醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：免疫應(yīng)答

免疫應(yīng)答

ImmuneResponse

1廣義免疫應(yīng)答

識別“自己”與“非己”，并清除“非己”，并清除“非己”的抗原性物質(zhì)，以保護機體免受抗原異物的侵襲。Innateimmunity:

barrierstructuresimmunocytes:NK,Mo/Mф,Neutrophil,DC,B1,γδT,NKTimmunemolecules:C,CK,lysozymesAdaptiveimmunity:Tcellmediatedimmuneresponse

Bcellmediatedimmuneresponse第一節(jié)免疫應(yīng)答概述3PreventionfromInfection

免疫應(yīng)答（ImmuneResponse，Ir）

狹義上是指免疫系統(tǒng)受抗原刺激后，淋巴細胞特異性識別抗原活化、增殖和分化并產(chǎn)生

效應(yīng)；或誘導(dǎo)無能或凋亡的全過程。主要由T、B細胞介導(dǎo)正常：抗感染、抗腫瘤異常：超敏反應(yīng)、自身免疫病正常：免疫耐受異常：免疫缺陷正應(yīng)答負應(yīng)答免疫應(yīng)答二、免疫應(yīng)答類型根據(jù)參與細胞的類型和效應(yīng)分為（1）B細胞介導(dǎo)的體液免疫（humeralimmunity,HI）（2）T細胞介導(dǎo)的細胞免疫（cell-medicatedimmunity,CMI）三、免疫應(yīng)答發(fā)生的部位免疫應(yīng)答主要在外周淋巴器官發(fā)生抗原在引流淋巴器官中濃縮脾臟、淋巴結(jié)、皮膚黏膜相關(guān)淋巴組織（一）抗原的免疫原性抗原的物理性狀：化學(xué)性質(zhì)，分子量，結(jié)構(gòu)，分子構(gòu)象

抗原與宿主之間的親緣關(guān)系：關(guān)系越遠，免疫原性越強?？乖M入機體的途徑：皮內(nèi)、皮下、肌肉、靜脈和腹腔等途徑誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。消化道攝入的抗原更傾向于誘導(dǎo)免疫耐受。四、適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動物——抗原注射的次數(shù)和劑量、佐劑（二）T/B細胞表位與MHC的限制性

T細胞表位（Tcellepitope）：蛋白質(zhì)分子中能夠被MHC分子遞呈并被TCR識別的肽段。B細胞表位（Bcellepitope）：抗原分子中能夠被BCR和抗體識別的部位。T、B細胞表位又稱為抗原決定簇（antigenicdeterminant）TCR識別由MHC遞呈的抗原分子，而BCR可以直接識別抗原分子。11T細胞決定簇和B細胞決定簇T細胞決定簇：存在于分子內(nèi)部，為一段線性排列的氨基酸序列，即順序決定簇。其需經(jīng)過抗原遞呈細胞（APC）加工處理，并與MHC分子結(jié)合后，才能被T細胞抗原受體所識別。B細胞決定簇：存在于抗原分子表面或轉(zhuǎn)折處的呈三級結(jié)構(gòu)的構(gòu)象決定簇。天然抗原多屬之?？芍苯优cB細胞表面的抗原受體結(jié)合，無需加工處理，也無需與MHC分子結(jié)合。五、適應(yīng)性免疫應(yīng)答的特點1.一個克隆，一種受體（TCR或BCR）2.抗原特異性淋巴細胞的克隆與擴增3.克隆清除與自身免疫耐受4.抗原遞呈與MHC的限制性

一個克隆一種受體（TCR或BCR）一種受體特異性識別一種抗原1.一個克隆，一種受體（TCR或BCR）T、B細胞所表達的抗原受體的多樣性BCR1012TCR5X1017T細胞和B細胞有眾多的細胞克?。?012以上）T細胞和B細胞如何識別自然界天文數(shù)字的抗原？ThespecificityoftheantibodyisdeterminedbeforetheantigenisencounteredTherearemanydifferentBcells.Eachhasanantibodywithauniquespecificity.AntigenbindingProliferationofthatBcelliscalledclonalexpansion2.抗原特異性淋巴細胞的克隆與擴增

免疫活性細胞在特異性識別抗原之后，被抗原激活而迅速增殖（即克隆擴增），細胞數(shù)量激增上萬倍，并分化為效應(yīng)細胞，少數(shù)成為記憶細胞。3.克隆清除與天然免疫耐受性T細胞和B細胞在正常情況下不會攻擊自身成分

識別自身成分的各種T、B細胞克隆在胚胎發(fā)育過程中被清除。

DifferentiationcoursesofTcellsCD:Clusterofdifferentiation分化抗原簇已發(fā)現(xiàn)300余種ThymusselectionClonaldeletionofBcellsinthebonemarrowStemcell

(inredbonemarrow)BcellsBCRsCellwith

autoantigensCellwith

autoantigensApoptosisBloodvesselTospleen4.抗原遞呈與MHC的限制性

AntigensmustbeprocessedinordertoberecognisedbyTcellsYT

TcellresponseCellsurfacepeptidesofAgNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseSolublenativeAgCellsurfacenativeAgSolublepeptidesofAgCellsurfacepeptidesofAgpresentedbycellsthatexpressMHCmoleculesANTIGENPROCESSINGAPC第二節(jié)T細胞免疫應(yīng)答一、抗原識別階段

----TCR的雙識別與MHC的限制性1.T細胞識別的抗原抗原：抗原肽-MHC復(fù)合物識別部位：距抗原入侵部位最近的淋巴結(jié)2.激活T細胞的APCDC可激活未致敏的T細胞B細胞M

TcellreceptorcomplexAntigenreceptorcomplex------recognizingantigen3.TCR的雙識別TCR：Tcellreceptor(1)Definition:AkindofmembranemoleculesonTcellsthatcanspecificallyrecognizeandbindtotheantigenicpeptide-MHCmoleculecomplex.(2)Types：αβTCRγδTCR

TCRandTCRcomplexITAM：免疫受體酪氨酸活化基序YXX(L/V)X7～11YXX(L/V)

（1）CDR3區(qū)識別MHC槽溝內(nèi)的T細胞表位的中央部分；（2）CDR1和CDR2識別抗原肽的兩端MHC類分子的

-螺旋CDR3CDR2,1CDR1,24.MHC的限制性*CD4+T細胞的TCR識別抗原肽受MHCII類分子限制*CD8+T細胞的TCR識別抗原肽受MHCI類分子限制。β2α3CD4+Tcell(Th)CD8+Tcell(Tc)TcellReceptorPeptideMHCClassIITcellReceptorPeptideMHCClassIAntigenPresentingCellAntigenPresentingCellCD4CD8增強Tcell與APC之間的親和力（增加100倍），輔助TCR識別抗原轉(zhuǎn)導(dǎo)活化第一信號參與Tcell在胸腺內(nèi)的分化發(fā)育及成熟

CD4是HIV病毒的受體非特異性結(jié)合TCR搜索特異性抗原肽-MHC復(fù)合物免疫突觸成功失敗分離免疫突觸（immunologicalsynapse）：T細胞與APC相互作用過程中形成的，由TCR和抗原肽-MHC及聚集的黏附分子有序排布組成的圓柱狀結(jié)構(gòu)。TCR-肽-MHC復(fù)合物居于中心。

免疫突觸的平面模式圖CD45二、活化、增殖、分化階段（一）活化第一信號----（T細胞初始活化）

TCR識別抗原肽-MHC復(fù)合物（雙識別）

CD4結(jié)合MHC-II;CD8結(jié)合MHC-I第二信號：協(xié)同刺激信號-----（T細胞完全活化）

CD28—B7LFA-1—ICAM-1CD2—LFA-3（CD58)僅有第一信號，無第二信號，則T細胞進入失能狀態(tài)1.CD4+T的活化

----TH與APC之間的雙信號刺激

CD28和CTLA4

---協(xié)同刺激受體(costimulatoryreceptor)

CD28和CTLA4的配體B7（CD80/CD86）在B細胞或其它APC上(1)CD28CD28表達在靜止或活化的T細胞表面；

CD28與B7（CD80/CD86）結(jié)合向T細胞傳導(dǎo)活化信號，也稱為協(xié)同刺激信號，是T細胞活化必不可少的第二信號(2)CTLA4(cytotoxicTlymphocyteantigen-4,CD152)

CTLA4表達在活化的T細胞表面

CTLA4與B7（CD80/CD86）的結(jié)合，含有ITIM

（免疫受體酪氨酸抑制基序），向T細胞內(nèi)傳遞抑制性信號，抑制T細胞的活化。2.CD8+T的活化（1）DC遞呈Ag---Tc活化無需TH輔助

(II信號：DC提供)（2）CD4+Th誘導(dǎo)APC表達B7等，從而使APC為Tc提供足夠的協(xié)同刺激信號(II信號：TH輔助APC提供)（3）CD4+Th通過分泌細胞因子，作用于Tc,為Tc提供足夠的協(xié)同刺激信號(II信號：TH分泌細胞因子提供，IL-2)(二)增殖活化后的T表達大量的IL-2R,并與T細胞自分泌或旁分泌的IL-2結(jié)合,使其大量擴增.（三）分化

1.CD4+T分化成效應(yīng)性Th1

和Th22.CD8+T在CKs的作用下分化成效應(yīng)性Tc3.分化中的T細胞或效應(yīng)T分化為記憶TCD4+T細胞的分化Th0ThpIL-12IL-4IL-2TNF-

IFN-Th1Th2IL-10IL-4IL-5IL-13抗原

SubsetofCD4+Tcell

三、效應(yīng)階段

（一）CD4+Th細胞的效應(yīng)機制

1.Th1細胞對巨噬細胞的作用：誘生遷移趨化活化殺傷/凋亡增殖2.Th2:釋放IL-4、IL-5、IL-6等細胞因子輔助B細胞產(chǎn)生抗體.

naiveCD4+TcellsAPCMicrobesProliferationanddifferentiationBcellTH2cellsEosinophilMastcelldegranulationActivatedmacrophageSuppressionofmacrophageactivationEosinophilactivationHelminth(蠕蟲)ProductionofIgEProductionofneutralizingIgGantibodiesIL-10,IL-4IL-4IL-5EffectorfunctionsofTH2cells(二)CD8+Tc細胞介導(dǎo)的細胞毒作用

1.三個階段:1)特異性結(jié)合階段;2)致死性打擊階段;3）靶細胞的裂解Active

cytotoxicT

(Tc)cellCD8TCRViralepitopeMHCI

proteinVirally

infectedcellIntracellular

virusTccellPerforinGranzymePerforin

complex(pore)Inactive

apoptotic

enzymesGranzymesactivate

apoptoticenzymesActiveapoptotic

enzymesinduce

apoptosisVirallyinfectedcellTccellVirallyinfectedcellInactive

apoptotic

enzymesActiveapoptotic

enzymesinduce

apoptosisEnzymatic

portionofCD95

becomesactiveCD95LCD95CTL殺傷靶細胞的電鏡結(jié)果MechanismsofTcAction2.CTL三種殺傷機制:1)穿孔素2）顆粒酶系統(tǒng)3)Fas/FasL等凋亡分子介導(dǎo)的細胞凋亡穿孔素對靶細胞的裂解作用顆粒酶與FasL誘導(dǎo)細胞凋亡的作用3.三個特點：1）特異性2）MHCI類分子的限制性3）連續(xù)殺傷CTL殺傷效應(yīng)必須在TCR識別正確抗原決定簇的基礎(chǔ)上，并在MHC的限制下才能發(fā)生4.Tm的形成1）Tm的標(biāo)志：CD45RA-、CD45RO+2）在CTL細胞的分化過程中也有記憶性

CTL細胞形成（疫苗接種的基礎(chǔ)）。5.T細胞活化后誘導(dǎo)的細胞死亡（1）活化誘導(dǎo)的細胞死亡（activationinducedcelldeath,AICD)已活化的T細胞受到大量抗原持續(xù)刺激時，可被誘發(fā)凋亡。主要由Fas蛋白介導(dǎo)。（2）被動死亡：抗原清除，生長因子減少（三）細胞免疫效應(yīng)的生物學(xué)意義：1．抗胞內(nèi)微生物的感染2．抗腫瘤3．免疫損傷第三節(jié)B淋巴細胞活化

與抗體的產(chǎn)生

BLymphocyteActivation&AntibodyProduction

復(fù)習(xí)1.B1細胞（CD5+）和B2細胞（CD5-）BCR復(fù)合物3.TI(TI-1,TI-2)抗原和TD抗原2.BCR（mIg）一、特點：1．需要TH

的輔助2．有Ig類別轉(zhuǎn)換3．可引起細胞免疫應(yīng)答4．可形成記憶細胞，有再次應(yīng)答反應(yīng)第一節(jié)B2細胞對TD-Ag的應(yīng)答二、過程：

（一）抗原識別階段：BCR特異性識別天然抗原的抗原決定簇直接識別，無需APC加工處理無MHC限制性conformationallinear（一）抗原識別階段：（1）B2細胞通過BCR識別TD-Ag的抗原決定簇，此為第一信號。（2）Igα和Igβ把第一信號傳遞到胞內(nèi)，協(xié)同受體CD19/CD21/CD81輔助第一信號的傳遞。二、過程：（二）活化、增殖分化階段活化增殖分化1.活化地點：外周淋巴組織T、B細胞交界處B細胞活化的雙信號（1）第一信號（抗原特異性信號）BCR結(jié)合特異性抗原表位，啟動第一信號由Igα/Igβ傳入胞內(nèi)

-協(xié)同受體CD19/CD21/CD81輔助第一信號的傳遞（2）第二信號（協(xié)同刺激信號）CD40/CD40L等-Th2細胞輔助Th細胞對B細胞活化的輔助效應(yīng)

--------Th細胞與B細胞的相互作用B細胞對Th細胞的作用:B細胞向Th呈遞抗原B細胞為

Th細胞提供協(xié)同刺激信號B7Th細胞對B細胞的作用:活化的Th細胞為B細胞提供協(xié)同刺激信號:CD40L—CD40活化的細胞分泌細胞因子（IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13），促進B細胞的增殖與分化CD40ImmunoglobulinreceptorMHCIIAntigenCytokinereceptorBcell

B7CD28TCRThelpercell1.Antigen

presentation

toTh

cell2.B7

expressedBcell3.Th

cellis

activatedand

expresses

CD40

ligand,Cytokines

secretedCD40ligandCytokineBcellThelpercell4.Cytokine

binds

to

cytokine

receptor,CD40

ligand

binds

to

CD40BcellBcellBcell5.Bcell

activated6.B

cellsproliferate,differentiate,secreteIg2.B細胞增殖和分化

------Th細胞的輔助活化的B細胞表達細胞因子受體

(IL-4R,IL-5R,IL-6R,IL-10R)活化的Th2細胞分泌IL-4,IL-5,IL-6,IL-10等促進B細胞的增殖和分化B細胞分化成為漿細胞，產(chǎn)生抗體部分活化的B細胞形成Bm細胞抗原特異性輔助3.B細胞在生發(fā)中心的分化過程（1）漿細胞與Bm細胞的產(chǎn)生lymphnode（2）Ig類別轉(zhuǎn)換

Ig類別轉(zhuǎn)換（同種型轉(zhuǎn)換，isotypeswitch）是指B細胞在受抗原刺激后，首先合成IgM，然后轉(zhuǎn)為合成IgG等類別的抗體。IgMswitchtoIgGIgMswitchtoIgA（3）體細胞高頻突變與抗體親和力成熟FiveBCR:allspecificfordifferentaffinitiesBBBBBOnlythiscell,thathasahighaffinity,isrescuedfromapoptosisi.e.clonallyselectedThecellswithloweraffinityreceptorsdieofapoptosis（1）中和作用（2）調(diào)理作用（3）激活補體（4）ADCC（5）選擇性傳遞三、效應(yīng)階段（抗體的效應(yīng)）1.

中和作用（Neutralization）:

*neutralizemicrobialtoxinsandanimalvenoms

*preventvirusesandbacteriafrominfectingcells2.ADCC(antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity)

ADCCisamechanismwherebyaneffectorimmunecellactivelylysesatargetcellthathasbeenboundbyspecificantibodies.Antibody-dependentcellularcytotoxicity(ADCC)3.調(diào)理作用Fcreceptorsonphagocytestriggertheuptakeofantibody-coatedbacteria.Asaresult,thisactionenhancephagocytosisofthebacterium.調(diào)理作用Complementproteinsbindtoantibodies.4.激活補體Complementcanbeactivatedtodirectlylysebacter