第九章 免疫調(diào)節(jié)

第九章免疫調(diào)節(jié)教學(xué)目的掌握：免疫調(diào)節(jié)的概念和意義，抗原、抗體、免疫細(xì)胞、獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)，免疫耐受的概念及形成的條件和機(jī)理。了解：MHC對(duì)免疫應(yīng)答的影響、群體水平的免疫調(diào)節(jié)、內(nèi)分泌系統(tǒng)對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)。第一節(jié)抗原、抗體對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)1.抗原的調(diào)節(jié)2.抗體的調(diào)節(jié)3.多態(tài)型和抗獨(dú)特型的免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)效應(yīng)第二節(jié)免疫細(xì)胞對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)1.T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)2.其他細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)第三節(jié)細(xì)胞介素與免疫調(diào)節(jié)第四節(jié)免疫耐受1.免疫耐受的發(fā)現(xiàn)2.免疫耐受形成的條件和誘導(dǎo)途徑3.免疫耐受的機(jī)理主要內(nèi)容

ImmuneregulationTheabilityoftheimmunesystemtosenseandregulateitsownresponses免疫系統(tǒng)對(duì)抗體濃度變化的感知和自行啟動(dòng)的反饋調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)（immuneregulation）

免疫調(diào)節(jié)是免疫系統(tǒng)本身所具有的一種能力，可對(duì)免疫應(yīng)答的強(qiáng)度主動(dòng)的實(shí)施正向和負(fù)向反饋調(diào)節(jié)。

免疫調(diào)節(jié)是機(jī)體維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的主要因素。免疫調(diào)節(jié)是一個(gè)由多因子參與的復(fù)雜的生物學(xué)現(xiàn)象。任何一個(gè)調(diào)節(jié)環(huán)節(jié)的失誤，可引起全身或局部免疫應(yīng)答的異常，偏離自穩(wěn)狀態(tài)，導(dǎo)致自身免疫病、過(guò)敏、持續(xù)性感染和腫瘤等疾病的發(fā)生。揭示和了解免疫應(yīng)答的機(jī)制，對(duì)防治各種免疫相關(guān)性疾病有重要意義。不同水平的免疫調(diào)節(jié)一、分子水平的調(diào)節(jié)（一）MHC分子對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)

1.MHC對(duì)T細(xì)胞的調(diào)節(jié)

調(diào)節(jié)T細(xì)胞的發(fā)育

調(diào)節(jié)T細(xì)胞識(shí)別抗原淋巴細(xì)胞發(fā)揮功能受T細(xì)胞限制2.MHC對(duì)B細(xì)胞的調(diào)節(jié)

MHC在B細(xì)胞活化、增值、分化中的作用（二）抗原的調(diào)節(jié)1.抗原是免疫應(yīng)答的始動(dòng)因素，在一定范圍內(nèi)，增加抗原濃度可增強(qiáng)免疫應(yīng)答；隨著抗原在體內(nèi)不斷分解、清除而濃度降低，可使免疫應(yīng)答逐漸減弱。2.低/高劑量抗原在一定條件下可誘導(dǎo)機(jī)體的免疫耐受狀態(tài)。3.抗原的劑量和注入方式例如：口服抗原常導(dǎo)致免疫耐受。4.抗原性質(zhì)影響免疫應(yīng)答類(lèi)型：TI抗原（LPS、莢膜多糖）

B細(xì)胞

IgM；TD抗原（蛋白質(zhì)類(lèi)抗原）

B細(xì)胞

各類(lèi)Ig；膜表面抗原

細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答；游離可溶性抗原

體液免疫應(yīng)答。抗原競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象先進(jìn)入機(jī)體的抗原可抑制隨后相隔1～2周進(jìn)入的另一種抗原所產(chǎn)生的免疫應(yīng)答強(qiáng)度。結(jié)構(gòu)相似的不同抗原之間競(jìng)爭(zhēng)性調(diào)節(jié)5.抗原競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象免疫系統(tǒng)對(duì)抗體濃度變化的感知和自行啟動(dòng)的反饋調(diào)節(jié)（三）抗體的調(diào)節(jié)—1.激活或抑制性受體的調(diào)節(jié)BCR(mIgM)抗BCR抗體

(Ab2)Fc

RII-BITIMB細(xì)胞激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻抑制性受體Fc

RII-B對(duì)抗體產(chǎn)生的反饋性調(diào)節(jié)

激活受體（正調(diào)節(jié)）如BCR/Igα/β、TCR/CD3等受體胞內(nèi)含ITAM磷酸化募集酪氨酸激酶信號(hào)分子磷酸化免疫細(xì)胞活化抑制受體（負(fù)調(diào)節(jié)）FcγRⅡB、CTLA-4、KIR等受體胞內(nèi)含ITIM磷酸化募集酪氨酸磷酸酶信號(hào)分子去磷酸化免疫細(xì)胞抑制激活或抑制性受體（協(xié)同刺激分子）協(xié)同刺激分子B7（B7.1、B7.2）協(xié)同刺激分子受體：CD28、CTLA-4受體親合性作用所在細(xì)胞CD28低促進(jìn)T活化靜止或活化的T細(xì)胞CTLA-4高抑制T活化活化T細(xì)胞表面協(xié)同刺激分子受體比較24

hB7CD28AgTCRB7CTLA-4激活信號(hào)I

T

I

MI

TAM抑制信號(hào)T細(xì)胞CTLA-4對(duì)T細(xì)胞激活的反饋調(diào)節(jié)PTKPTP可溶性抗體可通過(guò)結(jié)合抗原表位而封閉抗原，阻止BCR對(duì)抗原的識(shí)別和結(jié)合，抑制體液免疫應(yīng)答。抗體的非反饋調(diào)節(jié)抗原封閉抗體的作用免疫復(fù)合物的調(diào)節(jié)正調(diào)節(jié)負(fù)調(diào)節(jié)

在免疫應(yīng)答早期，抗原量大，產(chǎn)生的主要抗體為IgM，其可通過(guò)促進(jìn)免疫調(diào)理作用而增強(qiáng)免疫應(yīng)答。

在免疫應(yīng)答晚期，抗原被清除而減少，產(chǎn)生的主要抗體為IgG，且抗體量增加，可通過(guò)抗體封閉和受體交聯(lián)作用而抑制免疫應(yīng)答。（四）補(bǔ)體的調(diào)節(jié)

1.FDC表面C3bR捕獲C3b-Ag-Ab復(fù)合物，持續(xù)激活B細(xì)胞2.Ag-C3d通過(guò)CR2對(duì)B細(xì)胞活化起共刺激作用3.補(bǔ)體的調(diào)理作用4.補(bǔ)體炎癥反應(yīng)二、獨(dú)特型和抗獨(dú)特型的免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)效應(yīng)現(xiàn)代免疫學(xué)之父NKJerne免疫網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(shuō)（immunenetworktheory）

獨(dú)特型（idiotype,Id）為BCR、TCR或Ig分子V區(qū)所含的具有免疫原性的抗原決定簇，可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗獨(dú)特型抗體（anti-idiotypeAb）或抗獨(dú)特型細(xì)胞。獨(dú)特型分布部位:

主要覆蓋CDR，部分位于CDR相鄰的骨架區(qū)。獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)的形成：抗原（表位）進(jìn)入機(jī)體→產(chǎn)生抗體（Ab1）→Ab1的獨(dú)特型刺激機(jī)體→產(chǎn)生抗獨(dú)特型抗體（Ab2）↓↓調(diào)節(jié)Ab1產(chǎn)生產(chǎn)生抗Ab2抗體(Ab3)

（抗抗獨(dú)特型抗體）獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)獨(dú)特型免疫網(wǎng)絡(luò)的形成Ab2a:

抗Ab1V區(qū)骨架部分，具有封閉相應(yīng)BCR或Ig分子的抗原結(jié)合點(diǎn)，抑制相應(yīng)B細(xì)胞克隆的活化。Ab2β:

抗Ab1V區(qū)CDR部分，具有類(lèi)似相應(yīng)抗原的分子構(gòu)象，可模擬抗原與相應(yīng)B細(xì)胞克隆受體結(jié)合并使之激活，故稱(chēng)為抗原的內(nèi)影像。

獨(dú)特性和抗獨(dú)特性的免疫調(diào)節(jié)正調(diào)：內(nèi)影像組的獨(dú)特型可模擬抗原，可增強(qiáng)免疫應(yīng)答，可用于做疫苗。負(fù)調(diào)：獨(dú)特性和抗獨(dú)特性網(wǎng)絡(luò)主要發(fā)揮負(fù)調(diào)作用，使免疫應(yīng)答及時(shí)靜止，并參與免疫耐受的形成和維持。第二節(jié)免疫細(xì)胞對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)一、Th細(xì)胞的調(diào)節(jié)

T細(xì)胞在免疫調(diào)節(jié)中決定免疫應(yīng)答的類(lèi)型，協(xié)調(diào)細(xì)胞免疫和體液免疫之間的關(guān)系。分類(lèi)：Th0細(xì)胞、Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞Th0細(xì)胞為T(mén)h1細(xì)胞和Th2細(xì)胞的前體細(xì)胞；

Th1細(xì)胞輔助細(xì)胞免疫應(yīng)答；

Th2細(xì)胞輔助體液免疫應(yīng)答。Th1/Th2細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用*Th1和Th2互為抑制細(xì)胞，從而調(diào)節(jié)機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答；免疫偏離

當(dāng)Th1細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，抑制Th0向Th2細(xì)胞分化；Th2細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，抑制Th0向Th1細(xì)胞分化。Th1或Th2細(xì)胞的優(yōu)先活化而導(dǎo)致不同類(lèi)型免疫應(yīng)答及其效應(yīng)呈優(yōu)勢(shì)的現(xiàn)象稱(chēng)為免疫偏離。+–Th與Ts細(xì)胞對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)二、其他細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)

1.B細(xì)胞的調(diào)節(jié)通過(guò)分泌抗體反饋調(diào)節(jié)抗體的分泌活化的Bs能分泌抑制性B細(xì)胞因子（SBF）。SBF是一種糖蛋白，作用于有Fc

R的B細(xì)胞，可抑制前B細(xì)胞、B細(xì)胞及T細(xì)胞起源的腫瘤細(xì)胞。2.巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)正調(diào)節(jié)Mφ通過(guò)將抗原優(yōu)先遞呈給Th1細(xì)胞還是Th2細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答類(lèi)型。在肝臟Mφ作為APC將抗原優(yōu)先遞呈給Th1細(xì)胞。Mφ通過(guò)分泌不同的細(xì)胞因子對(duì)免疫細(xì)胞產(chǎn)生正、負(fù)調(diào)節(jié)。Mφ通過(guò)分泌IL-1使Th細(xì)胞活化?；罨腡h胞分泌IL-2又能促使Mφ活化。負(fù)調(diào)節(jié)

巨噬細(xì)胞過(guò)度激活可成為抑制性巨噬細(xì)胞，它可分泌多種可溶性抑制物（如前列腺素、活性氧分子）抑制淋巴細(xì)胞增值反應(yīng)或直接損傷淋巴細(xì)胞。3.NK細(xì)胞的調(diào)節(jié)在接受Ag刺激后，NK細(xì)胞可產(chǎn)生IFN、IL-1、

IL-2，參與T、B細(xì)胞及細(xì)胞自身的活化增值、分化調(diào)節(jié)。NK細(xì)胞上有兩類(lèi)受體即NK細(xì)胞受體（KIP）、類(lèi)凝集素受體（NKP-P1），與免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)有關(guān)。整體水平的免疫調(diào)節(jié)

1.神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)：糖皮質(zhì)激素、性激素可抑制免疫應(yīng)答；生長(zhǎng)激素、甲狀腺素可增強(qiáng)免疫應(yīng)答。2.免疫系統(tǒng)對(duì)神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響：免疫細(xì)胞分泌的IL-2抑制Ach釋放；TNF-a促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)腦啡肽。（對(duì)腦細(xì)胞具有獨(dú)特的作用，能夠激活處于抑制沉睡狀態(tài)的腦細(xì)胞，對(duì)因腦損傷導(dǎo)致的后遺癥有很好的恢復(fù)作用）

淋巴細(xì)胞產(chǎn)生ACTH（促腎上腺皮質(zhì)激素）促進(jìn)糖皮質(zhì)激素的釋放神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)主要通過(guò)神經(jīng)纖維、神經(jīng)遞質(zhì)和激素調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能；免疫系統(tǒng)則通過(guò)分泌多種細(xì)胞因子，反饋信息，調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)。

群體水平的免疫調(diào)節(jié)

1.抗原受體庫(kù)多樣性與免疫調(diào)節(jié)

BCR、TCR的多樣性形成容量極大的受體庫(kù)和克隆儲(chǔ)備，以針對(duì)外界各種抗原免疫應(yīng)答的特異性；而且使不同種群或群體對(duì)不同抗原的應(yīng)答及其強(qiáng)度各異，是群體水平免疫調(diào)節(jié)的遺傳學(xué)機(jī)制。

2.MHC多態(tài)性的免疫調(diào)控作用

MHC決定個(gè)體對(duì)某種抗原是否產(chǎn)生應(yīng)答及應(yīng)答的強(qiáng)弱；其多態(tài)性向整個(gè)群體提供結(jié)合任何抗原的能力，以保護(hù)群體和物種抵抗任何病原感染而生存。

第三節(jié)細(xì)胞介素與免疫調(diào)節(jié)

主要由免疫細(xì)胞所分泌的能調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化，具有免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)，參與炎癥反應(yīng)和創(chuàng)傷愈合的小分子多肽或蛋白。一、細(xì)胞介素的分類(lèi)(cytokine)白細(xì)胞介素（interleukin,IL1-18）集落刺激因子（colonystimulatingfactor，CSF）干擾素（interferon,IFN,,）其他細(xì)胞因子二、白細(xì)胞介素（interleukins，ILs）能夠介導(dǎo)白細(xì)胞間及其他細(xì)胞間相互作用的細(xì)胞因子。1.IL-1(又稱(chēng)淋巴細(xì)胞刺激因子)

細(xì)胞來(lái)源：主要由活化的巨噬細(xì)胞和角化細(xì)胞產(chǎn)生。存在形式：IL-1α和IL-1β。主要生物學(xué)功能：（1）局部低濃度－－免疫調(diào)節(jié)：協(xié)同刺激APC和T細(xì)胞活化，促進(jìn)B細(xì)胞增殖和分泌抗體。（2）大量產(chǎn)生－－內(nèi)分泌效應(yīng)：誘導(dǎo)肝臟急性期蛋白合成；引起發(fā)熱和惡病質(zhì)。2.IL-2（又稱(chēng)T細(xì)胞生長(zhǎng)因子，TCGF）細(xì)胞來(lái)源：主要由T細(xì)胞產(chǎn)生。作用方式：以自分泌和旁分泌方式發(fā)揮效應(yīng)。主要生物學(xué)功能：（1）活化T細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞因子產(chǎn)生；（2）刺激NK細(xì)胞增殖，增強(qiáng)NK殺傷活性及產(chǎn)生細(xì)胞因子，誘導(dǎo)LAK細(xì)胞產(chǎn)生；（3）促進(jìn)B細(xì)胞增殖和分泌抗體；（4）激活巨噬細(xì)胞。3.IL-4細(xì)胞來(lái)源：主要由Th2細(xì)胞、肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生。主要功能：（1）促Ｂ細(xì)胞增殖、分化；（2）誘導(dǎo)IgG1和IgE產(chǎn)生；（3）促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化；（4）抑制Th1細(xì)胞活化及分泌細(xì)胞因子；（5）協(xié)同IL-3刺激肥大細(xì)胞增殖等。4.IL-6細(xì)胞來(lái)源：主要由單核巨噬細(xì)胞、Th2細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。主要功能：（1）刺激活化Ｂ細(xì)胞增殖，分泌抗體；（2）刺激Ｔ細(xì)胞增殖及CTL活化；（3）刺激肝細(xì)胞合成急性期蛋白，參與炎癥反應(yīng)；（4）促進(jìn)血細(xì)胞發(fā)育。5.IL-10細(xì)胞來(lái)源：主要Th2細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。主要功能：（1）抑制前炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生；（2）抑制MHC-II類(lèi)分子和B-7分子的表達(dá)；（3）抑制T細(xì)胞合成IL-2、IFN-

等細(xì)胞因子；（4）可促進(jìn)B細(xì)胞分化增殖。6.IL-12細(xì)胞來(lái)源：主要由單核-巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞產(chǎn)生。主要功能：（1）激活和增強(qiáng)NK細(xì)胞殺傷活性及IFN-r產(chǎn)生；（2）促進(jìn)Th0向Th1細(xì)胞分化，分泌IL-2、IFN-

；（3）增強(qiáng)CD8+CTL細(xì)胞殺傷活性；（4）可協(xié)同IL-2誘生LAK細(xì)胞；（5）抑制Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化和IgE合成。三、由T細(xì)胞產(chǎn)生的其他細(xì)胞因子干擾素(interferon,IFN)：（1）基本特性分型－根據(jù)其來(lái)源、結(jié)構(gòu)及生物學(xué)性質(zhì)：

IFN-α、IFN-β、IFN-

細(xì)胞來(lái)源：

IFN-α：白細(xì)胞（主要為單核吞噬細(xì)胞）產(chǎn)生；

IFN-β：成纖維細(xì)胞產(chǎn)生（二者結(jié)合相同受體）；

IFN-

：活化的Th1細(xì)胞、CD8+CTL和NK細(xì)胞；主要誘生劑：病毒，p