四環(huán)素類與氯霉素類課件

第一節(jié) 四環(huán)素類共可降酸本類抗生素具有氫化駢四苯的同基本母核，均是化學(xué)兩性物質(zhì)，與酸、堿成鹽，但在堿性水溶液易解，在酸性水溶液穩(wěn)定，一般以鹽鹽應(yīng)用于臨床。1天然四環(huán)素類：四環(huán)素（tetracycline2）、土霉素

（oxytetracycline

）

、美環(huán)素、金霉素半合成四環(huán)素：多西環(huán)素(doxycycline，分類：強(qiáng)力霉素）

、米諾環(huán)素（minocycline，二甲胺四環(huán)素）半合成四環(huán)素抗菌活性高于天然四環(huán)素類，耐藥菌株少，不良反應(yīng)輕

。【抗菌作用特點(diǎn)】抗菌活性：米諾環(huán)素＞多西環(huán)素＞美他環(huán)素＞地美環(huán)素＞四環(huán)素＞土霉素。四環(huán)素已不再作為本類藥物的首選藥。首選多西環(huán)素。土霉素仍用于治療腸阿米巴病，療效優(yōu)于其他同類藥物；對(duì)細(xì)菌感染很少用。金霉素僅保留外用制劑治療結(jié)膜炎和沙眼3抗菌機(jī)制——快速抑菌，高濃度殺菌抑制細(xì)菌體內(nèi)蛋白質(zhì)合成:4與核糖體30S亞單位A位結(jié)合，阻止氨基酰-tRNA進(jìn)位－－抑制蛋白質(zhì)合成改變細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性：使胞內(nèi)核酸和其他重要物質(zhì)外漏抑制DNA復(fù)制5耐藥機(jī)制①

細(xì)菌基因表達(dá)增強(qiáng)，大量生成核糖體保護(hù)蛋白。②

細(xì)菌染色體突變，導(dǎo)致細(xì)胞壁的外膜孔蛋白OmpF減少，藥物難以進(jìn)入菌體。③

細(xì)菌產(chǎn)生四環(huán)素類藥物泵出基因，使菌體內(nèi)藥物濃度降。④

細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶，使藥物失活6【臨床應(yīng)用】四環(huán)素類藥物作為首選藥。立克次體感染、支原體感染、衣原體感染某些螺旋體感染（回歸熱等）；●幽門(mén)螺桿菌感染引起的消化性潰瘍●肉芽腫鞘桿菌感染引起的腹股溝肉芽

腫；鼠疫、布魯菌病、霍亂、牙周炎7四

環(huán)

素由放線菌金色鏈叢菌培養(yǎng)提得【體內(nèi)過(guò)程】口服易吸收但不完全，吸收后各組織分布廣泛，能沉積于骨及牙組織中。與多價(jià)陽(yáng)離子形成難溶難吸收的絡(luò)合物，故抗酸藥、乳制品、抗貧血藥或食物中的Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe2+等金屬陽(yáng)離子發(fā)生絡(luò)合而妨礙其吸收。 存在肝腸循環(huán)—膽道感染，尿液藥濃較高—尿路感染8抗菌作用特點(diǎn) 臨床不作為首選藥對(duì)G+菌的抑制作用強(qiáng)于G-菌，極高濃度時(shí)具有殺菌作用。對(duì)G+菌的作用不如青霉素類和頭孢菌素類。對(duì)G-菌的作用不如氨基糖苷類及氯霉素類。對(duì)傷寒桿菌、副傷寒桿菌、銅綠假單胞菌、結(jié)核分枝桿菌、真菌和病毒無(wú)效。9[不良反應(yīng)]局部刺激作用：口服可引起惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀。肌內(nèi)注射刺

激性大，禁用。靜滴易引起靜脈

炎。影響骨、牙的生長(zhǎng)四環(huán)素與新形成的骨、牙組織中沉積的鈣結(jié)合，造成牙齒黃染、齲齒或發(fā)育不全，抑制嬰兒骨骼生長(zhǎng)。孕婦、哺乳期婦女及8歲以下兒童禁用。10四環(huán)素牙113. 二重感染（菌群交替癥）概念：長(zhǎng)期使用廣譜抗生素，使敏感菌受

到抑制，而一些不敏感菌（真菌、耐藥菌）乘機(jī)大量繁殖，造成新的感染。常見(jiàn)①真菌感染。如鵝口瘡等。②難辨梭菌引起的假膜性腸炎，即由細(xì)菌產(chǎn)生一種毒性較強(qiáng)的外毒素，引起腸壁壞死，體液滲出，劇烈腹瀉，導(dǎo)致脫水或休克，危及生命。須立即停藥，并選用萬(wàn)古霉素或甲硝唑治療。124.其他：長(zhǎng)期大量iv可造成嚴(yán)重肝、腎毒性；偶見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)。13多西環(huán)素(強(qiáng)力霉素)抗菌譜與四環(huán)素相似，但抗菌作用強(qiáng)口服吸收快而完全，少受食物影響

對(duì)腸道菌群影響小，二重感染少見(jiàn)對(duì)腎功能影響小，腎功能不全者仍可使用應(yīng)用同四環(huán)素且首選，治療腎功不全伴腎衰者腎外敏感細(xì)菌感染，最為安全的一種四環(huán)素14注意事項(xiàng)：15胃腸道刺激癥狀－飯后服用大量水送服，并保持直立體位

30min靜脈滴注－舌麻木感及口腔異味感易致光敏反應(yīng)。其他不良反應(yīng)少于四環(huán)素。包括氯霉素和甲砜霉素，從委內(nèi)瑞拉鏈絲菌培養(yǎng)液分離出。氯霉素（chloramphenicol）臨床使用人工合成的左旋體。在弱酸性和中性溶液中穩(wěn)定，遇堿易分解失效。16第二節(jié) 氯霉素類【抗菌特點(diǎn)】對(duì)G-菌作用強(qiáng)于G+菌，屬抑菌藥；對(duì)

G+菌的作用不如青霉素類和四環(huán)素類；對(duì)流感嗜血桿菌、腦膜炎球菌、肺炎鏈球菌具有殺滅作用；對(duì)結(jié)核分枝桿菌、真菌和原蟲(chóng)無(wú)效。17【作用機(jī)制】與細(xì)菌核糖體50S亞基結(jié)合，抑制肽?；D(zhuǎn)移酶活性，阻止肽鏈延伸，使蛋白質(zhì)合成受阻有與大環(huán)內(nèi)酯類和克林霉素相近的作用位點(diǎn)，合用時(shí)造成位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)，避免與大環(huán)內(nèi)酯類和克林霉素合用18【臨床應(yīng)用】

-備選藥物耐藥菌誘發(fā)的嚴(yán)重感染，無(wú)法使用青霉素類藥物的腦膜炎、多藥耐藥的流感嗜血桿菌感染，且病情嚴(yán)重，危機(jī)生命。傷寒應(yīng)首選氟喹諾酮類或第三代頭孢菌素。氯霉素成本低廉，某些國(guó)家和地區(qū)仍用于傷寒。19立克次體感染

立克次體重度感染的孕婦、8歲以下兒童、四環(huán)素類藥物過(guò)敏者可選用。其他 與其他抗菌藥聯(lián)合使用，治療腹腔或盆腔的厭氧菌感染。也可作為眼科的局部用藥20[不良反應(yīng)]1.

抑制骨髓造血功能（主要毒性）可逆性血細(xì)胞減少：與劑量和療程正相關(guān)，表現(xiàn)為WBC、粒細(xì)胞、血小板減少。常見(jiàn)。不可逆再生障礙性貧血：與劑量和療程無(wú)關(guān)，各類血細(xì)胞減少，極罕見(jiàn)但死亡率高。212.灰嬰綜合征原因：新生兒和早產(chǎn)兒肝缺乏葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，腎排泄功能不完善，對(duì)氯霉素解毒能力差，易引起蓄積中毒。表現(xiàn)：腹脹、嘔吐、呼吸抑制、皮膚灰白、紫紺，最后循環(huán)衰竭、休克。40%病人在癥狀出現(xiàn)2-3天內(nèi)可死亡。因此新生兒和早產(chǎn)兒兩周內(nèi)禁用氯霉素或每日量不超過(guò)25mg/Kg。223. 其他：口服發(fā)生

胃腸道反應(yīng)

，久用致二重感染。少數(shù)病人出現(xiàn)N炎、血管神經(jīng)性水腫等過(guò)敏反應(yīng)。[禁忌癥]肝、腎功能不良者、孕婦及哺乳期內(nèi)婦女慎用或禁用。初生兒、早產(chǎn)兒禁用。23廣譜抗生素