葛蘭素史克清潔驗(yàn)證培訓(xùn)資料1

清洗驗(yàn)證簡(jiǎn)介涉及的主題清洗驗(yàn)證的簡(jiǎn)介驗(yàn)證vs確認(rèn)清洗驗(yàn)證的前提條件最初的評(píng)估階段清洗劑的使用產(chǎn)品矩陣接受限度的計(jì)算目測(cè)潔凈，枯燥與無(wú)嗅樣品的采集變更控制&回憶清洗驗(yàn)證簡(jiǎn)介“清洗驗(yàn)證是用書(shū)面證據(jù)證明批準(zhǔn)的清洗規(guī)程可以對(duì)設(shè)備進(jìn)行有效的清洗并使清洗后的設(shè)備適用于產(chǎn)品的制造或包裝〞

王寶藝清洗驗(yàn)證的要求GMP的要求以防止交叉污染良好的商業(yè)習(xí)慣公司政策的要求:

“必須對(duì)被確認(rèn)為對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量具有影響的清洗規(guī)程進(jìn)行驗(yàn)證〞中國(guó)法規(guī)部門(mén)的要求王寶藝驗(yàn)證vs確認(rèn)清洗確認(rèn)=

“在個(gè)別情況下證明某個(gè)清洗操作可以符合事先設(shè)定的接受標(biāo)準(zhǔn)的過(guò)程〞

清洗確認(rèn)可以在以下情況下使用(例如):新產(chǎn)品引入臨床試制樣品的制造清洗規(guī)程的開(kāi)發(fā)制造頻率極低的產(chǎn)品日常使用的清洗規(guī)程必須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證王寶藝清洗不充分的風(fēng)險(xiǎn)/

污染患者/顧客的平安客戶(hù)投訴外部法規(guī)的指責(zé)內(nèi)部審計(jì)官的指責(zé)王寶藝對(duì)于非藥用產(chǎn)品:法規(guī)關(guān)于清洗驗(yàn)證的要求相對(duì)較低通常來(lái)講不會(huì)對(duì)顧客造成嚴(yán)重的傷害但是–仍然存在顧客投訴的鳳險(xiǎn)清洗規(guī)程仍然需要進(jìn)行驗(yàn)證，但是清洗驗(yàn)證的接受限度可以根據(jù)正規(guī)的危害&風(fēng)險(xiǎn)分析的結(jié)果進(jìn)行設(shè)定側(cè)重于可能影響感官的產(chǎn)品污染以及可能的微生物對(duì)產(chǎn)品造成的破壞王寶藝清洗驗(yàn)證的前提條件王寶藝清洗驗(yàn)證的前提條件健康&平安

-對(duì)于所有的產(chǎn)品及清洗劑是否具有相應(yīng)的健康與平安數(shù)據(jù)?

-是否對(duì)清洗操作進(jìn)行了評(píng)估設(shè)備&設(shè)施的設(shè)計(jì)

-設(shè)計(jì)是否易于清洗與檢查

-是否對(duì)自動(dòng)系統(tǒng)進(jìn)行了確認(rèn)(e.g.在線(xiàn)清洗系統(tǒng))清洗規(guī)程的開(kāi)發(fā)

-清洗規(guī)程是否全面，一致，詳盡，準(zhǔn)確并且經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)-是否認(rèn)期對(duì)清洗規(guī)程進(jìn)行回憶？王寶藝最初的評(píng)估階段應(yīng)盡早準(zhǔn)備清洗驗(yàn)證主方案并批準(zhǔn)必須確定清洗驗(yàn)證的范圍與目的并書(shū)面進(jìn)行記錄考慮所需要進(jìn)行清洗驗(yàn)證的水平開(kāi)始最初的數(shù)據(jù)收集王寶藝設(shè)備的評(píng)估王寶藝設(shè)備的評(píng)估將設(shè)備/部件按下述情況進(jìn)行分類(lèi):接觸產(chǎn)品-應(yīng)該在清洗驗(yàn)證中進(jìn)行確認(rèn)不接觸產(chǎn)品-一般無(wú)需在清洗驗(yàn)證中進(jìn)行確認(rèn)偶爾接觸產(chǎn)品–應(yīng)該在清洗驗(yàn)證確認(rèn)該類(lèi)設(shè)備/部件為“目測(cè)潔凈，枯燥并且無(wú)嗅〞.

關(guān)于是否某個(gè)產(chǎn)品/部件是否包含在清洗驗(yàn)證中應(yīng)該在理論依據(jù)的章節(jié)進(jìn)行書(shū)面的記錄。王寶藝設(shè)備的評(píng)估將產(chǎn)品接觸及偶爾接觸產(chǎn)品的設(shè)備/部件按下述方式分類(lèi):一次性使用,

一次性使用的部件(e.g.小桶的襯墊,某些過(guò)濾器)某個(gè)產(chǎn)品專(zhuān)用

部件(e.g.壓片機(jī)的沖子，震蕩篩的篩網(wǎng))多個(gè)產(chǎn)品公用的部件每個(gè)部件的分類(lèi)必須注明原因并進(jìn)行詳細(xì)的記錄王寶藝產(chǎn)品的評(píng)估王寶藝產(chǎn)品的評(píng)估對(duì)所有相關(guān)的產(chǎn)品獲得如下的信息:活性成分批量標(biāo)準(zhǔn)日劑量毒性溶解性生產(chǎn)量暴露劑量王寶藝產(chǎn)品的評(píng)估產(chǎn)品的輔料是否對(duì)清洗規(guī)程產(chǎn)生不利的影響?阻止設(shè)備外表變濕粘在設(shè)備外表顏色，香味或其他氣味不溶解王寶藝清洗規(guī)程的評(píng)估王寶藝清洗規(guī)程的評(píng)估是否包括了所有的設(shè)備/清洗操作?清洗操作是手動(dòng)還是自動(dòng)的(是否具有在線(xiàn)清洗系統(tǒng))?清洗規(guī)程是否足夠詳細(xì)以便可以進(jìn)行持續(xù)一致的操作？是否規(guī)定了枯燥的方法以及枯燥方法是否正確?標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程是否規(guī)定了需要檢查與記錄的信息?清洗規(guī)程是否包括了狀態(tài)標(biāo)識(shí)的要求?是否詳細(xì)描述了在完成檢查后如何確保存儲(chǔ)是平安的？王寶藝清洗劑的使用如果有任何可能–不要使用清洗劑!!由于需要對(duì)清洗劑的殘留進(jìn)行驗(yàn)證，因此清洗劑的使用引入了復(fù)雜及潛在的問(wèn)題需要完全的信息(e.g.健康與平安數(shù)據(jù)以及分析方法)以確?？梢酝瓿汕逑磩埩舻尿?yàn)證在某些情況下，清洗劑測(cè)定的分析方法驗(yàn)證需要非常專(zhuān)業(yè)的知識(shí)與人力物力王寶藝清洗驗(yàn)證的矩陣設(shè)計(jì)王寶藝清洗驗(yàn)證的矩陣設(shè)計(jì)適用于特定的設(shè)施與設(shè)備可能會(huì)減少清洗驗(yàn)證的工作進(jìn)行矩陣設(shè)計(jì)需要具有公用的設(shè)備及共用的清洗方法最差條件/標(biāo)記產(chǎn)品的選擇必須在“依據(jù)〞章節(jié)中進(jìn)行解釋與判定王寶藝清洗驗(yàn)證的矩陣設(shè)計(jì)進(jìn)行選擇時(shí)需要考慮的因素(舉例)毒性劑量在清洗溶劑中的溶解性難于進(jìn)行清洗接受限度產(chǎn)品含有顏色，香味或其他的味道生產(chǎn)的產(chǎn)量活性成分的濃度王寶藝標(biāo)記產(chǎn)品的選擇產(chǎn)品名稱(chēng)活性成分活性成分含量毒性溶解性已知的清洗問(wèn)題顏色香味與味道產(chǎn)量A2mga3%10ug/cm3易溶無(wú)無(wú)10%A8mga6%10ug/cm3易溶無(wú)無(wú)5%A15mga8%10ug/cm3易溶無(wú)無(wú)5%B10mgb8%40ug/cm3溶解無(wú)無(wú)20%C40mgc25%50ug/cm3溶解無(wú)無(wú)25%D20mgd10%50ug/cm3微溶有有20%D50mgd30%50ug/cm3微溶有有15%王寶藝標(biāo)記產(chǎn)品選擇的依據(jù)從活性成分的毒性來(lái)講，a的毒性最大，其他依次為b,c,d.從溶解性方面來(lái)講，產(chǎn)品D20mg與D50mg屬于微溶。除產(chǎn)品D20mg與D50mg外其他均沒(méi)有的清洗問(wèn)題。除產(chǎn)品D20mg與D50mg外，其他產(chǎn)品均沒(méi)有顏色及氣味的問(wèn)題。A15mg與D50mg為相同的活性成分中，活性成分百分含量最高的?；谏鲜隼碛葾15mg與D20mg被確定為清洗驗(yàn)證的標(biāo)記產(chǎn)品。王寶藝清洗驗(yàn)證與接受限度.目前，法規(guī)部門(mén)沒(méi)有針對(duì)清洗驗(yàn)證的接受限度給出任何明確的規(guī)定。但是，我們必須確保...清洗驗(yàn)證必須是合理并且正式記錄的過(guò)程。清洗驗(yàn)證必須按照確定的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行接受限度必須在清洗驗(yàn)證開(kāi)始前確定清洗驗(yàn)證應(yīng)適用于所有生產(chǎn)的產(chǎn)品及中國(guó)的法規(guī)要求清洗驗(yàn)證的策略及接受限度需要在“依據(jù)〞章節(jié)中進(jìn)行陳述〔清洗驗(yàn)證的主方案〕王寶藝清洗驗(yàn)證的方法–需要考慮的重點(diǎn)連批的長(zhǎng)度–生產(chǎn)的時(shí)間,活性成分的總量,生產(chǎn)的批次?產(chǎn)品接觸局部與偶爾產(chǎn)品接觸局部需要確定清洗驗(yàn)證進(jìn)行的次數(shù)在依據(jù)中應(yīng)考慮微生物測(cè)試的信息，但對(duì)于非無(wú)菌生產(chǎn)而言，微生物測(cè)試通常包含在日常的監(jiān)測(cè)。王寶藝擦拭取樣點(diǎn)的選擇不可能對(duì)所有的產(chǎn)品公用外表進(jìn)行擦拭，因此必須確定具有代表性的擦拭取樣點(diǎn)。擦拭取樣點(diǎn)可能會(huì)因?yàn)樵O(shè)備的復(fù)雜程度及尺寸大小而變化擦拭取樣點(diǎn)必須涉及高的風(fēng)險(xiǎn)位置(eg備料,閥門(mén),“難以清洗的位置〞)在取樣方案中使用圖表或照片以便清洗了解擦拭取樣點(diǎn)的位置王寶藝清洗驗(yàn)證接受限度的計(jì)算王寶藝清洗驗(yàn)證接受限度的計(jì)算在確定清洗驗(yàn)證的接收限度時(shí)，通常需要按照如下三種方法進(jìn)行判定：目測(cè)潔凈，枯燥，無(wú)嗅1/1000治療劑量10ppm按照上述方法計(jì)算后，選擇最低的限度作為清洗驗(yàn)證的接受限度王寶藝目測(cè)潔凈，枯燥&無(wú)嗅限度.在每個(gè)清洗驗(yàn)證的方案中都必須包括該接受限度在每次清洗完成后以及每次連批之前都必須進(jìn)行檢查并對(duì)檢查結(jié)果進(jìn)行記錄在考慮活性成分的同時(shí)必須同時(shí)考慮輔料及清洗劑的目測(cè)檢查目測(cè)檢查時(shí)應(yīng)鬧擴(kuò)地面，墻面積天花板等應(yīng)該作為清洗驗(yàn)證接受限度的第一個(gè)接受標(biāo)準(zhǔn)注意:在進(jìn)行無(wú)嗅檢查時(shí)考慮到產(chǎn)品的平安問(wèn)題王寶藝殘留限度的計(jì)算進(jìn)行接受限度計(jì)算需要獲得的信息：MTDa=清洗前產(chǎn)品最小每日給藥劑量中的活性成分含量Nb=清洗后產(chǎn)品的批量MDDb=清洗后產(chǎn)品的最大日給藥劑量的活性成分含量Sb=清洗后產(chǎn)品活性成分含量的百分比(%w/w)公用設(shè)備接觸產(chǎn)品的外表積王寶藝殘留限度的計(jì)算確定并記錄所有相關(guān)產(chǎn)品的最小每日給藥劑量中的活性成分含量確定并記錄所有相關(guān)產(chǎn)品的最大每日給藥劑量中的活性成分含量確定并記錄所有相關(guān)產(chǎn)品的批量確定并記錄公用設(shè)備的信息確定并記錄公用設(shè)備的產(chǎn)品接觸面積確定并記錄公用設(shè)備產(chǎn)品接觸面積的總和王寶藝殘留限度的計(jì)算采取最差的條件對(duì)公用面積進(jìn)行計(jì)算采用最差的條件進(jìn)行計(jì)算以便于進(jìn)行計(jì)算〔例如，采用最大容器的面積〕接觸面積的計(jì)算無(wú)需絕對(duì)準(zhǔn)確進(jìn)行產(chǎn)品接觸面積的計(jì)算的結(jié)果必須在正式批準(zhǔn)的文件中記錄以便可以在清洗驗(yàn)證主方案中作為參考在安裝確認(rèn)中對(duì)產(chǎn)品接觸的外表積進(jìn)行計(jì)算，包括計(jì)算的方法與結(jié)果。王寶藝假設(shè)〔需要在依據(jù)中進(jìn)行記錄〕上批產(chǎn)品的殘留在所有的公用設(shè)備上是均勻分布的清洗前產(chǎn)品的殘留100%會(huì)轉(zhuǎn)移到隨后生產(chǎn)的第1批產(chǎn)品中清洗前產(chǎn)品的殘留在隨后生產(chǎn)的產(chǎn)品中是完全均勻分布的王寶藝殘留限度的計(jì)算產(chǎn)品名稱(chēng)活性成分活性成分含量最小日劑量

MTD最大日劑量

MDD批量Aa3%2mg10mg100kgBb6%5mg20mg50kgCc8%50mg150mg250kg王寶藝千分之一殘留限度的計(jì)算按如下公式對(duì)產(chǎn)品之間的最大總體攜帶殘留限度進(jìn)行計(jì)算王寶藝千分之一殘留限度的計(jì)算ABCAN/A300mg267mgB1500mgN/A667mgC15000mg7500mgN/A清洗前產(chǎn)品清洗后產(chǎn)品王寶藝10ppm殘留限度的計(jì)算按如下公式對(duì)產(chǎn)品之間的最大總體攜帶殘留限度進(jìn)行計(jì)算王寶藝10ppm限度的計(jì)算ABCAN/A500mg2500mgB1000mgN/A2500mgC1000mg500mgN/A清洗前產(chǎn)品清洗后產(chǎn)品王寶藝限度的計(jì)算根據(jù)2種計(jì)算方法得出產(chǎn)品之間的最大總體攜帶限度ABCAN/A300mg267mgB1000mgN/A667mgC1000mg500mgN/A清洗前產(chǎn)品清洗后產(chǎn)品王寶藝殘留限度的計(jì)算產(chǎn)品之間公用設(shè)備外表積產(chǎn)品名稱(chēng)公用面積A+B200,000cm2B+C100,000cm2C+A80,000cm2王寶藝殘留限度的計(jì)算按擦拭面積為100cm2，計(jì)算每個(gè)棉簽的殘留限度ABCAN/A150ug/100cm2330ug/100cm2B500ug/cm2N/A667ug/100cm2C1250ug/100cm2500ug/100cm2N/A清洗前產(chǎn)品清洗后產(chǎn)品王寶藝清洗驗(yàn)證樣品的采集清洗驗(yàn)證的樣品包括:目測(cè)潔凈、無(wú)嗅、枯燥擦拭沖洗水樣清洗完成后空白樣品的制造

最容易被接受的清洗驗(yàn)證樣品采集方法是擦拭取樣王寶藝清洗驗(yàn)證樣品的采集必須對(duì)測(cè)試使用的分析方法的回收率進(jìn)行評(píng)估對(duì)取樣人員的培訓(xùn)應(yīng)該與對(duì)回收率的評(píng)估相對(duì)照某些方法與擦拭外表可能不可以同時(shí)適用(eg對(duì)布袋過(guò)濾器外表進(jìn)行擦拭)應(yīng)該考慮溶劑的回收率王寶藝分析測(cè)試方法在清洗驗(yàn)證開(kāi)始之前，分析方法必須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證并且對(duì)分析人員進(jìn)行培訓(xùn)。分析方法必須足夠靈敏以證明清洗驗(yàn)證的樣品符合接受標(biāo)準(zhǔn)必須對(duì)分析方法及取樣方法的回收率進(jìn)行測(cè)定應(yīng)該對(duì)所使用的分析方法的范圍、線(xiàn)性、定量限、檢出限、回收率、樣品溶液及標(biāo)準(zhǔn)溶液的穩(wěn)定性進(jìn)行確認(rèn)。王寶藝清洗驗(yàn)證的維護(hù)在清洗驗(yàn)證完成之后，清洗規(guī)程需要遵循變更控制的流程及進(jìn)行日常的監(jiān)控

關(guān)于產(chǎn)品，設(shè)備及規(guī)程的任何變更必須遵循變更控制流程對(duì)變更對(duì)驗(yàn)證狀態(tài)的影響進(jìn)行評(píng)估。評(píng)估清洗驗(yàn)證是否持續(xù)地符合集團(tuán)及中國(guó)法規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)〔某些更新的要求〕對(duì)清洗驗(yàn)證的回憶進(jìn)行書(shū)面記錄以確認(rèn)清洗操作仍然處于驗(yàn)證的狀態(tài)清洗驗(yàn)證回憶的頻率由各個(gè)工廠自主決定〔一般的回憶頻率為>1年或者<每3年)王寶藝清洗驗(yàn)證的維護(hù)應(yīng)對(duì)所有變更的累計(jì)效應(yīng)進(jìn)行評(píng)估對(duì)所有的產(chǎn)品矩陣進(jìn)行回憶以確保信息是更新的對(duì)日常監(jiān)控的規(guī)程進(jìn)行回憶，評(píng)估日常測(cè)試的結(jié)果作為清洗驗(yàn)證的標(biāo)記產(chǎn)品需要每年進(jìn)行一次清洗驗(yàn)證回憶以證明清洗規(guī)程是有效的。王寶藝關(guān)鍵的信息所有的設(shè)備，產(chǎn)品及清洗規(guī)程必須進(jìn)行正規(guī)的評(píng)估、驗(yàn)證、監(jiān)控與回憶。非藥品的清洗驗(yàn)證的接受限度相對(duì)較低依據(jù)及數(shù)據(jù)必須正規(guī)記錄在驗(yàn)證主方案中對(duì)清洗驗(yàn)證的工程、依據(jù)、范圍及接受限度進(jìn)行明確規(guī)定。王寶藝產(chǎn)品評(píng)估更新標(biāo)記產(chǎn)品并對(duì)目前產(chǎn)品的影響進(jìn)行評(píng)價(jià)重新對(duì)接受限度進(jìn)行計(jì)算接受限度發(fā)生變化?進(jìn)行驗(yàn)證日常監(jiān)控失敗是否由于設(shè)備清洗規(guī)程引起的?對(duì)失敗情況進(jìn)行調(diào)查通過(guò)接受限度?采取整改活動(dòng)處于驗(yàn)證狀態(tài)繼續(xù)進(jìn)行日常監(jiān)控新產(chǎn)品引進(jìn)否是否為新的標(biāo)記產(chǎn)品否不需要進(jìn)一步的行為以前清洗驗(yàn)證方案的測(cè)試結(jié)果符合更新的接受限度是是否是標(biāo)