sieb.EtZucc.)Planch.全草,敗醬科植物纈草ValerianaofficinalisL.根,根莖。

（二）倍半萜類生物堿石斛堿金釵石斛滋陰生津,清胃降火，益精明月,潤肺補腎,補脾益肺,化痰養(yǎng)噪，用於熱病傷津，胃陰不足，口乾舌躁,病後虛熱,肺虛乾咳,陰傷目暗等證?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn),石斛有一定鎮(zhèn)痛解熱作用。石斛煎劑內(nèi)服,能促進胃液分泌,刺激小腸平滑肌收縮,提高其緊張度，有助於消化吸收。還能降低血壓，降低血糖,升高白細胞,增強免疫功能,對葡萄球菌有抑制作用。治療白肉障、青光眼,糖尿病、高血壓等癥，療效顯著。

（三）二萜類生物堿

烏頭全草含有多種生物堿：烏頭堿、烏頭次堿、新烏頭堿等白關(guān)附：傳統(tǒng)用于治療關(guān)節(jié)冷痛和凍瘡現(xiàn)代研究表明具有抗心率失常的活性研究人員說，與現(xiàn)有抗心率失常藥相比，有完全不同的作用機制，不僅安全有效，不良反應(yīng)也較少。臨床試驗表明，它對室性早搏的總有效率為85.7%，對陣發(fā)性室上性心動過速的總有效率為78.1%。目前該藥已獲得國家專利，科學(xué)家與深圳大佛制藥廠正合作加快其產(chǎn)業(yè)化進程，心臟病患者即將用上價廉高效的國產(chǎn)新藥。

該項目是國家973計劃項目，目前二期臨床實驗也已經(jīng)通過驗收，鹽酸關(guān)附甲素也是我國繼丹參多酚酸鹽之后，擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的又一個重要新藥。七、來源于甾體的生物堿

(一)孕甾烷生物堿（C21）(二)環(huán)孕甾烷生物堿（C24）（三）

膽甾烷生物堿（C27）1.膽甾烷類

2.異膽甾烷類辣茄堿來源：于茄科植物辣茄的葉、冬珊瑚的根、莖、果實和莖皮生物活性：1、對心臟節(jié)律點的沖動形成有阻礙作用。2、抗菌作用。第四節(jié)生物堿的理化性質(zhì)

一、物理性質(zhì)1.組成：一般由C、H、O、N四種元素組成，少數(shù)含有Cl、S等；2.狀態(tài)：一般為固體，少數(shù)為液體。（1）液體生物堿一般不含氧元素；（2）液體生物堿可隨水蒸氣蒸餾；（3）固體一般為結(jié)晶形，有些為無定形粉未；3.味道：多具苦味，有些極苦；4.顏色：多數(shù)呈無色，少數(shù)有顏色；5.熔點：多數(shù)具確定的熔點，少數(shù)具雙熔點；6.溶解度：（1）絕大多數(shù)仲胺和叔胺生物堿游離堿具親脂性；（2）絕大多數(shù)生物堿鹽具親水性；（3）季銨生物堿具親水性；（4）具酚羥基、羧基等酸性基因的生物堿具酸堿兩性；（5）具內(nèi)酯基的生物堿，遇堿開環(huán)，遇酸又閉環(huán)；（6）有些生物堿或生物堿鹽具有特殊的溶解性質(zhì)；二、生物堿的檢識(1)常見的沉淀劑碘化鉍鉀：Dragendorff’sreagent碘－碘化鉀試劑碘化汞鉀試劑硅鎢酸試劑試劑名稱組成反應(yīng)特征碘化物復(fù)鹽類：碘-碘化鉀試劑KI

I2紅棕色沉淀碘化汞鉀試劑K2HgI4白色沉淀碘化鉍鉀試劑KBiI4黃至橘紅色沉淀重金屬鹽類：硅烏酸試劑SiO2

12WO3

nH2O淡黃或灰白色沉淀磷鉬酸試劑H3PO4

12MO3

2H2O白色或黃褐色沉淀磷鎢酸試劑H3PO4

12WO3

2H2O白色或黃褐色沉淀（2）沉淀反應(yīng)的條件1）反應(yīng)環(huán)境：生物堿沉淀反應(yīng)一般在稀酸水溶液中進行。這是由于生物堿與酸成鹽易溶于水，生物堿沉淀試劑也易溶于水，且在酸水中較穩(wěn)定，而反應(yīng)產(chǎn)物難溶于水，因而有利于反應(yīng)的進行和反應(yīng)結(jié)果的觀察。2）凈化處理：生物堿的酸水提取液通常含有蛋白質(zhì)、多肽、鞣質(zhì)等成分，這些物質(zhì)也能與生物堿沉淀試劑發(fā)生沉淀反應(yīng)。為了避免其干擾，可將酸水也堿化后，用氯仿萃取，除去水溶性干擾成分，然后用酸水從氯仿中萃取出生物堿，以此酸水液進行沉淀反應(yīng)。（3）生物堿沉淀反應(yīng)陽性結(jié)果的判斷1）陽性結(jié)果的判斷：為了檢識的準確性，一般選用三種以上的沉淀試劑進行反應(yīng)，如果均有生物堿的沉淀反應(yīng)，可判斷為陽性結(jié)果。2）需要注意的問題①極少數(shù)生物堿不能與一般生物堿沉淀試劑產(chǎn)生反應(yīng)。如麻黃堿、咖啡堿與多數(shù)生物堿沉淀試劑不能發(fā)生反應(yīng)，因而只能用其它檢識反應(yīng)鑒別；②中藥中有些非生物堿類物質(zhì)也能與生物堿沉淀試劑產(chǎn)生沉淀反應(yīng)，如蛋白質(zhì)、多糖、氨基酸、鞣質(zhì)等。因此制備供試品溶液時，需要凈化處理除去這些物質(zhì)，避免其干擾而導(dǎo)致錯誤的結(jié)論。（4）生物堿沉淀反應(yīng)的應(yīng)用①檢識反應(yīng)②指導(dǎo)生物堿的提取分離③生物堿的分離純化④薄層或紙層色譜的顯色劑2．顯色反應(yīng)用于生物堿的顯色試劑很多，它們往往因生物堿的結(jié)構(gòu)不同而顯示不同的顏色。但是，顏色反應(yīng)僅可作為識別生物堿的參考，因為生物堿純度不同，顯色就有差別。常用的反應(yīng)見下表：（1）生物堿顯色試劑的種類：試劑名稱試劑組成顏色特征Macquis試劑含少量甲醛的濃硫酸嗎啡紫紅色Frohde試劑1%鉬酸鈉(銨)的濃硫酸小檗堿棕綠色

Mandelin試劑1%釩酸銨的濃硫酸莨菪堿紅色三、生物堿的化學(xué)性質(zhì)和反應(yīng)（一）堿性生物堿分子中都含有氮原子，其氮原子上的孤電子對能接受質(zhì)子而顯堿性。堿性是生物堿的重要性質(zhì)。通常以酸式離解指數(shù)pKa表示。Pka越大，堿性越強Pka<2極弱堿；

Pka=2～7弱堿；

Pka=7～12中強堿；

Pka>12強堿；堿性強度與PKa值的大小順序一般是：

胍基>季胺堿>脂肪胺基>缺電子芳雜環(huán)(吡啶)>酰胺基>富電子芳雜環(huán)(吡咯)（2）堿性與分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系：生物堿的堿性強弱與氮原子的雜化度、誘導(dǎo)效應(yīng)、誘導(dǎo)-場效應(yīng)、共軛效應(yīng)、空間效應(yīng)以及分子內(nèi)氫鍵形成等有關(guān)。2.堿性與分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系(1)氮原子的雜化度堿性：SP3>SP2>SP

(2)誘導(dǎo)效應(yīng)(a)吸電性基團取代，堿性減弱；供電性基團取代，堿性增強；

如：二甲胺(Pka10.70)>甲胺(Pka10.64)>氨(Pka9.75)

(b)氮雜縮醛(酮)生物堿的堿性:

氮原子不處在橋頭；強堿性；

氮原子處在橋頭；堿性相對較弱；(3)場效應(yīng):場效應(yīng)通過空間直接作用，又稱為直接效應(yīng)。(4)共軛效應(yīng)若生物堿分子中氮原子孤電子對成p-π共軛體系時，通常情況下，其堿性較弱，生物堿中常見p-π共軛效應(yīng)主要有三種類型：苯胺型、烯胺型和酰胺型。①苯胺型

②烯胺型氮原子不處在橋頭；強堿性；

氮原子處在橋頭；堿性相對較弱；仲烯胺堿性較弱叔烯胺堿性較強士的寧新士的寧PKa=8.2PKa=3.8NNOHHHHOHNNOHHHHOH當?shù)犹幱诔憝h(huán)橋頭位置時，受Bredts規(guī)則限制，烯胺型體系不易發(fā)生質(zhì)子化，而呈雙鍵的誘導(dǎo)效應(yīng)的影響，堿性減弱。如：③酰胺型(5)空間效應(yīng)(6)分子內(nèi)氫鍵

練習(xí)NNHNMeMeNHNNOMeNNHHCONHCHMeCH2OHMe123brevicolline123evodiamine吳茱萸堿ABC123麥角新堿ergonovine3>2>13>2>12>3>1NMeMeHOMeOOHNMeOOHMeOOMeNHOHOHOH+ABC厚樸堿去甲烏藥堿罌粟堿A>B>CNOOOMeOMeOONOHOHOOONOHOHOONOHOH+OH-ABCDA>C>D>B(二)成鹽1.季胺生物堿的成鹽季胺生物堿與酸成鹽時，質(zhì)子與OH

結(jié)合成水。通常，鹽類與堿又復(fù)成季胺堿.但對以亞胺鹽形式如小檗堿類和苯菲啶類等形式存在的季銨鹽，其在酸堿溶液中存在的形式比較特殊：在堿水溶液中，以氮雜縮醛形式存在。在酸性溶液中，則以季銨鹽的形式為主。2.氮雜縮醛(酮)生物堿的成鹽這類生物堿與酸作用成亞胺鹽，質(zhì)子與烷氧基結(jié)合成醇或水。3.涉及氮原子跨環(huán)效應(yīng)生物堿的成鹽

若生物堿分子中氮孤電子對空間上靠近酮基時，則多產(chǎn)生跨環(huán)效應(yīng)，導(dǎo)致許多理化性質(zhì)的變化。這類生物堿與酸成鹽時，質(zhì)子化發(fā)生在酮基上，且伴隨著C—N鍵的形成。4.烯胺生物堿的成鹽

此類生物堿質(zhì)子化多在

-碳上，而非氮原子。

NOMeOOCHHHOHHNOMeOOCHHNCCRR'NCCRR'HOH+-NCCRR'NCCRR'HOH+-NCCRR'NCCRR'HOH+-H第五節(jié)生物堿的提取分離

一、總生物堿的提?。ㄈ軇┓?、離子交換樹脂法、沉淀法）（一）溶劑法1.水或酸水－有機溶劑提取法

原理：利用生物堿鹽類易溶于水，難溶于有機溶劑；其游離堿易溶于有機溶劑，難溶于水。操作：用水或0.5%~1%礦酸（硫酸、硝酸、鹽酸）水液提取，提取液再用堿（如氨水、石灰乳等）堿化后游離出生物堿，然后用有機溶劑如氯仿、苯等進行萃取，最后濃縮萃取液得親脂性總生物堿。該法簡便易行，但可將中草藥中的水溶性雜質(zhì)提取出來（如皂苷、蛋白質(zhì)、糖類、鞣質(zhì)及水溶性色素等）。不適用于含大量淀粉或蛋白質(zhì)的植物藥材。，為了克服上述缺點，可結(jié)合陽離子交換樹脂法來進一步提取。（濃縮）離子交換樹脂法：將酸水提取液