產(chǎn)品質(zhì)量實現(xiàn)1

----------------------------精品word文檔值得下載值得擁有--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------圖2-4設(shè)備生命周期主要過程及相關(guān)工作范圍生命周期的管理要素廠房、設(shè)施和設(shè)備等的生命周期包括3個主要階段：加工制造階段、測試階段以及操作階段。下文中針對質(zhì)量系統(tǒng)中的重要管理要素進行了說明，其中包括用戶需求、試運行、確認(rèn)、校準(zhǔn)管理、維護管理、退役管理等內(nèi)容。用戶需求用戶需求穩(wěn)健是對廠房、設(shè)施、設(shè)備進行設(shè)計加工以及后續(xù)測試的依據(jù)，企業(yè)應(yīng)對用戶需求給予足夠的重視。在制定用戶需求文件時應(yīng)考慮以下幾個重要方面：法規(guī)方面的要求（GMP要求、環(huán)保要求等），安裝方面的要求和限制（尺寸、材質(zhì)、動力類型、潔凈級別等），功能方面的要求，文件方面的要求。具體的要求和內(nèi)容介紹請參見2.7章節(jié)“確認(rèn)和驗證”中的“設(shè)計確認(rèn)”部分。其中GMP方面應(yīng)至少遵守中國GMP中針對廠房、設(shè)施、設(shè)備的具體要求，例如：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2010修訂版：第四十九條為降低污染和交叉污染，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級別要求合理設(shè)計、布局和使用，并符合下列要求：應(yīng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備數(shù)個產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評估報告；第七十七條生產(chǎn)設(shè)備不得對藥品有任何危害，與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)或吸附藥品，或向藥品中釋放物質(zhì)而影響產(chǎn)品質(zhì)量并造成危害。B．試運行試運行是一種工程學(xué)方法，它通過充分的計劃、文件記錄以及控制管理將設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備啟動并移交至終端用戶，并確保它們符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)以及用戶的需求?？梢赃@樣理解，在完成了試運行之后，設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備等從機械和工程角度已經(jīng)具備了使用條件。試運行中包括了驗收階段經(jīng)常涉及到得供應(yīng)商工廠的驗收測試（FactoryAcceptanceTest,FAT）和用戶工程的驗收測試（SiteAcceptanceTest,SAT），常見的檢測項目如下：對于安裝和文件的檢查到貨和完整性以及供應(yīng)商提供的文件；電氣安裝（測量儀器、傳動裝置、過程控制系統(tǒng)、安全裝置、報警裝置等）；機械安裝（部件的標(biāo)識、尺寸、安裝和調(diào)整、配置、緊固度、排空能力、焊接材料、管路斜度等），包括根據(jù)用戶需求（URS）檢查可清潔度；校準(zhǔn)確定關(guān)鍵儀表或儀表回路，以及校準(zhǔn)的范圍和允許的最大誤差范圍；建立必要的規(guī)程（如維護的規(guī)程）功能測試每個單獨組成部分的功能（如果適用）；根據(jù)功能規(guī)格（FunctionalSpecification）檢查完整系統(tǒng)的功能（包括過程控制系統(tǒng)、數(shù)據(jù)采集和監(jiān)控系統(tǒng)、可編程的邏輯控制器等）檢查操作的技術(shù)范圍和限度根據(jù)用戶需求檢查系統(tǒng)的性能試運行主要是針對工程和機械方面的檢查和測試，其應(yīng)由供應(yīng)商和用戶的工程技術(shù)人員完成。試運行和確認(rèn)的關(guān)系請參加本指南2.7節(jié)“確認(rèn)和驗證”。C．確認(rèn)確認(rèn)貫穿了廠房、設(shè)施、設(shè)備等完整的生命周期，是質(zhì)量管理體系中針對基礎(chǔ)設(shè)施最重要的因素，具體內(nèi)容請詳見本指南2.7節(jié)“確認(rèn)和驗證”。D．校準(zhǔn)（Calibration）管理中國GMP98版中有對于“校驗”的規(guī)定，而新版中國GMP在用詞上用“校準(zhǔn)”代替了“校驗”，并且作了更為具體的規(guī)定：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2010修訂版：第九十三條應(yīng)確保生產(chǎn)和檢驗使用的關(guān)鍵衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器經(jīng)過校準(zhǔn)，所得出的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠。第九十四條應(yīng)按照操作規(guī)程和校準(zhǔn)計劃定期對生產(chǎn)和檢驗用衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器進行校準(zhǔn)和檢查，并保存相關(guān)記錄。應(yīng)特別注意校準(zhǔn)的量程范圍涵蓋實際生產(chǎn)和檢驗的使用范圍。第九十五條應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)計量器具進行校準(zhǔn)，且所用標(biāo)準(zhǔn)計量器具有可以溯源到國際或國家標(biāo)準(zhǔn)器具的計量合格證明。校準(zhǔn)記錄應(yīng)標(biāo)明所用標(biāo)準(zhǔn)計量器具的名稱、編號、校準(zhǔn)有效期和計量合格證明編號，確保記錄的可追溯性。第九十六條衡器、量具、儀表、記錄和控制的設(shè)備以及儀器應(yīng)有明顯的標(biāo)識，標(biāo)明其校準(zhǔn)有效期。第九十七條超出校準(zhǔn)合格標(biāo)識的衡器、量具、儀表、記錄和控制的設(shè)備以及儀器不得使用。第九十八條如在生產(chǎn)、包裝、倉儲過程中使用自動或電子設(shè)備的，應(yīng)按操作規(guī)程定期進行校準(zhǔn)和檢查，確保其操作功能正常。校準(zhǔn)和檢查應(yīng)有相應(yīng)的記錄。根據(jù)新版中國GMP中的定義，校準(zhǔn)是規(guī)定條件下，為確定一個測量、記錄、控制儀器或系統(tǒng)所指示的量值（尤指稱量）或?qū)嵨锪烤咚淼牧恐担c對應(yīng)的由參照標(biāo)準(zhǔn)所重現(xiàn)的量值之間關(guān)系的一系列活動。即用高精確度的設(shè)備或標(biāo)準(zhǔn)儀器測出實際讀數(shù)與標(biāo)稱讀數(shù)之間的偏差，并記錄在案。制藥企業(yè)的質(zhì)量體系中應(yīng)具備校準(zhǔn)系統(tǒng)以確保所有對產(chǎn)品質(zhì)量可能產(chǎn)生影響的測量、控制、分析用的儀器、儀表、設(shè)備的準(zhǔn)確性。校準(zhǔn)應(yīng)按照批準(zhǔn)的書面規(guī)程（如校準(zhǔn)計劃，校準(zhǔn)方法等）執(zhí)行，校準(zhǔn)計劃以及校準(zhǔn)方法等應(yīng)經(jīng)過質(zhì)量部門的審核和批準(zhǔn)。企業(yè)在制定校準(zhǔn)文件以及執(zhí)行校準(zhǔn)活動時應(yīng)重點關(guān)注以下內(nèi)容：校準(zhǔn)計劃和規(guī)程所有新的測量、控制、分析用的儀器、儀表、設(shè)備等或當(dāng)它們發(fā)生變更時都應(yīng)進行必要的評估，并根據(jù)評估的結(jié)果制定或更新校準(zhǔn)計劃。校準(zhǔn)的規(guī)程中應(yīng)規(guī)定校準(zhǔn)的周期（頻率）、測量儀器、操作范圍、測量范圍、允許的誤差等。應(yīng)定期對校準(zhǔn)規(guī)程進行回顧并評估，任何內(nèi)容上的調(diào)整（如增加或刪除設(shè)備、調(diào)整校準(zhǔn)方法，改變校準(zhǔn)頻率等）都需要經(jīng)過批準(zhǔn)。校準(zhǔn)的周期（頻率）校準(zhǔn)周期（頻率）的設(shè)定應(yīng)基于風(fēng)險評估的結(jié)果以及儀表等的分類，同時考慮以下內(nèi)容：相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)或法規(guī)儀表的用途，即是否為關(guān)鍵儀表儀表的使用頻率經(jīng)驗風(fēng)險分析供應(yīng)商的建議測試設(shè)備校準(zhǔn)時所使用標(biāo)準(zhǔn)測量儀表應(yīng)比待校準(zhǔn)的儀表具有更高的精密度、準(zhǔn)確度以及重現(xiàn)性。所使用的標(biāo)準(zhǔn)計量器具應(yīng)可以溯源至國際或國家標(biāo)準(zhǔn)器具的計量測試報告。校準(zhǔn)的程序負(fù)責(zé)校準(zhǔn)實施的部門或人員應(yīng)根據(jù)批準(zhǔn)的書面校準(zhǔn)規(guī)程實施校準(zhǔn)活動。校準(zhǔn)規(guī)程中應(yīng)包括關(guān)鍵的衡器、量具、儀表、記錄和控制的設(shè)備以及儀器的校準(zhǔn)范圍以及可接受的最大誤差。校準(zhǔn)時所選用的測試范圍應(yīng)涵蓋儀表等全部的使用范圍。通常，校準(zhǔn)測試中應(yīng)至少選擇三個測試點，對于操作范圍較大的儀表，可以相應(yīng)增加測量點。當(dāng)校準(zhǔn)測試中出現(xiàn)誤差超出范圍的情況時，應(yīng)按照偏差管理程序進行充分的調(diào)查，并且評估對于產(chǎn)品質(zhì)量的影響。所評估的產(chǎn)品應(yīng)包括自上次合格的校準(zhǔn)測試之后生產(chǎn)加工的所有產(chǎn)品和批次。出現(xiàn)偏差的儀表可能需要進行相應(yīng)的調(diào)整并再次校準(zhǔn)。所有的校準(zhǔn)活動都必須進行適當(dāng)?shù)挠涗?，記錄?yīng)按照GMP文件的要求進行管理和存檔。校準(zhǔn)活動可由企業(yè)的工程技術(shù)人員、法定的計量檢定機構(gòu)或有資質(zhì)的第三方執(zhí)行。外部的校準(zhǔn)文件（如校準(zhǔn)報告、證書等）均應(yīng)經(jīng)過企業(yè)的專業(yè)技術(shù)人員審核和評估。儀表等的校準(zhǔn)狀態(tài)應(yīng)通過標(biāo)識（如標(biāo)簽）清晰顯示以便于操作人員檢查，標(biāo)簽中可包括儀表的名稱、編號、下次校準(zhǔn)日期等信息。E．維護管理對于廠房、設(shè)施、設(shè)備等的維護，新版中國GMP有如下規(guī)定：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2010修訂版：第八十二條設(shè)備的維護和維修不得影響產(chǎn)品質(zhì)量第八十三條應(yīng)制定設(shè)備的預(yù)防性維護計劃和操作規(guī)程，設(shè)備的維護和維修應(yīng)有相應(yīng)的記錄。第八十四條經(jīng)改造或重大維修的設(shè)備應(yīng)進行重新確認(rèn)或驗證，符合要求后方可用于生產(chǎn)?；谝陨系姆ㄒ?guī)要求，制藥企業(yè)應(yīng)具備維護系統(tǒng)，確保廠房、設(shè)施、設(shè)備等處于一種受控的良好狀態(tài)。所有的維護活動都應(yīng)按照批準(zhǔn)的書面規(guī)程執(zhí)行，不能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。這里提到的維護主要包括兩個方面：預(yù)防性維護和維修。預(yù)防性維護（PreventiveMaintenance）根據(jù)批準(zhǔn)的書面規(guī)程（如，批準(zhǔn)的維護計劃或設(shè)備相關(guān)的SOP），在廠房、設(shè)施、設(shè)備等操作階段定期進行的保養(yǎng)、檢查等活動。目的是減少故障發(fā)生的可能性。（1）預(yù)防性維護計劃新的設(shè)施和設(shè)備或當(dāng)它們發(fā)生變更時都應(yīng)進行適當(dāng)?shù)脑u估，并根據(jù)評估結(jié)果制訂或修改預(yù)防性維護計劃。設(shè)備或設(shè)施的預(yù)防性維護計劃中應(yīng)包括下列基本內(nèi)容：設(shè)備名稱設(shè)備編號負(fù)責(zé)部門或人員具體的維護內(nèi)容每項維護的時間周期（頻率）預(yù)防性維護計劃應(yīng)由工程技術(shù)部門制定，并且經(jīng)過質(zhì)量部門的批準(zhǔn)。應(yīng)定期對預(yù)防性維護計劃進行回顧及評估，任何針對預(yù)防性維護內(nèi)容的調(diào)整（如增加或刪除設(shè)備、調(diào)整維護的內(nèi)容，改變維護頻率等）都需要經(jīng)過批準(zhǔn)。（2）預(yù)防性維護的頻率應(yīng)根據(jù)以下內(nèi)容而定：用途經(jīng)驗風(fēng)險分析供應(yīng)商的建議當(dāng)出現(xiàn)未安裝批準(zhǔn)的預(yù)防性維護計劃執(zhí)行的情況時，應(yīng)根據(jù)偏差或異常事件的處理流程進行適當(dāng)?shù)恼{(diào)查、評估并在必要時采取適當(dāng)?shù)募m正或預(yù)防措施。維修(Repair)當(dāng)設(shè)備等出現(xiàn)故障或發(fā)現(xiàn)存在故障的隱患時所采取的糾正性的措施，其中主要包括維修以及部件更換等活動。所有的維修操作都應(yīng)當(dāng)事先得到批準(zhǔn)。發(fā)生維修之后，應(yīng)當(dāng)對廠房、設(shè)施、設(shè)備等的“確認(rèn)”狀態(tài)進行評估，在評估完成之前應(yīng)禁止使用。必要時應(yīng)進行再確認(rèn)。對設(shè)施和設(shè)備的維護和維修活動完成之后，應(yīng)進行必要的清潔（或滅菌），確保維護活動不會對后續(xù)的生產(chǎn)操作以及產(chǎn)品質(zhì)量造成影響（例如清除潤滑油等殘留物、微生物污染等）。所有的維護和維修活動都必須進行適當(dāng)?shù)挠涗洠涗洃?yīng)按照GMP文件的要求進行管理和存檔。F.退役管理應(yīng)有書面的規(guī)程確保設(shè)備、設(shè)施等退役之前經(jīng)過必要的回顧和評估以保證在“停止服役”這一時間點之前的“確認(rèn)”狀態(tài)。其中包括按照狀態(tài)、關(guān)鍵功能、維護、校準(zhǔn)等。設(shè)備退役是應(yīng)重點關(guān)注相關(guān)的GMP文件和記錄的保存，尤其是電子化的記錄。應(yīng)確保在文件的存檔周期內(nèi)記錄仍然可讀（保留相關(guān)的讀取設(shè)備以及必要的軟件等）。2.2.3偏差管理當(dāng)設(shè)備或設(shè)施出現(xiàn)故障或異常情況可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響時，應(yīng)立即停止使用并加貼明顯的“停用”標(biāo)識，根據(jù)偏差管理程序進行處理（具體管理程序請參見第3章偏差管理章節(jié)）。2.2.4變更管理對產(chǎn)品質(zhì)量可能產(chǎn)生影響的產(chǎn)房、設(shè)施、設(shè)備等應(yīng)通過變更管理系統(tǒng)的控制。所有的變更（如改造、系統(tǒng)升級等）都應(yīng)經(jīng)過必要的評估和批準(zhǔn)，（具體管理程序請參見第3章變更管理章節(jié)）。2.2.5文件管理新版中國GMP中對于基礎(chǔ)設(shè)施所涉及的技術(shù)文件有如下要求：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2010修訂版：第四十八條應(yīng)保存廠房、公用設(shè)施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙。第八十九條用于藥品生產(chǎn)或檢驗用的組要或關(guān)鍵設(shè)備，應(yīng)有使用日志，記錄內(nèi)容包括使用、清潔、維護和維修情況以及日期、時間、所生產(chǎn)及檢驗的藥品名稱、規(guī)格和批號等。技術(shù)文件應(yīng)按照GMP文件的要求進行管理和存檔，并且應(yīng)定期回顧以確保更新的狀態(tài)。以下為一些技術(shù)文件的實例：技術(shù)規(guī)格（見2.7節(jié)中“設(shè)計確認(rèn)”部分）操作規(guī)程圖紙（線路、管路、平面布置圖等）測試方案和報告（試運行、確認(rèn)等）維護、清潔、滅菌規(guī)程校準(zhǔn)文件維護手冊使用日志（Logbook）根據(jù)法規(guī)的要求，關(guān)鍵的設(shè)施、設(shè)備等應(yīng)具備使用日志，用于記錄所有的操作活動，例如確認(rèn)、驗證、變更、校準(zhǔn)、維護、清潔、維修等。記錄中應(yīng)包括操作日期和操作人員。通常，企業(yè)中的維護、校準(zhǔn)等活動都有專門的文件或計算機系統(tǒng)進行詳細(xì)記錄，而使用日志是一個簡要的概況性文件，其中只需簡要記錄所執(zhí)行的活動以及參考文件編號即可，無需重復(fù)記錄詳細(xì)內(nèi)容。但應(yīng)確?？梢酝ㄟ^使用日志的記錄追溯到相關(guān)的文件或記錄。使用日志應(yīng)防止在設(shè)施或設(shè)備的現(xiàn)場，按時間順序進行記錄。工作日志應(yīng)被定期審核，通過審核確定記錄的正確性和完整性，并且對設(shè)備的運行狀態(tài)進行評估。使用日志是設(shè)施或設(shè)備最重要的記錄文件之一，應(yīng)在生命周期內(nèi)以及退役后的一段時間之內(nèi)妥善保存。這一點與其他GMP文件的保存要求一致。2.3物料管理2.3.1一般原則【背景介紹】物料是產(chǎn)品實現(xiàn)過程中最復(fù)雜的關(guān)鍵要素之一，其復(fù)雜性主要來源于三個方面：物料對藥品生產(chǎn)工藝影響的復(fù)雜性、物料性質(zhì)的復(fù)雜性和供應(yīng)鏈的復(fù)雜性。企業(yè)對藥品生產(chǎn)工藝--包括物料在工藝中的作用和影響--的理解是一個機遇科學(xué)研究或經(jīng)驗積累的不斷演進的過程，物料對生產(chǎn)工藝和藥品質(zhì)量的影響和作用機制往往是多方面的，隨著生產(chǎn)經(jīng)驗的積累，企業(yè)對物料功能和作用機制的認(rèn)識往往在不斷變化；制藥行業(yè)生產(chǎn)所用物料本身的性質(zhì)也非常復(fù)雜，企業(yè)必須處理所使用物料所具有的企業(yè)歡迎的和不歡迎的各種理化性質(zhì)（例如毒性、揮發(fā)性、吸濕性、易燃易爆、易變質(zhì)等）；藥品企業(yè)的物料供應(yīng)商涉及不同的行業(yè)、國家和地域。制劑藥企業(yè)的物料可能來源于原料藥行業(yè)、輔料行業(yè)、包裝材料行業(yè)和其它相關(guān)行業(yè)；原料藥企業(yè)的物料可能來源于基礎(chǔ)化工行業(yè)、精細(xì)化工行業(yè)、種植業(yè)、養(yǎng)殖業(yè)、包裝材料行業(yè)（可能包含藥用級包裝材料和非藥用級包裝材料等子行業(yè)）和其它相關(guān)行業(yè)。每一個行業(yè)的適用法規(guī)、生產(chǎn)控制能力和商業(yè)實踐都不盡相同，不同的國家和地域的法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)又各有特色。近年來，隨著世界經(jīng)濟全球化的發(fā)展，外包越來越成為司空見慣的企業(yè)戰(zhàn)略，制藥行業(yè)的供應(yīng)鏈也變得越來越復(fù)雜。在越來越嚴(yán)厲的法規(guī)監(jiān)管和日益復(fù)雜的供應(yīng)鏈環(huán)境中：如何保證物料符合其在藥品生產(chǎn)工藝中的預(yù)定用途？如何將基于科學(xué)的方法、風(fēng)險管理方法和生命周期方法應(yīng)用于物料管理，從而保證物料始終處于受控狀態(tài)？提供一個物料管理系統(tǒng)的框架和基本流程，以幫助制藥企業(yè)有效地解決上述問題，是本小節(jié)的目的。關(guān)于如何實際執(zhí)行物料管理系統(tǒng)的具體要求，可參考《物料管理GMP實施指南》以獲得詳細(xì)的指導(dǎo)。本章僅適用于藥品生產(chǎn)過程所需物料的管理，對于藥品企業(yè)運行所需的其它類型的物料（例如污水處理所需的物料）不在本指南的范圍之內(nèi)，但企業(yè)應(yīng)有適當(dāng)措施或系統(tǒng)防止生產(chǎn)物料與非生產(chǎn)物料之間的混淆和污染。577100180309001209557903682285963308257710018030900123865761373997357606965771001803090013594578077579902515512577100